Vese denervációja a szívelégtelenség kezelésére

edmund.chen@wecistanche.com

Absztrakt

A szívelégtelenség (HF) egy globális világjárvány, amely a kórházi kezelés után rossz prognózissal jár. A szívelégtelenség-szindróma összetettsége ellenére a szívelégtelenség manifesztációjában és progressziójában jelentős szimpatikus túlaktivitás bizonyítéka általánosan elfogadott. Ennek a dogmának a megerősítése figyelhető meg a szívelégtelenség kezelésének standardjaként alkalmazott neurohormonális farmakoterápiák iránymutatás szerinti alkalmazása során. A morbiditás és mortalitás csökkenése ellenére a növekvő betegpopuláció rezisztens ezekre a gyógyszerekre, míg a nem célzott mellékhatások a betegek élethosszig tartó gyógyszeres kezelési rendjének rossz betartásához vezetnek. Új, e korlátozásoktól mentes terápiás stratégiák szükségesek a szívelégtelenség patofiziológiájának progressziójának mérsékléséhez, miközben továbbra is csökkentik a morbiditást és a mortalitást.VeseA denerváció egy endovaszkuláris eljárás, melynek során az ablációvese-idegek csökkenését eredményezivese-afferens és efferens szimpatikus idegek aktivitása aveseés globálisan. Ebben az áttekintésben a kapcsolódó preklinikai és klinikai kutatások jelenlegi állását tárgyaljukvese-szimpatikus denerváció a szívelégtelenség kezelésére.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET

BEVEZETÉS

A szívelégtelenség (HF) egy globális világjárvány, amely több mint 26 millió embert érint világszerte (1), és 6,2 millió embert az Egyesült Államokban (2). Az előrejelzések szerint a szívelégtelenség prevalenciája 2030-ra 46 százalékkal fog növekedni, és csak az Egyesült Államokban 70 milliárd dollárba kerül (3), miközben 2007 és 2017 között a szívelégtelenségnek tulajdonítható halálozások száma 42 százalékkal nőtt (2). A szívelégtelenség egy összetett szindróma, amely számos olyan patofiziológiai állapotból ered, amelyek kedvezőtlen szív-átalakításhoz és diszfunkcióhoz vezetnek. A szívelégtelenség megnyilvánulása terhelés utáni nehézlégzés, fáradtság, terhelési intolerancia és torlódásként jelentkezik. Jól ismert, hogy a szimpatikus idegrendszer (SNS) aktiválása kritikus kompenzációs válasz a kardiovaszkuláris inzultusokra, mint például az akut miokardiális infarktusra, ami csökkent szívműködést és a perctérfogat fenntartásának képtelenségét eredményezi (4). Kezdetben az SNS aktiválása előnyös adaptáció, amely a vérnyomás és a szervek perfúziójának fenntartását szolgálja. Az SNS krónikus aktiválása azonban mély kóros következményekkel jár, amelyek hatással vannak a szívre és a keringésre (4). Az SNS kóros túlaktiválódásából adódó downstream következmények enyhítése a szív- és érrendszeri betegségek, köztük a magas vérnyomás és a szívelégtelenség terápiás célpontja. Számos gyógyszert fejlesztettek ki az SNS ellensúlyozására, beleértve a béta-blokkolókat, az angiotenzin-konvertáló enzim gátlókat (ACEi), az angiotenzin II receptor blokkolókat (ARB) és a mineralokortikoid receptor antagonistákat. Noha ezek a szerek hatékonyak, előnyeiket korlátozzák a mellékhatások és a betegek rossz együttműködése. Ezenkívül ezek a szerek nem gátolják jelentős mértékben az SNS-t, és nem gyengítik a proximális SNS-jeleket, hanem inkább a downstream következményeket.

A krónikus neurohormonális aktiváció segítheti a szívet a perctérfogat fenntartásában kardiovaszkuláris betegségek esetén, de végül káros átalakuláshoz és kóros következményekhez, valamint sejtjelátvitelhez vezet a szívben, az érrendszerben ésvese. Azvesea központi idegrendszeri kiáramlás kritikus szabályozói (5), és hozzájárulnak a neurohormonális mediátor termeléséhez a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszeren (RAAS) keresztül (6). Megzavarodottveseműködésjól jellemzi a szív- és érrendszeri betegségek progresszióját, beleértve az esszenciális hipertóniát és a szívelégtelenséget (7, 8). A hipertónia a kardiovaszkuláris mortalitással összefüggő leggyakoribb társbetegség világszerte (9). Ez a kapcsolat új terápiák kifejlesztését teszi szükségessé, hogy alternatív stratégiákat biztosítsanak azon betegek kezelésére, akiknél a gyógyszeres terápiák nem képesek elfogadható vérnyomáscsökkentést elérni.

A hipertónia kezelési hiányának orvoslására tett kísérletek közé tartozik a katéter alapú megközelítések alkalmazásavese-szimpatikus denerváció (RDN), mint terápiás stratégia az afferens és az efferens szimpatikus idegi aktivitás leszabályozására (10). Ez a technika egy egyszeri, minimálisan invazív, katéter alapú eljárás, amely ablációt okozvese-szimpatikus idegeket kétoldalú módon rádiófrekvenciás energia, ultrahang energia vagy kémiai abláció segítségével. Kimutatták, hogy az RDN klinikailag jelentős vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (11–13). Míg a kezdeti klinikai vizsgálatok pozitívak voltak, ezeket a kísérleteket nem vakították megfelelően, és hiányoztak az álkontrollok (14, 15). Egy későbbi kísérlet (16), amelyben egy színlelt kezelési ágat és a vizsgálati alanyok megfelelő megvakítását végezték, nem bizonyították a vérnyomás jelentős csökkenését hipertóniás betegeknél. A közelmúltban újabb RDN katétereket fejlesztettek ki klinikai használatra, a felhasználók több tapasztalatot szereztek a kísérleti RDN eszközökkel kapcsolatban, és a klinikai vizsgálati terveket módosították és optimalizálták, hogy bevonják a legérzékenyebb betegpopulációkat. Mostanra világossá vált, hogy az RDN jelentősen csökkenti a vérnyomást magas vérnyomás esetén. Annak ellenére, hogy a rezisztens hipertónia katéteres RDN-terápiája a középpontjában áll, előtérbe kerültek a szívelégtelenség kontextusában ezt a modalitást vizsgáló alapkutatások (17, 18). Ez az áttekintés összefoglalja a preklinikai és klinikai kutatások jelenlegi állását az RDN és az alternatív autonóm modulációs megközelítések használatával kapcsolatban a szívelégtelenség kezelésére.

