Vese anyagcsere és magas vérnyomás

edmund.chen@wecistanche.com

A magas vérnyomás világszerte a betegségteher vezető kockázati tényezője. AzveseA magas fajlagos anyagcsere-sebességgel rendelkezők nélkülözhetetlen szerepet játszanak az artériás vérnyomás hosszú távú szabályozásában. Ebben az áttekintésben a feltörekvő szerepét tárgyaljukvese-anyagcsere a magas vérnyomás kialakulásában.VeseAz energia- és szubsztrát-anyagcserét számos fontos és esetenként egyedi tulajdonság jellemzi. A legújabb fejlesztések arra utalnak, hogy avese-Az anyagcsere genetikai rendellenességekből eredhet, vagy kezdetben fiziológiai válaszként szolgálhat a környezeti stresszorokra a tubuláris transzport támogatása érdekében, ami végső soron befolyásolhatja a szabályozási utakat, és kedvezőtlen sejt- és patofiziológiai következményekhez vezethet, amelyek hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához. A magas vérnyomás továbbra is a betegségteher vezető kockázati tényezője világszerte, annak ellenére, hogy számos megelőző és terápiás megközelítés elérhető. A magas vérnyomás jelentősen növeli a stroke, a szívbetegségek, a krónikus betegségek kockázatátvesebetegségés kognitív hanyatlás23. A legtöbb hipertóniás betegnek folyamatosan vérnyomáscsökkentő gyógyszert kell szednie, mivel erre nincs gyógymód. Betegek milliói továbbra is magas vérnyomásban szenvednek annak ellenére, hogy három vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszert szednek4. Számos genetikai, epigenetikai, életmódbeli és környezeti tényező hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához. A vérnyomás szabályozásának hátterében álló fiziológiai és molekuláris mechanizmusok megértése és ennek a mechanikai ismereteknek a magas vérnyomásos betegek alcsoportjaiban való felhasználása a precíziós megelőzés és kezelés érdekében fontos kihívás az orvosi és orvosbiológiai kutatásban3.

Kulcsszavak:veseműködés; vesekárosodás; vese; vesebetegség; vese-

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET

A szívteljesítmény és a teljes perifériás vaszkuláris ellenállás meghatározza a szisztémás vérnyomást. Számos szerv és szövet, köztük a vesék, a rezisztencia arteriolák, a központi idegrendszer és az immunrendszer hozzájárul a vérnyomás szabályozásához a perctérfogat vagy az érrendszeri ellenállás szabályozásával. A vesék szabályozhatják a testfolyadék mennyiségét és az érrendszeri ellenállást azáltal, hogy közvetlenül megváltoztatják a folyadék és a nátrium tubuláris transzportját, vagy közvetve, megváltoztatvavese-hemodinamika vagy endokrin tényezők,5. Az emberi vérnyomás-rendellenességek mendeli formáinak szinte mindegyik azonosított oki génje magában foglaljaveseműködés78 és a legtöbb általánosan használt magas vérnyomás állatmodell jelen vanveserendellenességek9.A közvetítő anyagcsere alapvető tápláló és háztartási funkciói mellett egyre inkább elismert szabályozó szerepe miatt, amelyben az anyagcsere-utak és a köztes termékek befolyásolják a génexpressziót, a jelátvitelt és más szabályozó útvonalakat a sejtben10. A közbenső anyagcsere megváltozását összefüggésbe hozták különféle állapotok, köztük a rák és a szívbetegség kialakulásával12. A vesékben a közvetítő anyagcsere és a kapcsolódó sejtfunkciók, mint például a mitokondriális funkció alapvető szerepet játszanak az akut betegségek kialakulásában.vese sérülésés krónikus vesebetegség3,I A legtöbb termelt energia avesehozzászokott a vesetubuláris transzport támogatásához5, ami elengedhetetlen a vérnyomás hosszú távú szabályozásához. Változások avese-Az energia- és szubsztrát-metabolizmus befolyásolhatja a tubuláris transzportot az adenozin-trifoszfát (ATP) hozzáférhetőségének és a szabályozó funkcióval rendelkező egyéb metabolikus intermedierek szintjének megváltoztatásával. Ezért a vese energia- és szubsztrát-anyagcseréje fontos lehet a vérnyomás szabályozásában és a magas vérnyomás kialakulásában. Ezenkívül az energia- és szubsztrát-anyagcsere új beavatkozási célpontokat jelenthet a magas vérnyomás megelőzésében vagy kezelésében. Ebben az áttekintésben rövid áttekintést adunk a vese metabolizmusáról és a tubuláris transzporttal való kapcsolatáról, összefoglaljuk az embereken és állatmodelleken végzett vizsgálatokat, amelyekvese-energia- és szubsztrát-anyagcsere a vérnyomás szabályozásában és a magas vérnyomásban, és felvázolja a kihívásokat és lehetőségeket ezen az izgalmas kutatási területen.

