A hosszú, nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek) szabályozó szerepe neurológiai rendellenességekben: az új biomarkerektől az ígéretes terápiás stratégiákig

a b s t r a c t

A hosszú, nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek) nem fehérjetartalmú vagy alacsony fehérjetartalmú kódoló transzkriptumok, amelyek több mint 200 nukleotidot tartalmaznak. A sejt transzkripciós kimenetének nagy részét képviselik, és funkcionális tulajdonságokat mutatnak be, pl. szövetspecifikus expresszió, sejtsors meghatározása, szabályozott expresszió, RNS feldolgozás és szerkesztés, dóziskompenzáció, genomi lenyomat, konzervált evolúciós tulajdonságok stb. Ezek a hosszú, nem kódoló variánsok jól összefüggenek különböző betegségek patogenitásával, beleértve a neurológiai rendellenességeket, például az Alzheimer-kórt, skizofrénia, Huntington-kór, Parkinson-kór stb. A neurológiai rendellenességek széles körben elterjedtek, és ott a mögöttes mechanizmusok ismerete döntő fontosságúvá válik. Az lncRNS-ek számos mechanizmuson keresztül vesznek részt a patogenezisben, például csali, scaffold, mi-RNS megkötő, hiszton módosítók és transzkripciós interferencia révén. Az lncRNS-ek szerepének részletes ismerete segíthet további új biomarkerként való felhasználásukban terápiás szempontok szerint. Ebben az áttekintésben az lncRNS-ek szabályozását és funkcionális szerepét tárgyaljuk nyolc neurológiai betegségben és pszichiátriai rendellenességben, valamint a hatásmechanizmusokat. Ezekkel igyekszünk megalapozni szerepüket, mint potenciális markerek és működőképes diagnosztikai eszközök ezekben a betegségekben.

Sivatagi élő ciszta-Anti Alzheimer-kór

Kattintson ide a Cistanche memóriajavító és Alzheimer-kór megelőzésére szolgáló termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Bemutatkozás

Mára kimutatták, hogy az emberi genom csaknem 9{{70}} százaléka íródik át RNS-molekulákká [1], és ezeknek az átiratoknak csak 1,2 százaléka fordítódik le fehérjemolekulákká [2]. Korábban úgy gondolták, hogy ezek a nem kódoló átiratok az RNS-feldolgozó gépezet lebomlott termékei [3]. Az ENCODE konzorciumok azonban újra megállapították, hogy a (többnyire nem kódoló) átiratok lefedik az emberi genom 62–75 százalékát [4,5]. Amint az emberi genom projekt befejeződött, megkezdődött e hatalmas mennyiségű nem kódoló RNS (ncRNS) biológiájának feltárása, és ez oda vezetett, hogy számos fiziológiai és sejtfunkció fontos szabályozóiként szolgálnak. Hosszúságuk alapján az ncRNS-eket kis nem kódoló transzkriptumokba sorolják, mint a miRNS, snRNS, piwi RNS és hosszú, nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek) (200 nukleotidnál hosszabb transzkriptumok) [6]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a kisméretű ncRNS-ek, például a mikroRNS-ek (miRNS-ek) részt vesznek különböző összetett betegségekben [1]. Ezzel párhuzamosan az lncRNS-ek, mint kulcsfontosságú szabályozók jelentősége az anyagcsere-betegségek kialakulásában, progressziójában és manifesztációjában kezdett feltárulni. Az LncRNS-eket különböző kategóriákba sorolják a transzkriptum hossza, az annotált fehérjét kódoló génekkel való asszociáció, más ismert funkciójú DNS-elemekkel való asszociáció, a fehérjét kódoló RNS-hez való hasonlóság, az ismétlődésekkel való asszociáció, a biokémiai útvonalhoz vagy stabilitáshoz való társulás, a szekvencia és a szerkezet konzerválása alapján. , kifejeződés különböző biológiai állapotokban, asszociáció szubcelluláris struktúrákkal, genom elhelyezkedése és kontextusa, működése és célzási mechanizmusa [7,8]. Az lncRNS-ek néhány kiemelkedő jellemzője a gyenge szekvenciakonzerválás a hierarchiában és a kevesebb exont tartalmazó szekvenciák. Az LncRNS-ek lehetnek poliadeniláltak vagy nem, és ezeknek a molekuláknak a funkciója többnyire a másodlagos szerkezetüktől függ, és az lncRNS-ek expressziós mintázata szövetspecifikus [9]. Az mRNS-ekhez hasonlóan az lncRNS-eket az RNS-polimeráz II írja át, 5 végükön kupakkal vannak ellátva, összeillesztéssel és promoterrégiókkal rendelkeznek. Legtöbbjük a 3. végén is poliadenilezett [10]. Ezeknek az lncRNS-eknek a funkcionális szerepe tág kategóriákba sorolható: csali, scaffold, mi-RNS megkötő, hiszton módosító és transzkripciós interferencia [11,12]. Lehetnek cisz- vagy transz-hatásúak az elnémításuk vagy a génexpressziós aktiválásuk alapján ugyanazon vagy különböző kromoszómán [9]. Az LncRNS-ek nagyon heterogének, sokrétű biológiai funkciókat mutatnak, és számos más fehérjével kölcsönhatásba lépnek [11]. A sejtmagban vagy citoplazmában való szubcelluláris lokalizációjuktól függően az lncRNS-ek számos transzkripciós és poszt-transzkripciós génszabályozást zavarhatnak a transzkripciós faktorok toborzásával vagy gátlásával [13,14], alternatív splicing 15], valamint mRNS transzlációval [5,11, 16]. A nukleáris transzkriptumok például közvetíthetnek epigenetikai génmódosításokat [17, 18] vagy transzkripciós aktivációt és elnémítást, míg a citoplazmatikus lncRNS-ek gyakran kölcsönhatásba lépnek a miRNS-ekkel, hogy utólag szabályozzák a génexpressziót, vagy az RNS-fehérje komplexek molekuláris vázaként működjenek [15,19] ,20]. Az 1. ábrán az lncRNS-ek különböző működési módjait mutatjuk be. Az elmúlt évtizedben számos funkcionális tanulmányt hoztak létre, és mostanra kimutatták, hogy ezek a transzkriptumok szabályozó szerepet játszanak a különféle biológiai folyamatok finomhangolásában. A neurodegeneratív betegségek világszerte elterjedtsége rendkívül fontossá teszi. Az Alzheimer-kór (AD) a világszerte 50 millió demenciában szenvedő beteg több mint 60 százalékához járul hozzá [21], miközben több mint tízmillió ember él Parkinson-kórban (PD) [22]. 13 tanulmány metaanalízise alapján a Huntington-kór (HD) világszerte 2,71/100 000 előfordulását (95 százalékos CI: 1,55–4,72) becsülték [23]. A motoros idegrendszeri betegségek, például az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) előfordulási aránya 2,2/100 000 személyév (py) az európai népességben az EURALS nevű európai nyilvántartási konzorcium becslése szerint, 0,89/100 000 py Kelet-Ázsiában és 0,79 per 100 000 py Dél-Ázsiában [24]. A WHO adatai szerint világszerte minden 160. gyermek szenved autizmus spektrum zavarban (ASD) [25], míg világszerte több mint 264 millió ember szenved depresszióban minden korosztályban [26]. Az LncRNS-ek neurológiai rendellenességekben is szerepet játszanak. Itt foglaljuk össze az lncRNS-ek szerepét nyolc neurológiai rendellenességben és pszichiátriai rendellenességben, nevezetesen AD, skizofrénia, HD, PD, ASD, ALS, major depressziós rendellenességben, agysérülésben és neuroimmunológiai rendellenességben.