Kulcsszavak:szimpatikus idegrendszer; szív elégtelenség; kardiorenális szindróma; vese denervációja; hallási hiba megőrzött kilökési frakcióval; Vese, Vese

A SZIMPAtikus IDEGRENDSZER SZABÁLYOZÁSA SZÍVELégtelenségben

A szívelégtelenségre jellemző, hogy a szív nem képes fenntartani a perctérfogatot és a megfelelő szervperfúziót (19). A perctérfogatban és a vérnyomásban bekövetkező változásokat a keringésben lévő mechano- és kemoreceptorok egyaránt észlelik, amelyek továbbítják ezt az információt a központi idegrendszer kardiovaszkuláris központjaihoz (20). A kemo- és nyomásreceptorok által szolgáltatott információ integrálva van a szív,vese,és a vaszkuláris funkció, amely a normál, fiziológiás tartományon belül tartja a vérnyomást a paraszimpatikus és szimpatikus idegrendszer aktiválási szintjén keresztül. A szívelégtelenség esetén (1. ábra) az SNS maximálisan és nem megfelelő módon aktiválódik a perctérfogat és a vérnyomás jelentős csökkenése következtében, ami a szervek alulperfúziójához vezet az egész testben. Ebben az esetben a kardiális szimpatikus efferens idegek tartós aktivációja kóros szívhipertrófiát, fibrózist és aritmiákat eredményez. Az érrendszer (makro- és mikrokeringés) az érrendszert beidegző szimpatikus idegek aktiválódása következtében az endothel sejt diszfunkciónak, a simaizomsejtek hipertrófiájának és az érszűkületnek van kitéve. Végül megnövekedettvese-a szimpatikus aktivitás fokozza a nátrium reabszorpcióját,vese-a renin felszabadulása és a RAAS aktiválása, ésvesekárosodás. Kóros hatások avesekövetkezővese-Az SNS aktiválása végső soron növeli a keringő vér térfogatát, a szöveti ödémát és az angiotenzin II-n keresztüli szisztémás érszűkületet, ami jelentősen súlyosbítja a szívelégtelenséget.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

A VESEDENERVÁCIÓ TÖRTÉNETI KITEKINTÉSE

1924-ben az első sebészetivese-A denervációs eljárást Papin & Ambard (21) végezte nephralgia és korlátozott hydronephrosis beavatkozásaként. Hat műtéti esetből négybenvese-denerváció, a fájdalom enyhült; azonban itt minden esetben a hydronephrosis nem volt kontrollálva (21). Egy évtizeddel később, 1934-ben, a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek korszaka előtt, az első műtéti esetvese-denervációt végeztek kontrollálatlan magas vérnyomásban és nephritisben szenvedő betegen (22). A sebészi denerváció ennél a betegnél nem vezetett vérnyomáseséshez, és nem volt hatással avese-funkció (22). Egy ezt követő, 1935-ös követési vizsgálat kimutatta a vérnyomás hetek és hónapok alatti esését; a vérnyomáscsökkentő hatások azonban nem voltak tartósak (23). A szerzők az öt esetből négyben arra a következtetésre jutottak,vese-denerváció (a) legyengült proteinuria, (b) konzerváltvese-a karbamid kiürülésének hatékonysága, és (c) a kezdeti vérnyomáscsökkentő hatások ellenére idővel nem volt jelentős hatással a vérnyomásra (23). 1953-ban egy klinikai kutatásban 1266 esszenciális hipertóniában szenvedő, splanchnicectomián átesett beteget vontak be a vérnyomáscsökkentő hatások és az azt követő mortalitás szempontjából (24). Az eredmények az artériás vérnyomás 45 százalékos csökkenését mutatták a 5-évnyi posztoperatív követés során; a szerzők azonban hangsúlyozták, hogy a felsőbbrendűség hiánya miatt habozást választanak a sebészeti módszerek mellett a gyógyszeres kezeléssel szemben (24). Ezenkívül a műtéti betegek szövődményekben szenvedtek, beleértve az ortosztatikus hipotenziót, az impotenciát és az inkontinencia. Következésképpen a szimpatolitikus sebészet elavulttá vált az elviselhetőbb és hatékonyabb antihipertenzív farmakoterápiák kifejlesztésével (24).

KATÉTER ALAPÚ VESEDENERVÁCIÓ AZ INTERVENCIÓS kardiológia korszakában

Az autonóm idegrendszer aktivitásának perkután endovaszkuláris katéterrel történő módosítására tett első kísérleteket a pitvarfibrilláció preklinikai modelljében végezték (25). A tanulmány szerzői a szívfrekvencia szabályozására törekedtek a paraszimpatikus idegrendszer megszakításával. Schauerte et al. (25) kimutatták, hogy a pitvari rádiófrekvenciás abláció megszüntette a vagus által vezérelt pitvarfibrillációt. Ez a munka bizonyítási eredményeket adott a rádiófrekvenciás energiaalapú katéteres eszközök intervenciós megközelítéssel történő megvalósításának koncepciójához. A rádiófrekvenciás energia ablációs katéter első alkalmazása a denerválás érdekébenveseaz Ardian, Inc., egy amerikai székhelyű vállalat, amelyet a Medtronic, Inc. vásárolt fel. Az érrendszeri biztonságot először sertésmodellben végzett preklinikai vizsgálatok igazolták (26). A Symplicity® katétert egy 2009-ben közzétett, biztonságos és megbízható klinikai vizsgálatban használták (27). Ez a katéterrendszer és a klinikai vizsgálat volt a sarokkövei számos más rendszer fejlesztésének a következő évtizedben, köztük öt rádiófrekvenciás katéter: Symplicity Flex® és Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (korábban St. Jude Medical, most Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); és RENLANE® (Cordis Corporation); egy ultrahang alapú katéter, Paradise® (ReCor Medical); és egy kémiai ablációs katéter, a Peregrine System® (Ablative Solutions). A katéterek fejlesztése során a hangsúly a többelektródával ellátott katéterek tervezésére került a teljesebb körkörös denerváció és a katéter manőverezhetősége érdekében az esetleges kanyargós érrendszerek esetében. Az új katéter kialakítások és módosítások megbízhatóbb és hatékonyabb RDN-t eredményeztek hipertóniás betegekben. A magas vérnyomás kezelésében elért kezdeti siker ellenére az RDN kialakulása nem volt szerencsétlenség és kudarc nélkül. Az elmúlt évtizedben a technológiával, a klinikai vizsgálat tervezésével, a betegek kiválasztásával és a megfelelő vizsgálati végpontokkal kapcsolatos akadályok súlyosan hátráltatták ennek az ígéretes technológiának a klinikai fordítását.