Vese anyagcsereFelépítése és funkciója aveseerősen elosztva vannak. Az elsődleges funkcionális egység avesea nefron. A nefronok száma átlagosan körülbelül 1 millió az emberi vesében. Mindegyik nefron egy glomerulusból és egy Bowman-kapszulából áll, amelyek sorosan csatlakoznak egy proximális tubulushoz, egy Henle-hurokból és egy disztális, csavarodott tubulusból, és több nefron egy közös gyűjtőcsatornába folyik le. Különféle szubsztrátok használhatók tüzelőanyagként a vesékben. A vese szubsztrát metabolizmusával kapcsolatos főbb biokémiai utakat az 1A. ábra foglalja össze. Az IA ábrán bemutatott metabolikus útvonalak közül több jóváhagyott vagy vizsgálati gyógyszerek célpontja. Ezeknek a gyógyszereknek és az általuk megcélzott útvonalaknak kiemelkedő példái az 1B. ábrán láthatók. A vese anyagcserét számos fontos és bizonyos esetekben egyedi jellemző jellemzi. A korábbi áttekintések alaposan leírták a közöttük lévő bonyolult kapcsolatotvese-anyagcsere és tubuláris transzportl6-19. A következő szakasz kiemeli azokat a kiemelkedő pontokat és a közelmúltban végzett kutatásokat ezen a területen, amelyek különösen fontosak a vese anyagcsere hipertóniában betöltött szerepének megértéséhez:

Először is, a vesékben magas az anyagcsere. Az anyagcsere sebessége az emberbenvesehas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >A vesék által fogyasztott oxigén 80 százaléka az aktív transzport mechanizmusok támogatására szolgál, elsősorban a tubuláris sejtek bazolaterális membránján található Na plus /K plus -ATPáz15. A Na plus /K plus -ATPáz elektrokémiai gradienseket hoz létre, amelyek közvetlenül vagy közvetve irányítják a tubulusban fennmaradó transzporttevékenységek többségét. Harmadszor, a véráramlás és a szövetek oxigénellátása jelentősen eltér egymástólveserégiók. A vesekéreg olyan véráramlást kap, amely meghaladja az anyagcsere szükségleteit, de szükséges a glomerulusok tömeges szűréséhez, ami elengedhetetlen az egész test anyagcsere-hulladékainak eltávolításához2!. Az oxigén (PO2) parciális nyomása ~50 Hgmm a vesekéregben. A szöveti PO fokozatosan csökken a vese velőjébe, és eléri a 10-15 Hgmm-t a vese belső velőjében19. Negyedszer, az energiahordozóként használt anyagok eltérőek lehetnek aveseés más szervek. Például az artériás-vénás vérmintavétel és az izotópkövetési kísérletek sertésekben azt mutatják, hogy a keringő citrát a vesékben a legjelentősebben és a glutaminhoz és laktáthoz hasonló mértékben járul hozzá a trikarbonsav (TCA) ciklushoz22.