A cistanche tubulosa-Anti Alzheimer-kór előnyei

2. Az lncRNS-ek szerepe neurológiai betegségekben

2.1. Az lncRNS-ek szerepe az AD-ben

Az AD-t elsősorban az amiloid béta (A) plakkok felhalmozódása jellemzi az agyszövetben, és ez finoman hozzájárul a demenciát okozó betegségek patogeneziséhez [27]. Egy membránhoz kötött aszparaginsav-proteáz b-helyszín APP hasító enzim 1 (BACE1) felelős az amiloid prekurzor fehérje (APP) hasításának katalizálásáért és az A plakkok képződéséért. A BACE1, a b-helyi APP hasító enzim 1 antiszensz szál (BACE1- AS) konzervált antiszensz transzkriptuma az Alzheimer-kóros betegek agyában felfelé szabályozott [28,29]. A BACE1-AS kötődik a BACE1 transzkriptumokhoz és stabilizálja azokat, ezáltal fokozza a BACE1 enzim szintézisét, és ezt követően az A plakkok szintézisét [28]. A miR- 485–5p mikroRNS-ről beszámoltak arról, hogy gátolja a BACE1 expresszióját azáltal, hogy kompetitív módon kötődik a BACE1-AS-hoz [30]. Az agyból származó neurotróf faktorral szembeni lncRNS antiszensz (BDNF-AS) a BDNF antiszensz átirata, és negatívan szabályozza a BDNF szintjét mind in vivo, mind in vitro [31], ami tovább csökkenti a szinaptogenezisben és a szinaptikus plaszticitásban szerepet játszó azonnali-korai gént. aktivitással szabályozott citoszkeleton-asszociált proteinnek (ARC) nevezik [32]. A PC12 sejtekben az A-val végzett kezelés csökkenti a BDNF koncentrációját, de növeli a BDNF-AS szintet. A BDNF-AS elnyomása növeli a BDNF szintjét, ami elősegíti a sejtek életképességét [33]. A korai B-sejt 3-as faktor (EBF3) (más néven olf), egy DNS-kötő transzkripciós faktor, a szaglóreceptor neuronokban és prekurzoraikban expresszálódik [34], és részt vesz a neurogenezisben, a sejtciklus leállásában és az apoptózisban [35,36]. . Az EBF3 szintje megemelkedett AD egerek hippokampuszában. Az lncRNS EBF3-AS az EBF3 ellentétes szálából íródik át, és az APP/PS1 egerek hippokampuszában fokozottan szabályozódik. Humán SH-SY5Y sejtekben az EBF3-AS hiánya csökkenti az EBF3 szintet, és gátolja az okadainsav (OA) vagy A által kiváltott apoptózist, ami megmutatja jelentőségét az AD biomarkereként és terápiás célpontjaként [37]. Az lncRNS-hosszú nukleoláris nem kódoló RNS (LoNA) kötődik a nukleolinhoz és csökkenti annak aktivitását, ezáltal szabályozza az rRNS transzkripcióját. Kölcsönhatásba lép a fibillarinnal is, és szabályozza az rRNS-metilációt. A neuronális szómában végbemenő fehérjetranszláció döntő szerepet játszik a szinaptikus fejlődésben és a plaszticitásban. A transzláció szintjén a LoNA szabályozó aktivitást fejt ki a riboszómális komponensek modulálása és összeállításuk révén [38–40]. Az AD egerek hippokampuszában a LoNA-koncentráció jelentősen megnőtt, az rDNS-szintek csökkentése mellett. Az rDNS elnémítása felelős az AD-vel összefüggő riboszóma-hiányért, és elnyomta az rRNS 28 S/18 S arányát [41]. A LoNA leütése az rRNS-szintek helyreállását és a kognitív hiányosságok javulását mutatta AD egerekben [42]. Az egér lncRNS lincRNA-Cox2 sokrétű funkciója van az immungének indukálásában és elnyomásában, mivel kölcsönhatásba lép a heterogén nukleáris ribonukleoprotein A/B és A2/B1-gyel, amely a célgén gátlásához szükséges [43]. A másik egér lncRNS antiszensz UchL1 részben átfedésben marad az UchL1 mRNS-sel, és aktiválja a poliszómákat a transzlációjához [44]. Két másik egér lncRNS MIAT és Pnky vesz részt az embrionális és posztnatális neurális őssejtpopulációk neurogén elkötelezettségében és neurogenezis szabályozásában. A diszregulált MIAT a Wnt7b hibás splicingjét okozza, és pleiotróp hatásai vannak az agy fejlődésére [45], míg az embrionális és posztnatális idegi őssejtpopulációk Pnky által közvetített neurogenezis szabályozása a PTBP1 splicing faktorral való kölcsönhatás révén megy végbe [46]. Az lncRNS PVT1 közvetíti az autofágiát, és megvédi a hippocampalis neuronokat a szinaptikus plaszticitás károsodásától [47], míg az lncRNS Evf2 szabályozza a Dlx5, Dlx6 és Gad1 expresszióját a DLX és MECP2 transzkripciós faktorok Dlx5/6 intergén régióba történő toborzásával. Egy másik lncRNS agyi citoplazmatikus (BC)-200 RNS (BCYRN1) részt vesz az AD patogenezisében azáltal, hogy kötődik a poli(A)-kötő protein 1-hez (PABP1), amely a transzlációs iniciáció szabályozója, miután ribonukleoprotein részecskékként a dendritbe kerül. folyamatokat. Így a transzlációs folyamat szabályozásával modulálja a génexpressziót [49]. Azt is megállapították, hogy az RNS-kötő fehérjékkel való kölcsönhatás révén abnormális fehérje lokalizációval jár [50]. Szinaptikus vagy dendrites degeneráció történhet a BC-200 túlzott expressziójával, mivel klaszteres perikaryalis lokalizációt feltételez egy dendrites sarjadzás és átépülés által közvetített stresszkompenzációs mechanizmusban [50]. A BC-200 szintet szintén magasabbnak találták az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél az AD-vel érintett agyi régióban, a Brodmann 9. területen, mint az egészséges egyénekben [50]. További részletes tanulmányok betekintést nyújthatnak a BC-200 szerepébe az AD patogenezisében [51]. A BC-200 homológja egerekben, az úgynevezett BC1 kötődik a fragile X-szindróma fehérjéhez (FMRP), és indukálja az APP transzlációját [52]. Az A plakk aggregációja gátolt Alzheimer-kóros egerekben a BC1 vagy BC{101}}FMRP komplex kimerülése esetén. Ezenkívül javítja a tanulást és a memóriát egereknél [52]. Az lncRNS{103}}A túlzott mértékű A-termelést okoz, ha túlzottan expresszálódik. Alternatív megoldásként összekapcsolja a GABA receptor B-t (GABAB), és annak izoforma variánsát állítja elő a G-protein-kapcsolt receptor 51 (GPR51) irányításával. A GABA receptor A izoforma nem tud kötődni ehhez az izoforma variánshoz, és nem tud funkcionális heterodimer receptorokat termelni [53]. Egy másik lncRNS, az SNHG1 (kis nukleoláris RNS gazdagén 1) közvetíti a miR-137 szivacsot, amely az A által közvetített hatás gyengülését okozza azáltal, hogy szelektíven megcélozza az 1-es transzmembrán fehérjét tartalmazó belső pro-apoptotikus transzmembrán receptor kringle nem transzlált régióját. . A kezelés az SNHG1 expresszióját indukálja, míg az A-val kezelt sejtekben annak elnyomása csökkenti az A hatását a mitokondriális membránpotenciálra és a sejtek életképességére [54–56]. Az SH-SY5Y-ben és az emberi primer neuronsejtekben ez az SNHG{119}}közvetített miR-137 szivacs segítségével megy végbe, amely szelektíven megcélozza a transzmembrán receptor nem transzlálódó régióját, amelynek belső pro-apoptotikus aktivitása van, ezt nevezik targeting KREMEN1-nek [56]. ]. Az SNHG1 kölcsönhatásba lép a MATR3, Ezh2 fehérjepartnereivel is [56]. Az lncRNS NAT-Rad18 fokozottan szabályozott Alzheimer-kórban, és poszt-transzkripciósan szabályozza a Rad-18 fehérjét, részt vesz a sejtmagi antigén (PCNA) proliferációjában, az ubikvitinációban, a DNS-javításban és az idegsérülésben, valamint növeli a neuronális apoptózisra és a sejtekre való hajlamot. halál [57]. Hasonlóképpen, az lncRNS 51A, amelyet a szortírozó protein-kapcsolódó receptor 1 (SORL1) gén 1. intronjából állítanak elő, segíti az A 42 felhalmozódását azáltal, hogy megváltoztatja a SORL1 mRNS összeillesztett formáját [58]. Az lncRNS-GDNFOS (glia sejtvonalból származó neurotróf faktor antiszensz) átfedésben van a GDNF (gliasejtvonal-eredetű neurotróf faktor) 5-UTR-jével, és negatívan szabályozza a GDNF expresszióját, és elősegíti az AD patogenezisét. AD-betegek érett temporális gyrusában a GDNF peptid leszabályozott, ami a GDNF által közvetített neuroprotektív hatás leállását mutatja [59,60]. Az lncRNS LRP1-AS csökkenti az LRP1 expresszióját mind fehérje, mind RNS szinten; Az LRP1-AS csökkenti az LRP1 transzkripció transzkripcióját azáltal, hogy csökkenti az LRP1 promoter aktivitását, amelyet az LRP1 transzkripciós faktort és kölcsönható partnerét, a Hmgb2-t szabályozó Srebp1 transzkripciós komplexből álló transzkripciós komplex indukál [61]. A fejlődő egéragy agykéregében a Sox2OT a FUS és YY1 fehérjékhez kötődik, és a Sox2 elnyomásával elősegíti a neurogenezist és a neuronális differenciálódást [62]. A Sox2OT differenciáltan expresszálódik a betegség korai és késői stádiumában az AD modell egérben, ami arra utal, hogy potenciális biomarker szerepe van az AD-ben [63]. A 29-es neuroblasztóma differenciációs marker (NDM29), amelyet az RNS-polimeráz III ír át, az Ab-szekréciót és az APP-szintézist indukálja AD-ben [64]. Az lncRNS H19 elősegíti a HDAC{171}}függő M1 mikroglia polarizációt, és ideggyulladást okoz [65]. A Lethe, egy lncRNS egerekben kimutatták, hogy szabályozza a gyulladásos jelátvitelt. A Lethe-RelA (NF-B alegység RelA) kölcsönhatás gátolja a RelA DNS-hez való kötődését, és ennek következtében gátolja a célgénexpressziót [66]. Az lncRNS Dali részt vesz a neurális differenciálódás szabályozásában azáltal, hogy szabályozza a CpG-szigethez kapcsolódó promoterek DNS-metilációját a DNMT1 DNS-metiltranszferáz transz-ben való kölcsönhatása révén [67]. Egy másik lncRNS RMST szükséges a neurogén transzkripciós faktorok promoterrégióinak Sox2-hez való kötődéséhez, és részt vesz a neurális őssejtek sorsának szabályozásában [68]. Az lncRNS nukleáris paraspeckle szerelvény 1-es transzkriptuma (NEAT1) kötődik NONO-hoz, SFPQ-hoz, PSF-hez és Ezh2-hez, és áthelyezi az SFPQ-t az IL8-promoterről a paraspeckles-be, ami az antivirális citokinek, például az IL8 transzkripciós aktiválását eredményezi [69–73]. Az lncRNS MALAT1 mind az immunválaszban, mind a szinaptikus sűrűség szabályozásában részt vesz. Elősegíti a gyulladásos citokinek IL-6 és TNF-alfa glükóz által közvetített felszabályozását az SAA3 expresszió aktiválásával [74], és szabályozza a szinaptikus sűrűséget a szerin/argininben gazdag (SR) család toborzásának modulálásával. pre-mRNS-splicing faktorok (SRSF1, SFPQ) a transzkripciós helyen [75–77]. Polimorfizmus az lncRNS TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 génjében az rs7990916-nál (T > C) 2. ábra – Az lncRNS-ek különböző szerepei az Alzheimer-kórban. Az Alzheimer-kóros betegekben az egészségesekhez képest eltérően van jelen [78]. Zhou et al. főként intergénikus, 84 leszabályozott és 24 felfelé szabályozott lncRNS-t találtak AD-betegekben, ezek közül az egyik lefelé szabályozott lncRNS, az n341006 összefüggést mutat a fehérje ubiquitinációs útvonalával, míg egy másik, fokozottan szabályozott lncRNS, az n336934, a gén utáni koleszterin homeosztázishoz kapcsolódik. halmazdúsítási elemzés (GSEA) [79]. Zhang és mtsai. 114 szignifikánsan leszabályozott és 97 szignifikánsan felfelé szabályozott lncRNS transzkriptumot fedeztek fel a SAMP8 (öregedésgyorsított egér hajlamos 8) és SAMR1 (öregedésgyorsított egérrezisztens 1) modellből. Ezek a transzkriptumok részt vesznek a mitogén által aktivált protein kináz jelátviteli útvonalban, az idegi növekedési faktor kifejezésben és az AD útvonalban [80]. Az 1. táblázat és a 2. ábra összefoglalja az lncRNS-ek különféle szabályozási mechanizmusait AD-ben.