A Symplicity HTN-3 vizsgálat kudarcát követően számos szigorú követéses klinikai vizsgálat igazolta a hatékonyságot. Ezek új érdeklődést váltottak ki az RDN magas vérnyomás terápiás potenciálja iránt. E kísérletek némelyike ​​a SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) és az ON MED (NCT02439775) kísérlet (12), valamint a RADIANCE-HTN SOLO/TRIO próba (NCT02649426) (11). Ezek a vizsgálatok mindegyike hasonló felépítésű, szigorú felvételi/kizárási kritériumokkal (28) és olyan bevezetett eljárásokkal, amelyek lehetővé teszik az RDN maximális vérnyomáscsökkentő hatásának megfigyelését. Ezek az újabb klinikai vizsgálatok szignifikáns és klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést mutattak ki az álkontrollokhoz képest (11–13). A gondos tervezés és a jól végrehajtott kísérletek visszaállították az RDN azon képességét, hogy klinikailag jelentős vérnyomáscsökkentő hatást fejtsen ki. Ez megnyitotta a kaput olyan alternatív denervációs rendszerek előtt, mint például a Peregrine katéter, amely avese-interstitiumot végeznek. Az Egyesült Államokban és Európában folyamatban lévő klinikai vizsgálatok jelenleg ennek az eszköznek a biztonságosságát és hatékonyságát értékelik (NCT02910414 és NCT03503773). Ezen túlmenően olyan kulcsfontosságú kísérletek is folyamatban vannak, mint például a SPYRAL PIVOTAL–SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) próba és a RADIANCE II Pivotal Study (NCT03614260), amelyek befejezési dátuma 2022-ben és 2024-ben várható.

VESESYMPATIKUS DENERVÁCIÓ SZÍVELégtelenségben CSÖKKENTETT EJEKCIÓS FRAKCIÓVAL

HF csökkentett ejekciós frakcióval (HFrEF) [bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">vese-noradrenalin spillover szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az esszenciális hipertóniában szenvedő betegekkel összehasonlítva (31) a noradrenalin szintje aveseszívelégtelenségben szenvedő betegekben szignifikánsan magasabb (30), ami fokozott SNS-aktivitásra utal. Az izom szimpatikus idegek aktivitásának növekedése pozitívan korrelált a szívelégtelenség megnövekedett súlyosságával, és a perifériás izom szimpatikus idegi aktivitásának tízszeresét mutatta (32). A neurohormonális modulátorok, mint például a béta-blokkolók, ACEi, ARB-k, aldoszteron antagonisták, diuretikumok és neprilizin-gátlás hatékonysága, mint a HFrEF kezelésének standardja, bizonyítja, hogy az SNS jelentős szerepet játszik a szívelégtelenség súlyosságának fokozásában (9, 33–35). Annak ellenére, hogy ezek a gyógyszeres terápiák sikeresek a morbiditás és a korai mortalitás csökkentésében, a gyógyszeres terápiákkal szembeni rezisztencia, a nem célzott mellékhatások és az, hogy a betegek nem tartják be a gyógyszeres kezelési rendet (36, 37), idővel továbbra is a szívelégtelenség tüneteinek súlyosbodásához vezetnek. Azt is meg kell jegyezni, hogy a HFrEF kezelésére jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek ugyan késleltetik a betegség progresszióját, de nem állítják meg vagy fordítják vissza ezt az állapotot. Ezért továbbra is fennáll a klinikailag kielégítetlen igény a HFrEF leküzdésére szolgáló kiegészítő vagy alternatív terápiás stratégiákra.

Preklinikai vizsgálatok az RDN lehetséges jótékony hatásait vizsgálták szívizom-ischaemia-reperfúzió és tünetmentes HFrEF hátterében (17, 18, 38). Egy spontán hipertóniás patkánymodellben Polhemus et al. (38) megvizsgálta az RDN szerepét az SNS modulációban ischaemia-reperfúziós sérülésben, hogy értékelje a lehetséges akut kardioprotektív hatásokat.vese-szimpatikus denerváció. Ez a tanulmány megvilágította az RDN új távoli előkondicionáló kardioprotektív mechanizmusait az ischaemia-reperfúzió hátterében, krónikus magas vérnyomással összefüggésben. Az eredmények szignifikáns csökkenést mutatnak a szívinfarktus méretében és a szívműködés megőrzésében 7 nappal az RDN előkezelést követően az álkontrollhoz képest (38). A spontán hipertóniás patkányok RDN-kezelése az oxidatív stressz jelentős gyengülését, a G-protein-kapcsolt receptor kináz 2 (GRK2) patológiás jelátvitelét a szívben, valamint a szívizom nitrogén-oxid biohasznosulásának növekedését eredményezte (38).

A későbbi vizsgálatok során az RDN hatását vizsgálták akut miokardiális infarktust követő HFrEF-ben. Polhemus et al. (17) beszámolnak a késleltetett rádiófrekvenciás RDN jótékony hatásairól, amelyek javítják a szívizom-ischaemiának és reperfúziónak kitett patkányok HFrEF-beállítását. Ezt a vizsgálatot spontán hipertóniás és normotóniás Wistar Kyoto patkányokon is elvégezték, akik 45 perces szívizom ischaemián, majd 12 hetes reperfúzión estek át. A szívizominfarktus után 4 héttel a patkányokat véletlenszerűen ál-RDN-re vagy rádiófrekvenciás RDN-re osztották. A rádiófrekvenciás RDN-kezelt állatok szignifikáns javulást mutattak a bal kamra működésében, a vaszkuláris reaktivitásban és csökkent szívfibrózisban. Ezenkívül ezek a kutatók a natriuretikus peptidek [NP-k; B-típusú (BNP), pitvari (ANP) és C-típusú (CNP)], amelyek avese-neprilizin aktivitás (17).