A nefronszegmens anyagcseréje és élettanaMindegyik nefronszegmensnek eltérő fiziológiai jellemzői vannak, és a szubsztrát-felhasználás és a metabolikus útvonalak aktivitása jelentősen eltér a nefron szegmensek között, és általában összhangban van az oxigén hozzáférhetőségével (1C. ábra). Azokban a régiókban, ahol magas a PO, a nefronok elsősorban oxidatív foszforilációt használnak az ATP előállításához, míg azok a szegmensek, ahol a PO alacsony, főként glikolízisre támaszkodnak. A nefronszegmentális metabolizmus jelenlegi ismeretei azonban főként olyan vizsgálatokon alapulnak, amelyek a specifikus szubsztrát-felhasználást, az ATP-termelést, valamint néhány metabolikus enzim bőségét vagy aktivitását mérték a patkányokból, egerekből és más állatmodellekből izolált nefronszegmensekben{{ 1}},23. Óvatosnak kell lenni ezen eredmények extrapolálásakor a nefron szegmentális metabolizmusára in vivo, mivel az anyagcsere rendkívül dinamikus, és függ a sejtes környezettől és anatómiai kontextustól.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

A proximális tubulus visszaszívja a szűrt NaCl és víz -65 százalékát, valamint szinte az összes szűrt glükózt és aminosavat21. Ennek a reabszorpciónak egy része passzívan megtörténhet a paracelluláris téren keresztül. A tubulusszegmens egységnyi hosszára eső Na plus /K plus -ATPáz aktivitás, valamint a proximális tubulus mitokondriális sűrűsége és enzimbősége kisebb vagy hasonló, mint a Henle-hurok vastag felszálló végtagja és a disztális csavart tubulus, de magasabb, mint a többi nefron szegmensek23. A szabad zsírsavak jelentős energiaforrásnak tűnnek a proximális tubulus számára (1C. ábra). Egyéb anyagok, amelyeket a proximális tubulus üzemanyagként használhat, közé tartozik a glutamin, a laktát és a ketontestek 7-19,23. A proximális tubulus jelentős glükoneogenetikai képességekkel rendelkezikl7-19,23. A glükoneogenezis versenyezhet a Na plus/K plusz -ATPázzal az ATP-ért a proximális tubulusban.

A Henle-hurok vastag felszálló ága a szűrt NaCl 20-25 százalékát visszaszívja anélkül, hogy újra felszívná a vizet21. A glükóz lehet az elsődleges energiaforrás a vastagon felszálló végtagokban, bár a laktát, a zsírsavak és a ketontestek is hozzájárulhatnak. A glikolitikus képességek jelen vannak a vastag felszálló végtagban és az azt követő nefronszegmensekben, és nagyrészt hiányoznak a proximális tubulusban7-1923. A Henle-hurok vékony leszálló és felszálló szárai nem rendelkeznek jelentős aktív transzporttal21. A disztális tekercses tubulus és a gyűjtőcsatorna a szűrt nátrium 5-10 százalékát visszaszívja, és a végső szegmensek, amelyek szabályozhatják a nátrium kiválasztását és a vizelet áramlási sebességét2l. A kérgi gyűjtőcsatornában a szubsztrát felhasználás minőségileg hasonló a vastag felszálló végtaghoz17-19,23. Úgy tűnik, hogy a glükóz, mint fő energiaforrás jelentősége nő, a zsírsavaké pedig csökken, ahogy a gyűjtőcsatorna a vese belső velőrégiójába halad. Átfogó transzkriptom- és proteomelemzések globális képet adtak a metabolikus enzimek mRNS- és fehérjebőségéről a vese régiókban és nefronszegmensekben24-27, amelyek általában összhangban vannak az enzimaktivitásra, fehérjebőségre vagy szubsztrát-felhasználásra vonatkozó korábbi célzott elemzések eredményeivel.