1. ábra – Az lncRNS-ek különböző működési módjai. I. Az LncRNS-ek szabályozhatják a transzkripciós folyamatokat akár kromatin-remodellerként, akár hisztonfehérjék módosításával. Fehérjék vagy kromatinok vázaként is funkcionálhat. II. Az LncRNS-ek transzkripció utáni szabályozó funkciókkal is rendelkezhetnek. Modulhatja a splicinget, segíthet az mRNS degenerációjában vagy gátolhatja a transzlációt. Egyes lncRNS-ek endo-siRNS-t is generálhatnak. III. A transzláció szintjén fehérjeaktivitás modulátoraként, állványként, csaliként vagy miRNS-szivacsként működhet.

2. ábra – Az lncRNS-ek különböző szerepei az Alzheimer-kórban.

2.2. Az lncRNS-ek szerepe a HD-ben

A HD egy örökletes neurodegeneratív rendellenesség, amelyet pszichiátriai zavarok, progresszív diszkinéziák, chorea és demencia jellemeznek, és amelyet a huntingtin gén első exonjában lévő CAG trinukleotid rendellenes expanziója okoz. A Htt gén lncRNA HttAS_v1 nevű antiszensz transzkriptuma alacsonyabb expressziós szintet mutat a HD-betegek frontális kéregében, ami magasabb Htt mRNS expressziót és HD patogenezist eredményez [95]. A Htt a RE1 transzkripciós represszor elnémító transzkripciós faktor/neuronrestrikciós hangtompító faktor (REST/NRSF) nukleáris transzlokációjának modulátoraként működik. A Htt mutációja a REST/NRSF rendellenes sejtmag-citoplazmatikus transzportját eredményezi, ami a REST célgének abnormális expressziójához vezet [96,97]. Egy másik lncRNS antiszensz az agyi eredetű neurotróf faktorral (BDNF-OS) szemben, amely fokozza a BDNF koncentrációját, és védő szerepet tölt be a neuronokon, így javítja a Huntington-kór fenotípusát [98]. A NEAT1 koncentrációját magasabbnak találták R6/2 egerekben és HD betegekben [99]. Ugyancsak nélkülözhetetlen az emlőssejtekben található szubnukleáris testek, úgynevezett paraspeckles termeléséhez és fenntartásához [100].