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT

Annak érdekében, hogy értékeljük a rádiófrekvenciás RDN klinikai potenciálját a krónikus HFrEF hátterében, a közelmúltban olyan kísérletekbe kezdtünk, amelyek az akut szívinfarktus következtében kialakult szívelégtelenség sertésmodelljét alkalmazták (18). Ezek a vizsgálatok a St. Jude EnligHTN rádiófrekvenciás RDN rendszert használták a kerületi RDN végrehajtására mind a proximális, mind a disztális régiókban.vese-a HFrEF megjelenését követően, amikor az LVEF jelentősen csökkent. Normotenzív Yucatan minisertés 75 perces szívizom ischaemián, majd 18 hétig tartó reperfúzión esett át. A csökkent LVEF megnyilvánulása után<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">vese-noradrenalin, a biomarkervese-szimpatikus idegi aktivitást, valamint a keringő angiotenzin I és II igen jelentős csökkenését rádiófrekvenciás RDN kezelést követően (18). Ezek az adatok megerősítik az erős gátlástvese-A szimpatikus idegi aktivitás a vese renin-angiotenzin rendszer aktiválásának csillapításával párosulva, mint az RDN kulcsfontosságú jótékony hatása szívelégtelenségben. Ez a sertésvizsgálat megerősítette a patkánykísérletben kapott korábbi eredményeket (17), amit a megnövekedett NP-szint és a jobb bal kamra szerkezete és funkciója igazolt rádiófrekvenciás RDN után, összehasonlítva az ál-RDN-nel. Azt is megfigyeltük, hogy az endothel-függő és -független értágítók hatására javult a koszorúér vazorelaxációja. Hasonló eredményekről számoltak be mások is kis (39–41) és nagy (42, 43) állat HFrEF modellekben. A 2. ábra összefoglalja a rádiófrekvenciás RDN védőhatásaira vonatkozó eredményeinket rágcsálókon és sertéseken végzett akut szívinfarktus következtében kialakult HFrEF-re.

A HFrEF-ben végzett RDN-vizsgálatok egyik váratlan eredménye az RDN azon hatása, hogy gátolja a neprilizintveseHF alatt az NP-k biohasznosulásának növelése és a szívizom és az érrendszeri működés javítása érdekében. Az NP-k a szívelégtelenség súlyosságának jól megalapozott biomarkerei (44–46). Négy évtizeddel ezelőtt fedezték fel, hogy a szív endokrin szerv (47), amely NP-ként ismert hormoncsaládot termel és választ ki (48–50). Az NP-k elsődleges hatásmechanizmusa a szív elő- és utóterhelésének csökkentése, hogy végső soron csökkentse a szívizomfal stresszét, amely a szívelégtelenség súlyosbodásával lép fel (51). A bal kamrai kamra kitágulása és a fal elvékonyodása elősegíti a kamrai myocyták által érzékelt fokozott nyúlást, serkentve az NP szekréciót. Az NP-k jelet adnak az érrendszernek, ami simaizom relaxáció által közvetített értágulatot indukál a perifériás érrendszer ellenállásának csökkentése érdekében. Ban,-benvese, elősegíti a natriurézist és a diurézist a vértérfogat csökkentése érdekében, ezt követően pedig az artériás nyomás csökkentését a kóros szívizom falfeszülésének korrigálása érdekében (52). Ezenkívül az NP-k autokrin hatásai kardioprotektív jelátvitelt váltanak ki a szívben. Az NP-k az A, B és C NP receptorokon keresztül adnak jelet (53, 54). A receptorok közül kettő (A és B) G-fehérjéhez kapcsolódik, aktiválva a ciklikus guanozin-monofoszfát guanilil-cikláz-termelését (53, 55). Ez a jelátviteli kaszkád a protein kináz G aktiválásához vezet (56), amelyről kimutatták, hogy gátolja a hipertrófiás átalakulást és javítja a szív összehúzódását (57, 58). Az NP-k is gyengíthetik a fibroblasztok transzformáló növekedési faktor-béta aktiválását a szívizomban, ami a fibrózis gyengüléséhez vezet (59). A 3. ábra összefoglalja azokat az erőteljes kardioprotektív hatásokat, amelyek a megnövekedett keringő NP-k esetén jelentkezhetnek (52).

Az RDN-t követően a HFrEF beállításában azt találtuk, hogy az NP lebontásáért felelős elsődleges enzim, a neprilizin szignifikánsan gátolt (17, 18). A neprilizin egy membrán metalloendopeptidáz, amely elsősorban aveseés a tüdő, amely hasítja a hormonpeptideket (60). A 4. ábrán hipotézisünk azt sugallja, hogy az SNS kritikus szerepet játszikvese-neprilizin aktivitást, amely ezt követően a leírtak szerint befolyásolja az NP-ket. Meggyőződésünk, hogy krónikus SNS-túlaktiváció eseténvese-1-Az adrenerg jelátvitel növeli a neprilizin aktivitását olyan poszttranszlációs módosítások révén, amelyeket még nem határoztak meg. Ez az NP-k fokozott lebomlásához és a kardioprotektív hatások elvesztéséhez vezet, ami további káros kardiovaszkuláris remodellinget és a szívelégtelenség romlását teszi lehetővé. A neprilizin-gátlás a jelenlegi szívelégtelenség-kezelési stratégiák élén áll (61). A Sacubitril, egy neprilizin inhibitor és az ARB valzartán kombinációja rendkívül hatékonynak bizonyult a HFrEF-ben a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentésében. A PARADIGM-HF vizsgálatban (62) a sacubitril/valzartán 8442 HFrEF-ben szenvedő betegnél 20 százalékkal csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás és a kórházi felvétel kombinált elsődleges végpontjait az enalaprilhoz képest. Érdekes módon a rádiófrekvenciás RDN nemcsak a neprilizin aktivitását gátolja, hanem nagyon jelentősen leállítja a renin-angiotenzin rendszer aktiválódását, ami az angiotenzin I és II alacsony keringési szintjét eredményezi (17, 18). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az RDN nagyon hasonló módon hat, mint a neprilizin-gátlás és az angiotenzin-receptor blokád kombinációs terápiája (azaz LCZ696, sacubitril/valzartán). Az RDN egyik lehetséges előnye az LCZ696-tal szemben, hogy az RDN-t csak egyszer kell végrehajtani, szemben a sok éven át tartó napi gyógyszeradagolással.