A vese metabolizmusának szerepe a magas vérnyomásbanVese metabolizmusa humán magas vérnyomásban. A szövetek oxigénellátásának szintjét az oxigénellátás és -fogyasztás határozza meg, és tükrözheti a szövetek anyagcsere-tevékenységét. Az oxigénfogyasztást az aerob anyagcsere határozza meg, amelyet a vesékben nagymértékben a tubuláris transzport aktivitás határoz meg. A veseszöveti régiók oxigénellátását a véráramlás határozza meg. Emberben a vese regionális szöveteinek oxigenizációs szintje mérhető véroxigenizációs szinttől függő mágneses rezonancia képalkotással (BOLD-MRI)28. Egy BOLD-MRI elemzés 10 normál vérnyomású alanyon és nyolc kezeletlen hipertóniás betegen azt mutatta, hogy az alacsony sótartalmú diéta mindkét csoportban megnövelte a vese velőszövetének oxigenizációs szintjét a magas sótartalmú diétához képest2. A normotenzív csoportban a vese medulláris oxigenizációja pozitívan korrelált a proximális tubuláris nátrium-reabszorpcióval és negatívan a distalis nátrium-reabszorpcióval. Egy másik, magas vérnyomásban szenvedő betegeket vizsgáló vizsgálatban a vese velőszöveti oxigenizációs szintje szignifikánsan alacsonyabb volt egy 20 afroamerikai csoportban, mint a 29 európai származású amerikainál30. Furoszemid, amely gátolja

nátrium-visszaszívódás a vastag felszálló végtagban, a velőszövet oxigenizációja hasonló szintre emelkedett a két csoportban, ami arra utal, hogy az afroamerikaiak vastagon felszálló végtagja nagyobb reabszorpciós aktivitással rendelkezhet, és több oxigént fogyaszthat0. Az előző tanulmányban vizsgált személyek sóérzékenységi szintje nem volt ismert, azonban az afroamerikaiak vérnyomása nagyobb valószínűséggel sóérzékeny, mint az európai származású amerikaiaké31.

A Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)-nátrium vizsgálat körülbelül 30 napos 50 100 vagy 150 mmol nátriumbevitel vérnyomásra gyakorolt ​​hatását vizsgálta randomizált módszerrel. crossover study design-2. A kísérlet kimutatta, hogy a magasabb nátriumbevitel jelentősen növeli a vérnyomást. Egy célzott metabolomikus elemzés szignifikáns fordított korrelációt mutatott ki a timin és valin metabolitja, az amino-izovajsav (BAIBA) vizeletszintje és a szisztolés vérnyomás között a DASH-nátrium alanyok egy részében, alacsony vagy magas nátriumbevitel mellett3. Korábban arról számoltak be, hogy a BAIBA fordítottan korrelál a kardiometabolikus kockázati tényezőkkel a Framingham Heart Study kohorszában4. A cisztein, citrullin, homocisztein és lizin és a szisztolés vérnyomás, valamint a cisztin és a diasztolés vérnyomás között pozitív korrelációt azonosítottak a DASH-nátrium résztvevőinél33. Számos metabolit vizeletszintje, köztük a fumarát, egy TCA-ciklus közbenső termék, úgy tűnt, hogy a résztvevőket sóérzékenyek vagy sóérzékenyek közé sorolják33.