1. táblázat – Az lncRNS-ek szerepe az Alzheimer-kórban.

2. táblázat – Az lncRNS-ek szerepe Huntington-kórban

Az lncRNS HAR1F és HAR1R, a HAR1 antiszensz (humán accelerated region 1) génje részt vesz a szinaptikus plaszticitásban, a memória szerkezetében és a neurotranszmisszióban az érett agyban, és leszabályozott az emberi HD agy striatumában, amint azt közölték [101]. Azt találták, hogy a HD striatumában a túlzott REST sejtmag-citoplazma csere hatékonyan represszálja a HAR1 transzkripciót [102]. Egy másik lncRNS DGCR5 (DiGeorge kritikus régió 5) tartalmaz egy genomkötő helyet a REST számára, és HD-ben alul szabályozott, így döntő szerepet játszik a HD patofiziológiájában [103]. A REST-ről azt is megállapították, hogy gátolja az lncRNS MEG3 (anyailag expresszált 3. gén) downregulációját, amely egyébként a HD agyszövetben lefelé szabályozott [104]. A közelmúltban végzett vizsgálatok azt találták, hogy az lncRNS Abhd11os (emberekben ABHD11-AS1) gén kiiktatása a HD egérmodellben neurotoxicitást okoz, de az Abhd11os túlzott expressziója neuroprotektív hatást fejt ki, és semlegesíti a Htt mRNS toxicitását. HD egérmodellek [105]. Egy másik lncRNS TUG1, amely fokozottan szabályozott HD-ben, kölcsönhatásba lép a PRC2-vel, miután a p53 aktiválta, és szabályozza a downstream géneket [104,106]. Az lncRNS tonhal nagymértékben expresszálódik a thalamusban és a striatumban. A hTUNA deregulációja a nucleus caudatusban szerepet játszhat a HD patofiziológiájában [107]. A 2. táblázat és a 3. ábra az lncRNS-ek szerepét mutatja be Huntington-kórban.

Cistanche-kiegészítő a közelemben – Memória javítása

2.3. Az lncRNS-ek szerepe a PD-ben

A PD egy neurodegeneratív rendellenesség, amelyet a dopamin-szekréciós neuronok kimerülése okoz, ami a motoros képességek károsodásához vezet. Az LncRNS-ek döntő szerepet játszanak és megváltoztatják az expressziós profilt a PD patogenezisében [108]. Azt találták, hogy az lncRNS antiszensz ubiquitin karboxi-terminális hidroláz L1 (AS-UchL1) fokozza az UchL1 fehérje expresszióját, amely szorosan kapcsolódik az agyműködéshez és a neurodegeneratív betegségekhez, egy poszt-transzkripciós szinten az 5r átfedő szekvenciától és egy beágyazott fordított SINB2 szekvencia [67]. A Nurr-1-függő génhálózat összetevőjeként a leszabályozott ASUch1 csökkenti az UchL1 fehérje transzlációját a PD neurokémiai modelljeiben. Ez az ubiquitin-proteaszóma rendszer gátlásához vezet [109] (5. ábra). A károsodott motorfunkció vagy a kóros dopamin felszabadulás a PTEN-indukált kináz 1 (PINK1) expressziójának rendellenességével jár [110]. Egy emberspecifikus, nem kódoló NaPINK1 RNS-ről azt találták, hogy stabilizálja a PINK1-et, ezáltal fokozza expresszióját [111]. Az lncRNS metasztázishoz kapcsolódó tüdő adenokarcinóma transzkriptum 1 (MALAT1) (más néven NEAT2) erősen expresszálódik a neuronokban, és túlzottan expresszálva fokozza a szinuklein termelést [75,98]. A MALAT1 -asaronnal történő megcélzása csökkenti annak szintjét, ezért potenciális terápiás célpont lehet a PD számára [112]. Egy másik általánosan ismert 22-kb hosszú lncRNS HOTAIR (Hox transzkriptum antiszensz intergenikus RNS) egerekben a Parkinson-modellben az MPTP intraperitoneális injekciójával felfelé szabályozódik, és stabilizálja a leucinban gazdag ismétlődő kináz 2-t (LRRK{{43}). }) részt vesz a PD kezdeményezésében és fejlesztésében [113]. Tovább indukálja a neuronális apoptózist [114]. Néhány H19 lncRNS upstream konzervált 1 és 2 (Huc1 és Huc2), lincRNS-p21, MALAT1, SNHG1 és TncRNS eltérően expresszálódik PD-ben, ami azt sugallja, hogy részt vesznek a betegség patogenezisében, amit még nem fedeztek fel [115]. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a neuronális SH-SY5Y sejtekben az AL049437 és SNGH1 lncRNS-ek hozzájárulnak az MPP citotoxicitásához [116–118]. Az lncRNS MAPT-AS1 (microtubulus-asszociált protein tau antiszensz 1) a PD betegek agyában lefelé szabályozott, és a MAPT expresszió epigenetikai szabályozójaként működik, amely patogén szerepet játszik a PD-ben [119]. MPP-vel kezelt SH-SY5Y sejtekben és PD betegek substantia nigrájában a NEAT1 szignifikánsan felszabályozott. Elősegíti az autofágiát, és védő szerepe van az oxidatív stresszel és a neuronális sérülésekkel szemben [120–122]. MPP-indukált SH-SY5Y sejtekben az LncRNS-p21-ről azt találták, hogy a miR-626-TRMP2 tengelyen keresztül szabályozza a neuronális károsodást [123]. Az lncRNA BACE1-AS csökkenti a nitrogén-monoxid-szintázt és megakadályozza az oxidatív stresszt a mikroRNS-34b-5p szabályozásával a PD patkánymodellben [124]. Az LncRNS HAGLROS fokozottan szabályozott az SH-SY5Y sejtekben és a PD egérmodellben, és az apoptózis és az autofágia gátlásával jár együtt a PI3K/Akt/mTOR útvonal aktiválásával és a miR-100/ATG10 tengely szabályozásával [125]. Egér PD-modellekben az lncRNS H19, amelyről korábban több rákos megbetegedésben és szívbetegségben is beszámoltak, védő szerepet játszik az apoptózissal és a dopaminerg idegsejtek elvesztésével szemben a miR- 301b-3p és miR{ szabályozásával. {96}}–3p [126,127]. A PD egérmodelljeiben ismét azt találták, hogy az lncRNS GAS5 elősegíti a mikroglia gyulladását azáltal, hogy szabályozza az NLRP3 útvonalat a miR{102}}–3p szivacsozással [128]. Az MPP-vel kezelt PD betegségmodell SH-SY5Y sejtekben a NORAD alulszabályozottnak bizonyult. Védő szerepe van az MPP által kiváltott citotoxicitás ellen [129]. Az lncRNS UCA1 fokozza az SNCA-t és elősegíti a PD kialakulását [130]. Megállapították, hogy az lncRNS LINC-PINT fokozott expressziót mutat PD betegek substantia nigrájában. Ennek az lncRNS-nek az RNSi által közvetített kimerülése a tenyésztett N2A és SHSY5Y sejtek fokozott pusztulását mutatja oxidatív stressz alatt, ami a LINC-PINT neuroprotektív funkciójára utal a PD patofiziológiájában [131]. Az AK021630 leütése csökkent mitokondriális tömeget, mitokondriális transzmembrán potenciált (ψm), sejtéletképességet és tirozin-hidroxiláz (TyrH) szekréciót eredményezett humán neuroblasztóma SH-SY5Y sejtvonalban, ami az AK021630 védő szerepére utal a PD-ben [109, 133], Az NR_030777 a Zfp326 és a Cpne5 szabályozása révén védő szerepet mutatott be a Paraquat által kiváltott neurotoxicitásban [133]. A paraquat és MPTP-indukált egérmodell substantia nigrájában a Nrf{132}}rokon lncRNS-ek részt vesznek az oxidatív stresszben [134]. Anti-NGF AD11 transzgenikus egerekben az lncRNS Sox2OT részt vesz a ko-átírt Sox2 gén expressziójának szabályozásában a neurogenezis lefelé irányuló szabályozásában [135]. Az lncRNS-ek UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL PD-betegekben jelentek meg a magyar populációban. Részt vesznek a transzkripciós faktorok, például a HNF4A kötési affinitásának megzavarásában, ami potenciálisan a célgének, például a BCYRN1 abnormális expressziójához vezethet [136]. A PD-ben szerepet játszó lncRNS szabályozó mechanizmusait a 3. táblázat és a 4. ábra sorolja fel.