A szívritmuszavarok a szív elektrofiziológiai áramköreinek komplex autonóm diszregulációjának következményei patofiziológiás körülmények között. Sok szívritmuszavar az SNS-aktivitás kiegyensúlyozatlan növekedésével és a paraszimpatikus szabályozás visszavonásával jár (63). A szíven belüli deszinkrónia a szív kedvezőtlen átalakulásához vezethet, ami tartós és krónikus aritmogén állapotot tart fenn, például visszatérő kamrai tachycardiát vagy pitvarfibrillációt. A kamrai tachycardia előfordulása ischaemiás és nem ischaemiás inzultusokhoz kapcsolódik, amelyek során a szív vezetési utak megzavarása a szívizom szövetvesztesége és a fokozott fibrózis miatt következik be, amely ischaemiával vagy hipertrófiás remodellinggel jár, mint a szívelégtelenségben (64–66). Mivel az RDN potenciálisan módosíthatja a globális szimpatikus tónust a hemodinamikai zavarok mellékhatásai nélkül, ez az eljárás előnyös lehet ebben az összefüggésben. A szívizom iszkémia által kiváltott szívelégtelenség elvi rágcsálómodelljében a kémiai RDN fenollal csökkentette a kamrai aritmiákra való hajlamot (39). E munka transzlációs alkalmazása a myocardialis ischaemia sertésmodelljére validálta az RDN alkalmazását a kamrai tachycardia szignifikáns elnyomására, összehasonlítva az áloperált állatokkal (67). Azokban az esetekben, amikor a szív szimpatikus denervációja sikertelen és tartósan refrakter kamrai tachycardia van jelen, az intervenciós szakemberek kiegészítő RDN-t végeznek a szív szimpatikus denervációjához. 10 cardiomyopathiában (20 százalék ischaemiás) és HFrEF-ben szenvedő betegnél Bradfield et al. (68) kimutatták a kardiális szimpatikus denerváció potenciális előnyeit adjuváns RDN-nel az önmagában végzett szívdenervációval összehasonlítva, ahol a cardioverter-defibrillátor sokkok szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető a betegeknél 6 hónappal az RDN után. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a szív denervációját követő RDN rossz prognózist jelez (68). További esetleírásokat és klinikai vizsgálatokat végeztek annak érdekében, hogy megértsék az RDN hatékonyságát elsődleges vagy kiegészítő terápiaként dilatatív és hipertrófiás cardiomyopathiában, valamint szívizom-ischaemia után refrakter kamrai tachycardiában szenvedő betegeknél (69, 70). Nagyszabású prospektív tanulmányok szükségesek az RDN validálásához ebben az összefüggésben.

Az RDN egyedülálló és potenciálisan fontos aspektusa a jelenlegi farmakológiai terápiákhoz képest az, hogy az RDN gátolja a hatását.vese-A noradrenalin a szívelégtelenségben manapság alkalmazott gyógyszeres terápia előtt (pl. ACEi, ARB-k, béta-blokkolók). A jelenlegi gyógyszeres terápiák a közepes szintű jelátvitel és a végszervi receptorok megzavarásán dolgoznak, és ez a megközelítés nem képes kezelni azokat a kritikus és proximális patológiás jeleket, amelyek a szívelégtelenség patológiáját és a betegség progresszióját okozzák. Ezzel szemben az RDN modulálvese-afferens jelátvitel a központi idegrendszer felé és az efferens jelátvitel gátlása aveseés potenciálisan más szervek. A noradrenalin szintjének csökkenése a célszövetekben és a keringésbe való átterjedése gátolja a maladaptív szimpatikus jelátvitelt és annak downstream jelátviteli útvonalait (1-adrenerg jelátvitel, RAAS aktiváció, megnövekedett neprilizin aktivitás, csökkent keringő NP), ami jótékony hatással van a szívelégtelenség progressziójára.

A HFrEF-re vonatkozó túlnyomórészt pozitív preklinikai adatok és a hipertóniával kapcsolatos klinikai adatok ellenére keveset tettek klinikailag az RDN biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére HFrEF-betegeknél. Davies et al. (71) közzétette az első emberben végzett klinikai vizsgálatot, amelyben az RDN-t értékelték krónikus szisztolés szívelégtelenségben (REACH Pilot study; NCT01584700). 7 betegnél javult a szívelégtelenség tünetei és javult a fizikai teljesítőképesség, 6-perces sétateszttel mérve, 6 hónappal az RDN után, mellékhatások nélkül (71). Ez a kísérlet megelőzte a Symplicity HTN-3 tanulmány eredményeit. 2013-ban elindították a PRESERVE klinikai vizsgálatot (NCT01954160), hogy tanulmányozzák az RDN biztonságosságát, hatékonyságát és hatásátvese-nátrium-kiválasztás HFrEF-ben szenvedő betegeknél, de az Adat- és Biztonsági Felügyelő Bizottság hirtelen leállította a Symplicity HTN-3 eredményeinek közzétételekor. Azóta kevés adat áll rendelkezésre olyan alternatív indikációkról, mint a HFrEF.