A glomeruláris filtrációban vagy a tubuláris reabszorpcióban és a metabolit szekréciójában bekövetkezett változás hiányában a metabolit vizeletben és plazmában bekövetkező változásainak disszociációja arra utal, hogy a metabolit intrarenális szintézise vagy katabolizmusa megváltozott. Egy metabolit renális kezelése, beleértve az intrarenális metabolizmust, szintén befolyásolhatja a metabolit plazmaszintjét. Számos tanulmány azonosított olyan szérum- vagy plazma-metabolitokat, amelyek összefüggenek a vérnyomással vagy a magas vérnyomással, vagy előre jelezhetik az incidens magas vérnyomást35-37. Ezek a metabolitok közé tartoznak az aminosavak, például a glicin és a szerin, a laktát, a foszfolipidek és a zsírsavak. A vesék szerepe ezen metabolitok keringési szintjének meghatározásában, valamint ezeknek a metabolitoknak a vesefunkcióra gyakorolt ​​hatása még vizsgálatra vár.

A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget

Köztes anyagcserével és magas vérnyomással kapcsolatos genetikai tényezők. Számos olyan DNS-szekvencia-variáció, amelyek befolyásolják a köztes metabolizmust vagy a mitokondriális működést, kimutatták, hogy hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához, vagy összefüggésbe hozhatók a vérnyomással emberekben. A mitokondriális tRNSle antikodon helyett az uridin helyett a citidint közvetlenül 5 helyettesítő homoplazmatikus mutáció anyai öröklött betegségek csoportját okozza, beleértve a magas vérnyomást38. A mitokondriális tRNS-ek szükségesek a fehérjék transzlációjához, beleértve a mitokondriális genom által kódolt elektrontranszport-lánc több komponensét is. A mitokondriális tRNS-ek egyéb mutációi szintén anyai öröklött magas vérnyomást okoznak, és ezek a mutációk csökkentik a mitokondriális oxigénfelhasználás hatékonyságát39.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 ezekben a lókuszokban az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) 63 génben tartalmaznak nem szinonim és potenciálisan káros SNP-ket42. Összességében a 63 gén közül 12-ről ismert, hogy köztes metabolizmusban vagy mitokondriális működésben vesz részt (1. táblázat). A legtöbb vérnyomáshoz kapcsolódó SNP a genom nem kódoló régióiban található, és befolyásolhatja a vérnyomást a génexpresszió befolyásolásával. Az expressziós kvantitatív jellemző lókusz (eQTL) egy olyan DNS-szekvencia-változat, amelyben a változat különböző alléljeivel rendelkező egyedek egy vagy több szövetben eltérő expressziós szinteket mutatnak egy génben42. Több száz vérnyomással összefüggő SNP eQTL a vese regionális szöveteiben vagy szövetekben, amelyeket a Genotype-Tissue Expression Project 50 gén esetében indukáltak, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vérnyomás szabályozásának fiziológiáját. Az 50 gén közül összesen 23-ról ismert, hogy köztes metabolizmusban vagy mitokondriális működésben vesz részt (2. táblázat).

A vesék specifikus szerepe ezen mitokondriális vagy nukleáris DNS-szekvencia-változatok és a kapcsolódó metabolikus enzimek vérnyomásra gyakorolt ​​hatásának közvetítésében még kutatásra vár. A magas vérnyomás nem vesebiopszia indikációja, és a magas vérnyomás gyakran más betegségekkel együtt fordul elő, ami megnehezíti a vesemolekuláris vagy anyagcsere-változások szerepének tanulmányozását a humán hipertónia kialakulásában. Mindazonáltal egy génexpressziós microarray analízis az aminosav-katabolizmus és -szintézis, valamint a zsírsav-oxidáció jelentős csökkenését mutatja hipertóniás nephrosclerosisban szenvedő betegek veséjében az egészséges kontrollokhoz képest, ami több aminosav alacsonyabb vizeletkiválasztásával jár43. Ezek a fent említett, humán alanyokon végzett elemzések azt mutatják, hogy a magas vérnyomás vagy a vérnyomás sóérzékenysége a vese regionális szöveteinek oxigénellátásában, valamint az energia- és szubsztrát-anyagcserében, különösen az aminosav-metabolizmusban bekövetkező változásokkal jár. Az energia- és szubsztrát-anyagcsere hozzájárulhat a ritka és gyakori genetikai változatok emberi vérnyomásra gyakorolt ​​hatásához.