3. ábra – Az lncRNS-ek szabályozási mechanizmusai HD-ben

4. ábra – Az lncRNS-ek hálózati képe PD-ben és szerepük különböző biológiai funkciókban, mint például autofágia, apoptózis, oxidatív stressz, ideggyulladás és fehérje ubiquitináció.

2.4. Az lncRNS-ek szerepe a skizofréniában

3. táblázat – Az lncRNS-ek szerepe a Parkinson-kórban.

A skizofrénia egy mentális betegség, amelyet neurokognitív károsodások jellemeznek. A skizofrénia patofiziológiáját mind genetikai, mind környezeti tényezők, köztük az lncRNS-ek okozzák [137–139]. Számos lncRNS megváltoztatta az expressziót a skizofrén betegek perifériáján és központi idegrendszerében is [138,140–142]. Tanulmányok kimutatták, hogy az lncRNS MIAT (amely a 22q12.1 kromoszómán található, közel a skizofrénia jelölt régióhoz, a 22q11.2 kromoszómához) alul szabályozott skizofrén betegekben [143]. A MIAT SNP rs18944720 G-T polimorfizmusa szintén összefüggésbe hozható a paranoid skizofrénia iránti fogékonysággal [144]. A MIAT a splicing faktorokhoz, az SF1-hez, QKI-hoz, SRSF1-hez és CELF-hez [143,145,146] való kötődésével szabályozza a skizofrénia alternatív splicingjét, és a központi idegrendszer neuronális populációiban expresszálódik, ahol az érett transzkriptumok sejtmagban lokalizálódnak [147,148]. A neuronális aktiváláskor az lncRNS MIAT (más néven Gomafu [143] vagy RNCR2) szkizofrénia esetén leszabályozott [149], és kompetitív endogén RNS-ként (ceRNS) működik a miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p vagy miR-150, ezáltal sejtproliferációt, apoptózist indukál, a MIAT kötődhet a splicing regulátor quaking homológjához (QKI) és az SF1-hez, és megváltoztathatja a génexpressziót a neuronban ( 6. ábra). A DISC1 (szkizofrénia 1-ben megzavart), az ERBB4 (v-erb-a eritroblasztos leukémia vírus onkogén homológja 4) és ezek alternatív módon összeillesztett változatai mind alulszabályozottak a MIAT felszabályozása miatt skizofréniás betegek posztmortem hippocampus régiójában [150. 152. o.], mivel a korábban leírtak szerint vázként hat ezen skizofréniával kapcsolatos gének alternatív splicingjére [153,154,149]. Egy új lncRNS, az EU358092 az 1p21.3 kromoszómán, amely a központi idegrendszerben expresszálódik, bioinformatikai elemzés és GWAS alapján skizofréniával jár [155]. Az EU358092 megváltozott expressziót mutatott az SHSY5Y humán neuronális sejtekben is a pszichoaktív szerek hatására [155], ezáltal potenciális kapcsolatot mutatva a skizofrénia patológiájával.

5. ábra – A HOTAIR és az As-UchL1 szabályozó szerepe a PD-ben.

6. ábra – A MIAT szabályozó szerepe skizofréniában.

2.5. Az lncRNS-ek szerepe az ASD-ben

A heterogén idegfejlődési rendellenességek egy csoportját, amelyeket a kölcsönös szociális interakciók, a kommunikáció és az ismétlődő sztereotip viselkedések jellemeznek, ASD-ként határozzák meg [156]. Összesen 222 eltérően expresszálódó lncRNS-t azonosítottak az ASD-ben. Kimutatták, hogy számos eltérően expresszálódó lncRNS magasabb a kontroll egyénekben, mint az autista mintákban [157]. A differenciálisan expresszált lncRNS-ek közül sok idegfejlődési és pszichiátriai betegségekhez kapcsolódik. Például az UBE3A (ubiquitin protein ligáz E3A) részt vesz az Angelman-szindrómában, amely az ASD-vel közös jellemzőket mutat. A moesin pszeudogén 1 (MSNP1) antiszensz szála által kódolt 3,9 kb méretű lncRNS MSNP1AS-t azonosítottak az ASD genom-szintű asszociációs vizsgálataiban (GWAS). Szabályozza a moezin fehérje szintjét, és részt vesz a neuronális felépítésben és az immunválaszokban. A postmortem, ASD temporális kéregben az MSNP1AS szignifikánsan felszabályozott [158,159].

2.6. Az lncRNS-ek szerepe az ALS-ben

Az ALS neurodegeneratív betegséget a végtagok és izmok progresszív bénulása, valamint a spontán motoros neuronok degenerációja jellemzi, ami beszédnyelési és légzési nehézségeket okoz. Az első azonosított okozó mutáció ALS-ben és frontális temporális demenciában egy hat nukleotidból álló motívum (GGGGCC) ismételt amplifikációja volt a C9ORF72 fehérjét kódoló génben (9. kromoszóma, ORF 72) [160,161]. A C9ORF72 lókusz kétirányú transzkripciója, amely szensz és antiszensz RNS-eket is termel, [162] a sejtmagban lokalizálódik [163], és mindkettő emelkedett ALS-betegekben, és az antiszensz lncRNS gátolhatja a C9ORF72 mRNS expresszióját. Bár azt találták, hogy a fibroblaszt korrigált, betegséggel kapcsolatos génje nem tudja meggyógyítani a betegséget [163]. Két sejtmagban lokalizált RNS-kötő fehérje, nevezetesen a TDP43 (TAR DNS-kötő domén 43-as fehérje) és a FUS/TLS (szarkómában fuzionálva/liposzarkómában transzlálva) abnormálisan felhalmozódik a citoszolban, és a wtSOD1 (vad típusú Cu/Zn szuperoxid) hibás feltekeredéséhez vezet. diszmutáz) SALS-ben (sporadikus ALS) és nem-SOD1-FALS-ban (családi ALS), hozzájárulva ezzel az ALS patofiziológiájához [164]. Azt találták, hogy az LncRNS-ek FUS/TLS-t toboroznak a ciklin D1 genomiális lókuszba, hogy elnyomják a ciklin D1 transzkripcióját [165,166]. (7. ábra)