VESESZIMPATATIKUS DENERVÁCIÓ SZÍVELÉGÉSBEN MEGTARTOTT EJEKCIÓS FRAKCIÓVAL

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 százalék) (29). A HFpEF egy szisztémás szindróma, amely több szerv patofiziológiai rendellenességeiből és végszervi károsodásokból áll, beleértve a kardiovaszkuláris remodellinget és az erőkifejtési intoleranciát (72). Fontos, hogy a HFpEF vagy a nehézlégzés egyéb okainak kizárását ki kell zárni, ideértve, de nem kizárólagosan a billentyűbetegséget, a szívburok betegséget és az infiltratív szívizomgyulladást (73). A HFpEF az összes szívelégtelenség diagnózisának több mint felét teszi ki, és ennek a gyorsan fejlődő betegségnek a kezelése rendkívül korlátozott, mivel az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) egyike sem bizonyult hatékonynak a HFpEF kezelésében (74). . Az olyan neurohormonális terápiák, mint az ACEi (75), az ARB-k (76, 77) és az aldoszteron antagonista (78), valamint a kombinációs terápia hatékonyak a HFrEF-ben (79), de egységesen nem nyújtottak jelentős előnyt a HFpEF-ben szenvedő betegeknél (80). . Ezenkívül a nitrogén-monoxid donorokat (81) és az oldható guanilát-cikláz aktivátorokat (82) klinikai vizsgálatok során tesztelték, és az optimális orvosi terápiához képest semlegesnek bizonyultak. Egyre világosabbá válik, hogy a HFpEF-et bizonyos mértékig a patofiziológiai mechanizmusok egy különálló részhalmaza irányítja (74). Kimutatták, hogy az SNS-aktivitás emelkedett a HFpEF-ben szenvedő betegeknél (83), de nem lehet megállapítani, hogy melyik folyamat oka és/vagy eredménye a másiknak.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESEDIALÍZIS

A HFpEF-et szisztémás szindrómaként ismerik el, amely gyulladásos reakcióval jár, amelyet társbetegségek terjesztenek, beleértve a magas vérnyomást, a cukorbetegséget, az elhízást ésvesebetegség, amelyek végső soron diasztolés diszfunkcióval jellemezhető szívelégtelenséghez vezetnek. Az érintett szervrendszertől függően a HFpEF klinikai megjelenése széles skálán változhat. A számítógép-alapú algoritmusokon keresztül végzett fenotérképezés (84) feltárta a klinikailag bemutatott domináns fenotípusokat; azonban nincs két egyforma beteg, és a terápiás beavatkozások hiánya miatt új stratégiákat és preklinikai modelleket kell kidolgozni a biztonságosság és hatásosság tesztelésére. Itt megvitatjuk azokat a lehetséges mechanizmusokat, amelyek révén az RDN képes lehet befolyásolni a HFpEF patobiológia legdominánsabb etiológiáit.

A HFpEF-ről folyamatosan fejlődő klinikai tudásbázissal az alapkutatók küzdelmet jelentenek, hogy konszenzusra jussanak a megfelelő modellekről e komplex betegség patológiájának feltárására és új terápiás stratégiák tesztelésére. A mai napig kis (85) és nagy (86) állatmodelleket javasoltak, de mindegyiknek vannak figyelemre méltó korlátai, és kevés az egyetértés az eredmények értelmezésében (87, 88). A HFpEF-en belüli cél fenotípus megértését figyelembe kell venni a modellfejlesztés során; például a kardiometabolikus HFpEF modellje. Ezenkívül a klinikai fordításnak a modellfejlesztés és a tanulmánytervezés élvonalában kell lennie. Bár a rágcsálómodelleken végzett koncepció-bizonyítási munka megvilágíthatja a mechanizmusokat, a patofiziológiai és terápiás válaszok tekintetében ritkán fordul elő emberre (89). Úgy gondoljuk, hogy a kiváltó okok megértésének előmozdítása, valamint a szigorú állatmodellek kidolgozása és finomítása lehetővé teszi majd az alapvető és klinikai kutatók közötti egyetértést. Az 5. ábra szemlélteti azokat a potenciális jótékony hatásokat, amelyeket az RDN fejthet ki a HFpEF-ben, ami a szívelégtelenség tüneteinek javulásához vezet. A szimpatikus tónus erősen kapcsolódik a HFpEF-hez, valamint az összes krónikus társbetegséghez, beleértve a metabolikus szindrómát, a magas vérnyomást, a krónikusvesebetegség, pulmonális hipertónia és pitvarfibrilláció (90–94). Végszervi diszfunkció a szív, a tüdő, az érrendszer szintjén, vesék, és a vázizomzat gyengülhet az SNS-aktivitás RDN-modulációjával. Jövőbeni preklinikai és potenciálisan klinikai vizsgálatokra van szükség az RDN hatékonyságának tesztelésére a HFpEF kezelésében, és tekintettel a HFpEF-betegpopuláció változatos és rendkívül összetett természetére, kulcsfontosságú annak meghatározása, hogy mely HFpEF-betegek szenvednek SNS-túlaktivációtól, és mely HFpEF-betegek reagálhatnak. RDN terápiára.

A HFpEF hátterében az NP-k RDN-indukált neprilizin-gátlása révén történő növelése hatékony módja lehet a protein-kináz G jelátvitelének fokozásának és a kimenetel javításának számos szervre, köztük a szívre gyakorolt ​​hatás révén. Klinikai vizsgálatok a neprilizin gátlását célozták meg sacubitril/valzartán (LCZ696) kombinációjával, összehasonlítva a valzartánnal HFpEF-ben szenvedő betegeknél. A PARAGON-HF vizsgálatba (NCT01920711) (79) 4822, a csak valzartánt tartalmazó kombinációs kezelésre randomizált beteget vontak be. A vizsgálat nem mutatott ki szignifikáns különbséget a kórházi kezelések arányában vagy a szív- és érrendszeri eredetű mortalitásban a kezelési csoportok között (79). A semleges eredmények ellenére ez a hatásmechanizmus továbbra is életképes célpont lehet, ha RDN-t alkalmaznak. Hangsúlyozzuk azt az elképzelést, hogy az RDN közelebbről hat az SNS túlaktiválódásának mögöttes problémájára azáltal, hogy gátolja.vese-afferens és efferens jelátvitel, amely távoli kardioprotektív hatást biztosít a neprilizin gátlásával együtt.