A vese metabolizmusa a magas vérnyomás állatmodelljeiben.Az állatmodellek nélkülözhetetlenek a magas vérnyomás kutatásához, mivel a vérnyomás szabályozását nem lehet megfelelően modellezni egyetlen in vitro kísérleti rendszerrel sem44. A vese metabolizmusát a magas vérnyomás számos állatmodelljén tanulmányozták, különösen a Dahl-só-érzékeny (SS) patkányon és a spontán hipertóniás patkányon (SHR). Az SS-patkány a humán sóérzékeny hipertónia legszélesebb körben használt genetikai modellje31. Az SS-patkányok vérnyomása gyors és progresszív emelkedést mutat néhány napon belül a magas sótartalmú diéta után. A vesék, beleértve a vese velőt is, alapvető szerepet játszanak a só által kiváltott magas vérnyomás kialakulásában SS-patkányokban45,6. Az SHR-ek az életkorral fokozatosan és spontán vérnyomás-emelkedést mutatnak.

A metabolikus útvonalak a vesék globális, agnosztikus elemzéseinek kiemelkedő eredményei a magas vérnyomás állatmodelljeiből, hasonlóan a hipertóniás nephrosclerosisban szenvedő humán vese biopsziák eredményeihez. A vese külső velőjének RNS-seq analízise kilenc útvonalat azonosított, amelyek megváltoztak az SS-patkányok között a 0,4% sót tartalmazó diétán, és hét nap után ugyanazon a diétán, amely 4% sót tartalmazott4. A kilenc út közül hét az aminosav-metabolizmusban vesz részt, a másik pedig a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) jelátvitel, amely a sejtmetabolizmus hatékony szabályozója. A vese külső medulla egy másik RNS-seq analízise, ​​amely a 0,4 százalékos sótartalmú diétán és 14 nap után a 4 százalékos sótartalmú diétán lévő SS-patkányokat hasonlította össze, nyolc PPAR jelátviteli útvonalat és öt aminosav-anyagcserében részt vevő útvonalat azonosított47 .

Oxigén-anyagcsere és mitokondriális bioenergetika.Vese hypoxia fordulhat elő magas vérnyomásban, és hozzájárulhat a hipertóniás vesekárosodás kialakulásához8. Kevésbé világos, hogy a vesék oxigén-anyagcseréjében bekövetkező változások hozzájárulnak-e a magas vérnyomás kialakulásához. A vese oxigén metabolizmusa megváltozik az SHR9,50-ben. A vese belső medulláris véráramlása csökken a prehipertenzív SHR51-ben. A PO2 szignifikánsan alacsonyabb a külső kortikális proximális és disztális csavart tubulusokban, de nem az SHR efferens arterioláiban, összehasonlítva a normotenzív Wistar Kyoto (WKY) patkányokkal52. Az SHR veséiben az oxigénfelhasználás hatékonysága élesen csökken, a tubuláris nátrium-reabszorpció egységéhez képest lényegesen magasabb oxigénfogyasztás mellett-2. A nitrogén-monoxid (NO) csökkentheti az oxigénfelhasználást számos mitokondriális enzim gátlásával, beleértve az akonitázt, az I-es és Il-es elektrontranszport-lánc komplexeket, valamint a citokróm-oxidázt53. Az endogén NO-termelés stimulátorai a WKY-ben hangsúlyosabban csökkentik a vesekéreg oxigénfogyasztását, mint az SHR5-ben. Ez a különbség az SHR és a WKY között kiküszöbölhető a szuperoxid-fogó tempollal. Az SHR55 primer tenyészetében a vese proximális tubulussejtjeiben az alap oxigénfogyasztási arány, az ATP-szintézishez kötött oxigénfogyasztási ráta, valamint a maximális és tartalék légzés magasabb. A diklór-acetáttal, a piruvát-dehidrogenáz kináz inhibitorával végzett kezelés növeli a piruvát-dehidrogenáz aktivitást és a szisztolés vérnyomást 3-4 hetes SHR és WKY patkányokban55.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2 μm), ami egészségesebb mitokondriumokra utalhat, a Henle hurok velő vastag felszálló végtagjaiban a mitokondriumok lényegesen kisebb hányadát teszi ki, de nagyobb hányadát a proximális tubulusokban SS patkányokban, mint a sóérzékeny konszomikus SS.13BN patkányokban és Sprague-Dawley (SD)patkányok6l. Ezek a változások a jelentős magas vérnyomás és a nyilvánvaló vesekárosodás kialakulása előtt következnek be. Az ép velős vastagon felszálló végtagsejtek oxigénfogyasztási aránya és a vese külső medullából izolált mitokondriumok 3. állapotú légzése alacsonyabb SS-patkányokban, mint az SS.13BN-patkányokban, amelyeket 7 napig 8 százalékos NaCl-tartalmú étrenddel etettek62. A velős vastag felszálló végtagokból izolált mitokondriumok proteomikai analízise számos fehérjét azonosított, amelyek eltérően expresszálódnak a két patkánytörzs között2, a vesekéregből vagy a velőből izolált mitokondriumok ATP-tartalma