2.7. Az lncRNS szerepe pszichiátriai rendellenességekben

A Cistanche-Anti Alzheimer-kór hatásai

Egy gyakori pszichiátriai rendellenesség, a major depressziós rendellenesség (MDD) szignifikánsan magasabb morbiditási, rokkantsági és mortalitási szinttel jár [167]. Három lncRNS a chr10:874,695–874,794, a chr10:75,873,456–75,873,642 és a chr3:47,048,304–47,048,304–47,048,512 pozíciókban [a Major6-os depresszív rendellenességben és a kodepresszív rendellenességben] azonosítható. Cui és munkatársai hat lncRNS-t (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 és NONHSAT142707) mutattak ki, amelyek csökkentek az MDD-betegeknél [193]. Ezek az lncRNS-ek szintén csökkent expressziót mutattak generalizált szorongásos rendellenességben (GAD) [194]. Egy másik kutatásban Li et al. 9 lncRNS-t mutatott (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, NST00000591189, NST000000591189, ENST00000517ATHSON17ATHSON175770 (P < 0,05) szignifikánsan leszabályozott a PBMC-ben MDD-betegek [195]. A 47 048 512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás döntő fontosságú lehet az mRNS-ek expressziójának szabályozásában MDD-ben [196].

2.8. Az lncRNS-ek szerepe az agykárosodásban

A stroke a második leggyakoribb halálok a világon, és vérzéses károsodás vagy agyi ischaemia okozza az agyban [169,170]. Az lncRNS-ek specifikus időbeli és térbeli expressziós mintázatait cerebrális ischaemia sérülésekben, valamint hipoxiás ischaemia okozta agykárosodásban találták [171–175]. A poszt-ischaemiás patofiziológiát az lncRNS-ek kromatin-módosító fehérjék (CMP-k) aktivitása módosíthatja. Fokális ischaemia után patkányokban az lncRNS-ek szabályozási zavarát találták az agyi artéria középső elzáródása miatt [171]. Ezek az lncRNS-ek homológok voltak a fehérjét kódoló génekkel [171]. Kimutatták továbbá, hogy agyi ischaemia után a patkány agykéregben expresszált 2497 lncRNS közül 177 erős kötődést mutatott vagy párosított amfipatikus hélix fehérjéhez, a Sin3A-hoz (Sin3A), vagy a RE-1 elnémító transzkripciós faktor korepresszorokhoz (helyes) [172] ]. A közelmúltban azt találták, hogy az ischaemiás-reperfúziós sérülés in vitro modelljében a miR- 377 az lncRNS-sel együtt képes modulálni az Ncam1 és Negr1 mRNS-eket, hogy fenntartsa az idegsejtek szerkezetét és működését az idegsejtek fejlődése során [173]. Patkányok hipoxiás-ischaemiás agyában összesen 322 lncRNS BC088414 lncRNS-t (amelyek az apoptózisban részt vevő génekhez kapcsolódnak) eltérően expresszálnak [175]. Ezeken kívül ischaemiás stroke után az endothelszelektív lncRNS-ek az agyi érrendszeri endothel patológiákban új mesterszabályozók osztályaként működnek [174].

7. ábra – Az lncRNS-ek szabályozó szerepe ALS-ben

4. táblázat – Az lncRNS-ek szerepe skizofréniában, autizmus spektrumzavarban, pszichiátriai rendellenességekben és más neuroimmunológiai rendellenességekben.

2.9. Az lncRNS-ek szerepe a neuroimmunológiai rendellenességekben

Az LncRNS-ek összefüggésbe hozhatók neuroimmunológiai rendellenességekkel is [176,177]. Egy egér T korai (TEA) promoterből nyert lncRNS-t találtak a downstream promoter használatának szabályozásában [178]. Az IL2RA gén intronjaiba beágyazott lncRNS-ek jó része dinamikusan expresszálódik a differenciálódási folyamatban, az lncRNS M21981 jelentősen felszabályozódik a T-sejt aktiváció során, ami részben a neuroimmunológiai rendellenességek patogenezisében betöltött szabályozó szerepére utal. . Az LncRNS-ek jelentős szabályozási kapcsolatot mutattak ki a sclerosis multiplexben, egy összetett autoimmun rendellenességben. A sclerosis multiplexben szenvedő betegek perifériás vér mononukleáris sejtjeiben összesen 2353 felfelé szabályozott lncRNS-t és 389 lefelé szabályozott lncRNS-t azonosítottak [179]. Három lncRNS-ről, nevezetesen a 7SK kismagvúról (RN7SK RNS), a taurin által szabályozott 1-ről (TUG1) és a NEAT1-ről azt találták, hogy a relapszusos-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest fokozottan szabályozott [180]. A Th1/Th2 differenciálódást szabályozó lncRNS linc-MAF-4 a sclerosis multiplex patogenezisében a MAF célba juttatásának folyamatán keresztül [181]. A 4. táblázat az lncRNS szerepét foglalja össze négy neurológiai betegségben, nevezetesen a skizofréniában, az ASD-ben, a pszichiátriai rendellenességekben és a neuroimmunológiai rendellenességekben.

8. ábra – Különféle lncRNS-ek szabályozó szerepe neurológiai és pszichiátriai rendellenességekkel szemben.

3. Lehetséges klinikai és terápiás szempontok

Az LncRNS-ek az elmúlt napokban új célpontokként jelennek meg számos emberi betegség diagnosztizálásában és kezelésében [197–200], különösen egy sor neurológiai rendellenesség ellen (8. ábra). Az lncRNS transzkriptumok szintje és poszttranszkripciós módosulása meghatározható PCR, RNS szekvenálás, microarray és egysejt-elemző technikák, például siRNS szekvenálás segítségével. Az lncRNS intracelluláris forgalmát a vérben és a cerebrospinális folyadékban lévő mikrovezikulák tartalmával mérhetjük [201]. Oligonukleotid molekuláris jeladókat és kvantumpont nanorészecskéket használnak, amelyek új molekuláris képalkotó szondákként szolgálnak az lncRNS-ek vizualizálására, amelyek további felhasználása lehetséges a valós idejű in vivo képalkotásban. Ez felhasználható a klinikai megközelítésekben az lncRNS-ek molekuláris markerként történő felhasználásával. Például Kam és mtsai. FIT-PTA molekuláris jeladókat számolt be az lncRNS CCAT1 kimutatására mind élő sejtekben, mind humán adenokarcinóma vastagbélszövetmintákban [202]. Terápiás stratégiaként a rekombináns cink-ujj nukleáz (ZFN) azzal a tulajdonsággal, hogy RNS-t destabilizáló elemeket visz be, ígéretes eredményeket mutatott az lncRNS NEAT2 elnémításában [203]. A kezdeti in vitro stratégiák, mint például a ZFN-alapú terápiák alkalmazása a neurológiai rendellenességek kezelésére, amely magában foglalja a glioblasztóma (NCT01082926) T-sejt-orientált stratégiáját is, megmutatják a további ígéretes terápiás lehetőségek felé vezető utat. Az epigenetikai enzimek megcélzása, mivel ezeknek az enzimeknek szabályozó szerepük van a betegség összefüggésében, egyértelmű bizonyítékot mutatott az lncRNS-ek megváltozott expressziójára [204]. Összefoglalva, bizonyítékok támasztják alá, hogy az lncRNS-eket potenciális terápiás célpontként használják, amelyeket a jövőben tovább kell vizsgálni.