Kis retrospektív elemzéseket és megfigyelő klinikai kutatásokat végeztek a HFpEF-ben szenvedő betegek RDN vizsgálatára. A rezisztens hipertónia randomizált klinikai vizsgálatában a betegek negyedénél HFpEF-t diagnosztizáltak, és RDN-t kapott (95). Brandt et al. (95) arról számoltak be, hogy az RDN után 6 hónappal az RDN-nel kezelt betegek bal kamrai tömege csökkent, javult a szisztolés funkció és a diasztolés funkció mutatói (mitrális E lassulási idő, E/e' arány) az optimális gyógyszeres kezeléshez képest. . Egy közelmúltban végzett multicentrikus szívmágneses rezonancia (CMR) képalkotó vizsgálatban (96) 16 rezisztens hipertóniában szenvedő és HFpEF-vel diagnosztizált beteget végeztek RDN-n. Jelentős javulás volt tapasztalható a globális longitudinális feszültségben, ami a diasztolés funkció javulására utal ezeknél a betegeknél. Míg a CMR-képalkotás megbízhatóbb képalkotó mód, kevesebb interobserver hibával, nagy klinikai vizsgálatokra van szükség hosszú távú követéssel, hogy konkrétabb következtetéseket lehessen levonni. Az RDT-PEF randomizált klinikai vizsgálat (NCT01840059) (97) vállalta ezt a feladatot; azonban a toborzás nehézségei miatt a tanulmány nem tudta kimutatni az életminőség, a testmozgás, valamint a biomarkerek és a szív átalakításának javulását. Azoknál a betegeknél azonban, akiket bevontak, az eljárás biztonságos volt (97). Mivel a katéter alapú denerváció területe megkapja a hatósági engedélyt az elsődleges indikációira, hamarosan megnyílhatnak az elárasztó kapuk az alternatív indikációkra, például a HFpEF-re. Csak ezután kezdünk választ kapni a klinikai hatékonyságra vonatkozóan az egyre növekvő szívelégtelenségben szenvedő populációban.

ALTERNATÍV STRATÉGIÁK SZÍVELégtelenség AUTONÓM MODULÁCIÓJÁRA

VeseAz SNS-be való integráció jelentős hatással van az autonóm idegrendszerre az egészség és a betegségek tekintetében, és az RDN hatékony eljárássá válik a számtalan betegségben megfigyelt szimpatikus túlaktivitás leküzdésére. Ennek ellenére nem az RDN az egyetlen fejlesztés alatt álló technológia a szimpatikus túlműködés mérséklésére a magas vérnyomás vagy a szív- és érrendszeri betegségek kezelésére. Más technológiákat fejlesztenek ki a központibb elhelyezkedésű autonóm integrációs központok megcélzására, beleértve a baroreceptor reflexet (98–100), valamint a vagus paraszimpatikus beidegzést (101, 102). A MobiusHD®, a Vascular Dynamics, Inc. által gyártott, szabadalmaztatott eszköz, amelyet endovaszkuláris eljárással a belső nyaki artériába helyeznek, hogy geometriai változást hozzanak létre a nyaki bulbban, ami a carotis sinus központi idegbemenetének megváltozásához vezet. idegrendszer. Az eszközt endovaszkuláris baroreflex amplifikációs technológiának nevezik. A baroreceptor reflex idővel elveszik vagy „visszaáll” esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél (103). Ez az eszköz beültetéskor megváltoztatja a nyaki nyálkahártya pulzáló feszültségét, ezáltal csökkenti a vérnyomást. Az első betegeljárást 2015-ben végezték el, és egyetlen rezisztens hipertóniában szenvedő betegnél számoltak be vérnyomáscsökkentő hatásról (100). Egy első emberben végzett, többközpontú, prospektív, nyílt elrendezésű vizsgálat (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatásról számolt be 30 rezisztens hipertóniában szenvedő betegnél (104). A tanulmány kimutatta, hogy a MobiusHD készüléknek is elfogadható biztonsági profilja volt; azonban négy betegnél (104) nemkívánatos eseményeket (azaz hipotenziót, súlyosbodó magas vérnyomást, közepes claudicatiót és egy sebfertőzést) okozott. Négy aktív/nem toborzó vizsgálat létezik, ezek közül az egyik a CALM{19}} pivotális vizsgálat (NCT03179800), amely a becslések szerint 300 beteget von be, és a szisztolés artériás vérnyomás 24-óra változását méri a kiindulási értékről 180-ra. napok. A MobiusHD nem az egyetlen eszköz, amely a baroreflexet célozza meg.

A CVRx, Inc. kifejlesztett egy technológiát, amely aktiválja a baroreflexet egy beültethető impulzusgenerátoron és a Rheos® (98) nevű vezetékrendszeren keresztül. A technológiát eredetileg a rezisztens magas vérnyomás alternatív terápiás beavatkozásaként képzelték el (105). Az eszközt szubkután ültetik be, és pulzushullámokat küld a nyaki carotis testek közelében beültetett ólomhoz, hogy orvosolja a betegek autonóm egyensúlyhiányát. A baroreflex aktiválásának a szívelégtelenség patogenezisére gyakorolt ​​​​hatásainak megértése érdekében az eszközt a jelenlegi klinikai vizsgálatok során tesztelik (NCT00957073, NCT01471860 és NCT01720160). A kezdeti jelentések (99, 106) javult az életminőség, a 6-perces sétateszt és az LVEF, valamint csökkent a szívelégtelenség kórházi kezelésének gyakorisága a NYHA III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mások más megközelítést alkalmaztak az autonóm egyensúlyhiány megértéséhez azáltal, hogy erőfeszítéseket tettek a vagus ideg stimulálására és a paraszimpatikus aktiváció kiváltására. Bár számos klinikai vizsgálatot végeztek (101, 102), az adatok azt sugallják, hogy biztonságos, kedvező vagy semleges eredményeket figyeltek meg a betegeknél a hosszú távú követés során. Az eredmények a szívelégtelenség tüneteinek javulását mutatják, de a mortalitásban nincs különbség (101, 102).