4. Következtetés

Superman gyógynövények tartály-- Anti Alzheimer-kór

Az anyagcsere-rendellenességek sokrétűen összetettek, és bonyolult hálózatok és több sejt- és szöveti szintű entitás közötti átbeszélések határozzák meg. Az LncRNS-ek szerepet játszanak a sejtmetabolizmus finomhangolásában. Felfedezésük új paradigmaváltást eredményezett a sejtfolyamatok finomhangolásának megértésében. A könnyű hozzáférhetőség és a nagyon alacsony kópiaszámú lncRNS azonosítására szolgáló módszerek megjelenése új lehetőségeket adott a markerek létrehozására. Az lncRNS-ek emellett sokrétű intracelluláris szabályozó funkcióval és képességgel rendelkeznek a sejtközi kommunikáció és interakciók megváltoztatására [182]. Ezen RNS-molekulák felezési ideje viszonylag rövidebb, mint a fehérjét kódoló transzkriptumoké. De az RNS-kötő fehérjékkel való kapcsolódásuk és a másodlagos struktúrákba való összetekeredésük fokozott stabilitást és az RNázok általi lebomlással szembeni ellenállást biztosít számukra. Másodlagos szerkezete és poli-A farka révén az lncRNS-ek túlélnek testnedvekben [183]. Kimutatták, hogy az lncRNS-ek az extracelluláris testfolyadékok széles körében kimutathatók, például teljes vérben, plazmában, szérumban, vizeletben, nyálban és gyomornedvben, és dinamikus változást mutatnak a betegségekben [11,184–186]. Az LncRNS-ek exoszómákba [187] és extracelluláris vezikulákba zárva is bejuthatnak a véráramba, vagy felszabadulhatnak az apoptotikus testekből [188]. Ezért ezekkel a tulajdonságokkal az lncRNS-ek különösen érdekes transzkriptumok, amelyek a nem invazív prognosztikai és diagnosztikai markerek/biomarkerek új osztályaként szolgálnak [184,189,190], és jól beváltak különféle neurológiai rendellenességekben [191,192]. Itt megpróbáltuk megvizsgálni az lncRNS-ek különböző aspektusait és szerepüket a különböző neurológiai betegségek szabályozásában, beleértve a neurodegeneratív rendellenességeket. Ebben az áttekintésben megpróbáltuk megvizsgálni a különféle lncRNS-ek terápiás célpontként és diagnosztikai markerként való felhasználásának lehetőségét különféle neurológiai és neurodegeneratív betegségek széles körében.

hivatkozások

[1] Pertea M. Az emberi átirat: befejezetlen történet. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Az lncRNS-ek története, felfedezése és osztályozása. AdvExp Med Biol 2017;1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. The role of long noncoding RNA in major human disease. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. A betegség biokémiai alapjai. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR és mások. Sok humán nagy intergénikus, nem kódoló RNS kromatin-módosító komplexekkel társul, és befolyásolja a génexpressziót. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. A hosszú, nem kódoló RNS-ek osztályozásáról. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. A transzkripció tája az emberi sejtekben. Nature 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA classification. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Génszabályozás hosszú, nem kódoló RNS transzkripcióval. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. A hosszú, nem kódoló RNS-ek szerepe a génexpresszió szabályozásában. In: Vlachakis D, szerkesztő. Génexpressziós profilozás rákban. London, Egyesült Királyság: Intech Open; 2019. p. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNS-ek szív- és érrendszeri betegségekben: a patogenezistől a megelőzésig és a kezelésig. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. A hosszú, nem kódoló RNS funkció többdimenziós mechanizmusai. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Nem kódoló RNS-ek, mint transzkripciós szabályozók eukariótákban. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Hogyan szabályozzák az lncRNS-ek a transzkripciót? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Poszttranszkripciós génszabályozás hosszú, nem kódoló RNS-sel. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE és mások. Humán átírt szekvenciák globális azonosítása genomcsempéző tömbökkel. Science 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Kromatin hurkok és oksági hurkok: az RNS hatása a térbeli magarchitektúrára. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J és mások. Az LncRNS szerkezeti jellemzői az epigenetikai szabályozásban. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcionális kölcsönhatások mikroRNS-ek és hosszú, nem kódoló RNS-ek között. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Hosszú, nem kódoló RNS-ek a citoplazmában. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Elérhető a https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia oldalon.

[22] Elérhető innen: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Több százalék 20 százalék 2010 százalék 20 millió százalék 20 fő, van százalék 20 Parkinson százalék 20 százalék 20 nő . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. A Huntington-kór előfordulása és prevalenciája: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amyotrophiás laterális szklerózis leíró epidemiológiája: a földrajzi különbség eredete. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Elérhető: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiológia, százalékos adatok 20, hogy 20 százalék 20 lényegesen 20 százalékkal magasabb. 2021