Más eszközök közvetett megközelítést alkalmaznak az autonóm moduláció biztosítására. A szívelégtelenség klinikailag megfigyelt jellemzője a pulmonális és/vagy perifériás pangás (19, 29). Szívshunt eszközöket vezetnek be annak reményében, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek torlódását enyhítik. Bár közvetlenül nem hatnak az SNS-re, a stratégiailag elhelyezett söntök változásokat idézhetnek elő az arteriovenosus hemodinamikában és eltolhatják a vér térfogatát. A bal pitvar központi tehermentesítése lehetővé teszi a bal kamra hatékonyabb működését. Ezeket az elváltozásokat az autonóm szenzoros afferens ideg érzékeli, amely beépül a központi idegrendszerbe, ezáltal befolyásolja az SNS efferens jelátvitelét a kardiopulmonáris és a kardiovaszkuláris rendszer felé.

Függetlenül attól, hogy a beteg HFrEF-ben vagy HFpEF-ben szenved, a megnövekedett bal pitvari nyomás és a tüdőpangás a tüneti és akut dekompenzált szívelégtelenség tüneteit váltja ki; ezért ezek a tolatóeszközök a HF mindkét formájára előnyösek. Számos tanulmány (107–109) bizonyította az állandó interatrialis sönt végrehajtásának hasznosságát. A bal pitvari dekompresszió biztosítása mentesíti a tüdőérrendszert az ödémától, és jobb gázcserét eredményez, és végül enyhíti a nyugalmi és terhelési nehézlégzést. Míg a legtöbb jelentés ennek az eszköznek a HFpEF-ben való alkalmazására összpontosít (107, 108), a hatékony terápiák hiánya miatt a HFrEF-populációról korlátozott adatkészlet áll rendelkezésre (109). A V-hullámú klinikai vizsgálatban szívelégtelenségben szenvedő betegeket (n=38) követtek interatrialis shunttal 1 évig (109). Ez az első emberben végzett klinikai vizsgálat egy szabadalmaztatott interatrialis V-alakú shuntot alkalmazott olyan szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknek NYHA osztálya III. vagy IV. A betegek közül 30-nál diagnosztizáltak HFrEF-et, míg 8-an szenvedtek HFpEF-ben (109). Az eredmények javulást mutattak a NYHA osztályban, az életminőségben és a 6-perces sétatesztben, a bal és a jobb oldali szívműködés változása nélkül (109). A 6-perc sétateszt javulása, amely a kardiovaszkuláris tartalék mérőszáma, azt bizonyítja, hogy a sönt nem csak a szív tehermentesítését eredményezi, hanem csökkenti a nehézlégzést is. Ez a tartós tehermentesítés az idő múlásával szisztémás változásokat vált ki (potenciálisan szimpatikus hangot), ami a szív- és érrendszeri védelem távoli mechanizmusát (mechanizmusait) biztosítja. Ebben a vizsgálatban (109) a fő korlátozás a sönt bezárása volt az idő múlásával; 3 hónapos korban minden eszköz szabadalmaztatott; azonban 12-hónapokban kb. 50 százaléka elzáródott vagy szűkületté vált. A szabadalmaztatott shunttal rendelkező betegek tartós szív- és érrendszeri előnyöket mutattak a vizsgálat 12-hónapos időtartama alatt (109). A második generációs söntök jelenleg fejlesztés alatt állnak, ami remélhetőleg segít leküzdeni ezt az akadályt; továbbá nagyszabású, randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség hosszú távú követéssel. A szívelégtelenség kialakulásának, manifesztációjának és súlyosságának leküzdése érdekében fontos minden életképes lehetőséget megvizsgálni az optimális orvosi terápia kiegészítő terápiás stratégiáinak tekintetében.

KÖVETKEZTETÉS

A szívelégtelenség, egy több manifesztációval járó klinikai szindróma, összetett és nem teljesen ismert patofiziológiája játszik szerepet, amely jelentős morbiditást és mortalitást eredményez. A szívelégtelenség prevalenciája és az ebből adódó gazdasági teher, amelyet ez a betegség ró, világszerte tovább fog növekedni, és egyetlen iránymutatáson alapuló optimális orvosi terápia sem bizonyította, hogy megállítaná vagy visszafordítaná a betegség progresszióját a HFrEF-ben szenvedőknél. A jóváhagyott HFrEF terápiák csak a szívelégtelenség tüneteit kezelik, de nem fordítják vissza ezt a pusztító betegséget. A HFpEF jelenlegi állapota még borzasztóbb, mivel a szívelégtelenség ezen formájának kezelésére szolgáló hatékony szerek teljes hiánya miatt. Rengeteg alap- és klinikai kutatás bizonyítja az autonóm idegrendszer erőteljes kompenzációs és későbbi maladaptív válaszát a kardiovaszkuláris sérülésekre és a szívelégtelenségre. Ebből a célból jelenleg a gyógyszeralapú neurohormonális moduláció a legjobb terápiás beavatkozásunk. Ennek ellenére számos korlátja van ezeknek a szereknek, beleértve a hatás hiányát egyes betegeknél, a gyógyszeres terápiával szembeni rezisztenciát, a nemkívánatos mellékhatásokat, és a betegek nem tartják be a gyógyszeres kezelési rendet. Ebben a helyzetben elengedhetetlen új terápiás stratégiák kidolgozása és tesztelése a szívelégtelenség hátterében.

Azvesekritikus szerepet játszanak az SNS aktivitásában és modulációjában. Terápiás célzásvese-Az afferens és efferens szimpatikus idegek az RDN-n keresztül alternatív stratégiát kínálnak, amely távolról hajtható végre, de központi modulációt biztosít az autonóm idegrendszerben, valamint szív- és érvédő hatást fejt ki szívelégtelenségben. Egyidejű gátlása révén avese-Afferens és efferens aktivitás, az RDN visszaállíthatja a központi idegrendszer integrációját, és ezáltal a globális efferens kimenetet. Továbbá a szimpatikus efferens jelzések csillapításával távoli célpontok felé és avese, az RDN modulálja a globális katekolamin jelátviteli útvonalakat, javítja a globális fiziológiát, és megállítja a vese neurohormonális tengelyeinek maladaptív aktiválását annak eredeténél. Azokat a terápiás mechanizmusokat, amelyekkel az RDN javítja a HFrEF preklinikai modelljeiben az eredményeket, még nem teljesen tisztázták, és folyamatban lévő kutatási erőfeszítések tárgyát képezik.