[26] Elérhető: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. Az Alzheimer-kór amiloid hipotézise: haladás és problémák a terápia felé vezető úton. Science 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE és társai. A nem kódoló RNS expressziója megnövekedett Alzheimer-kórban, és a béta-szekretáz gyors feed-forward szabályozását hajtja végre. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. A BACE1-AS nem fehérjét kódoló transzkriptum leütése modulálja a béta-amiloiddal kapcsolatos hippocampalis neurogenezist. Int J. Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Bizonyíték a mikroRNS funkció természetes antiszensz transzkriptum által közvetített gátlására. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. A természetes antiszensz transzkriptumok in vivo gátlása génspecifikus transzkripciós upregulációt eredményez. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC és mások. Az lncRNS BDNF-AS egy epigenetikai szabályozó az emberi amygdalában korai alkoholfogyasztási rendellenességek esetén. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Az lncRNS BDNF-AS elnémítása csökkenti az A 25-35- által kiváltott neurotoxicitást a PC12 sejtekben azáltal, hogy elnyomja a sejt apoptózist és az oxidatív stresszt. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Az Olf-1 szaglóideg-transzkripciós faktor molekuláris klónozása genetikai szelekcióval élesztőben. Nature 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ és mások. Az EBF3 De Novo variánsai által okozott szindrómás idegfejlődési rendellenesség. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD és mások. Egy EBF3-közvetített transzkripciós program, amely sejtciklus-leállást és apoptózist indukál. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y és mások. A hosszú, nem kódoló RNS EBF3-AS elősegíti az idegsejtek apoptózisát Alzheimer-kórban. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. A szinaptikus plaszticitás és az emlékezet tartóssá tétele: a transzlációs szabályozás mechanizmusai. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A., Di Nanni N., Mittal N., Arhné E., Schmidt A., Zavolan M. A fehérjeszintézis sebessége és a riboszóma elfoglaltsága a transzlációs megnyúlási sebesség meghatározó tényezőit tárja fel. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNS lokalizáció: génexpresszió a térbeli dimenzióban. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Nukleoláris rRNS gének epigenetikai elnémítása Alzheimer-kórban. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H és mások. Az aktivitásfüggő LoNA az rRNS transzkripció és metiláció koordinálásával szabályozza a transzlációt. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. A hosszú, nem kódoló RNS Malat1 elősegíti a neuritok növekedését az ERK/MAPK jelátviteli útvonal aktiválásával N2a sejtekben. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Altered microRNA profiles in cerebrospinal fluid exosome in Parkinson-kór és Alzheimer-kór. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Az egér agy fejlődése során végzett transzkriptom szekvenálás azonosítja a hosszú, nem kódoló RNS-eket, amelyek funkcionálisan részt vesznek a neurogén elkötelezettségben. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimer-kór és a hippocampális felnőttkori neurogenezis; Megosztott mechanizmusok feltárása. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Felnőttkori neurogenezis: a prekurzoroktól a hálózatig és a fiziológiáig. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD és mások. A felnőttkori neurogenezis és a BDNF kombinált gyakorlása utánozza a kognícióra gyakorolt ​​​​hatásokat egy Alzheimer-kóros egérmodellben. Science 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J et al. A poli(A)-kötő fehérje a neuronális BC1 és BC200 ribonukleoprotein részecskéihez kapcsolódik. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNS az öregedésben és az Alzheimer-kórban. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. A terjeszkedő RNS polimeráz III transzkriptoma. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X stb. A BC1 expressziója rontja a térbeli tanulást és a memóriát Alzheimer-kórban az APP transzláción keresztül. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R et al. A 17A. ábra egy új, nem kódoló RNS szabályozza a GABA B alternatív splicing-ot és jelátvitelt a gyulladásos ingerekre és az Alzheimer-kórra adott válaszként. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC stb. Az RNS-kötő proteomika feltárja, hogy a MATR3 kölcsönhatásba lép az lncRNS SNHG1-gyel, hogy fokozza a neuroblasztóma progresszióját. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B és társai. A hosszú, nem kódoló RNS SNHG1 szabályozza a vastag- és végbélráksejtek növekedését az EZH2-vel és a miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Az lncRNS SNHG1 leütése gyengítette az A 25-35-indukált neuronális károsodást a KREMEN1 szabályozásán keresztül azáltal, hogy a miR-137 ceRNS-eként működött az idegsejtekben. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Természetes antiszensz transzkriptum a Rad18 ellen, specifikusan neuronokban expresszálódik, és a béta-amiloid által kiváltott apoptózis során felszabályozott. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. A nem kódoló RNS központi szerepe az agyban. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Új GDNF izoformák és cisz-antiszensz GDNFOS gén azonosítása és szabályozása Alzheimer-kór humán középső temporális gyrusában. J. Biol. Chem. 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. A hosszú, nem kódoló RNS-ek szerepe a neurodegeneratív betegségekben. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Az antiszensz RNS szabályozza az LRP1 szensz transzkriptum expresszióját egy kromatinhoz kapcsolódó fehérjével, a HMGB2-vel való kölcsönhatáson keresztül. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T és mások. A hosszú ideig nem kódoló Sox2ot RNS és az YY1 transzkripciós faktor együtt szabályozza a kortikális idegi progenitorok differenciálódását a Sox2 elnyomásával. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G stb. Génexpressziós biomarkerek az Alzheimer-kór egérmodelljének agyában: microarray adatok bányászata logikai osztályozással és jellemzőválasztással. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C és mások. Az NDM29, egy RNS polimeráz III-függő, nem kódoló RNS, elősegíti az APP és az amiloid b szekréció amiloidogén feldolgozását. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z és mások. A hosszú, nem kódoló RNS H19 elősegíti a neuroinflammációt ischaemiás stroke-ban a hiszton-deacetiláz 1-dependens M1 mikroglia polarizációjának hatására. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Hosszú, nem kódoló RNS-ek a központi idegrendszer fejlődésében és betegségeiben. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S és mások. A hosszú, nem kódoló antiszensz RNS szabályozza az UchL1 transzlációját egy beágyazott SINEB2 ismétlődésen keresztül. Természet 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Felnőtt rágcsálók neurogén régiói: a kamrai szubependimális idegi őssejteket tartalmaz, de a gyrus fogazat korlátozott progenitorokat tartalmaz. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. A hosszú, nem kódoló RNS RMST kölcsönhatásba lép a SOX2-vel, hogy szabályozza a neurogenezist. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH és mások. A NEAT1 architekturális lncRNS funkcionális doménjei fázisszétválasztáson keresztül indukálják a paraspeckle-összeállítást. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B és mások. A NEAT1 az RNS-kötő fehérjéket és a mikroprocesszort építi fel, hogy globálisan fokozza a primiRNS-feldolgozást. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y és mások. A hosszú, nem kódoló RNS Neat1 modulálja a miogenezist az Ezh2 toborzásával. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. A Rho GTPázok szerepe az idegsejtek fejlődésében. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z és mások. A hosszú magban megtartott, nem kódoló RNS a génexpresszió modulálásával szabályozza a szinaptogenezist. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M és mások. A hosszú, nem kódoló RNS MALAT1 gátolja az idegsejtek apoptózisát és ideggyulladását, miközben serkenti a neuritok növekedését, és korrelációja a MiR-125b PTGS2, CDK5 és FOXQ1 közvetítésével Alzheimer-kórban. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT és mások. A magban megtartott, nem kódoló RNS MALAT1 az SR splicing faktor foszforilációjának modulálásával szabályozza az alternatív splicinget. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q és mások. Humán SNP-k genomszintű elemzése hosszú intergénikus nem kódoló RNS-eken. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Alzheimer-kórral összefüggő hosszú, nem kódoló RNS-ek azonosítása. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W stb. Hosszú, nem kódoló RNS-ek szisztematikus elemzése az öregedési gyorsulásra hajlamos egéragyban RNS-szekvenálás segítségével. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. A neurobiológia központi dogmájának vége: őssejtek és neurogenezis felnőtt központi idegrendszerben. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) serkenti a neurogenezist in vitro és in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G és mások. A SORL1 expresszió intronicncRNS-függő szabályozása, amely befolyásolja az Abeta képződést, felfelé szabályozott a poszt mortem Alzheimer-kór agymintáiban. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G és mások. A genom-szintű megközelítések integrálása in vivo azonosítja a felnőtt idegi őssejtek és utódaik lncRNS-eit. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Az új génexpressziós csővezetékek lncRNS-eket lövellnek ki. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta feldolgozás. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. A csupasz idegi BC1 RNS vagy BC200 RNS gátló hatását az eukarióta in vitro transzlációs rendszerekre a poli(A)-kötés megfordítja fehérje (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. A hosszú, nem kódoló RNS BC200 biológiai hatásának azonosítása Alzheimer-kórban. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. A nem kódoló RNS-ek új szerepei az agy evolúciójában, fejlődésében, plaszticitásában és betegségekben. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Az Alzheimer-kór A 42 és A 40 peptidei átlapolt amiloid fibrillumot alkotnak. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C és mások. Az NDM29, egy RNS polimeráz III-függő, nem kódoló RNS, elősegíti az APP amiloidogén feldolgozását és az amiloid béta szekréciót. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H és társai. A hosszú, nem kódoló RNS SOX2OT növekvő szerepe a SOX2 szabályozásában emlőrákban. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X és mások. A BDNF-AS PABPC1-indukálta stabilizálása gátolja a glioblasztóma sejtek rosszindulatú progresszióját a STAU1-közvetített bomlás révén. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Betekintés az lncRNS-ekbe az Alzheimer-kór mechanizmusaiban. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. A Huntington-kór ismétlődő lokuszában található természetes antiszensz transzkriptum szabályozza a HTT expresszióját. Zümmögés. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin szabályozza a RE1-csendesítő transzkripciós faktor/neuron restrikciós hangcsillapító faktor (REST/NRSF) nukleáris forgalmát közvetetten egy REST/NRSF-kölcsönhatásba lépő LIM domén fehérjével (RILP) és a dynactin p150 Glueddel. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L és mások. A Huntingtin kölcsönhatásba lép a REST/NRSF-fel, hogy modulálja az NRSE által szabályozott neuronális gének transzkripcióját. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H és társai. Tevékenységfüggő emberi agy kódoló/nem kódoló génszabályozó hálózatok. Genetics 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH és mások. A hosszú, nem kódoló NEAT1 RNS megváltozott expressziója Huntington-kórban. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A és társai. A nukleáris nem kódoló RNS építészeti szerepe: A NEAT1 RNS elengedhetetlen a paraspeckles szerkezetéhez. Mol Cell 2009;33(6):717–26.