hasonló az SS és SS.13BN patkányok között 0,4 százalékos sódiétán, míg a mitokondriális membránpotenciál és az ATP termelési ráta alacsonyabb az SSrats63-ban. A 4 százalékos NaCl diétával 7 vagy 21 napig történő kezelés alacsonyabb arányt eredményezett ATP/ADP, GTP/GDP és NADH/NAD plus az SS patkányok glomerulusaiban, de nem a kérgi szövetben4. Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy szerkezeti és funkcionális változások következhetnek be a magas vérnyomás modellek veséjében lévő mitokondriumokban. A vese oxigén-anyagcseréjében vagy a mitokondriális bioenergetikájában bekövetkező változások a szubsztrát metabolikus közvetítői szintjének változásához vezethetnek, ami viszont befolyásolja a vérnyomás szabályozását, amint azt a cikk későbbi szakaszaiban tárgyaljuk. A vese oxigén anyagcseréjében és a mitokondriális bioenergetikában bekövetkező változások a reaktív oxigénfajták (ROS) termelésében is változásokat okozhatnak (2. ábra). Túlzott mennyiségű ROS, különösen szuperoxid és hidrogén-peroxid van jelen a magas vérnyomás állatmodelljeinek veséjében, és számos mechanizmuson keresztül hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához, például csökkenti a NO biohasznosulását6,65, a NADP(H)oxidáz felszabályozott és a ROS megkötő enzimek. A szuperoxid-diszmutáz és a kataláz szabályozása lecsökken az SS-patkányok veséjében, amelyek magas sótartalmú diétát tartanak{12}}. A mitokondriumokban az elektrontranszport-láncból „kiszivárogtak” az O2 egyelektronos redukciójához és szuperoxid képződéshez vezethetnek69-71. A mitokondriális ROS hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához, a mitokondriális célzott antioxidánsok pedig mérsékelhetik a magas vérnyomást72-76. A szétkapcsoló fehérjék (UCP) lehetővé teszik a protonok visszaszivárgását a belső mitokondriális membránon keresztül anélkül, hogy ATP-t generálnának, és csökkenthetik az ATP-termeléshez szükséges oxigénfelhasználást és növelhetik oxigénfogyasztás. A redox-érzékeny chaperon DJ-1 null egerei magas vérnyomást és a vese UCP2 expressziójának fokozódását mutatják. Az siRNS vese szubkapszuláris infúziójával történő UCP2 leütése enyhíti a magas vérnyomást és növeli a szérum NO metabolit szintjét ezekben az egerekben77. Még vizsgálni kell, hogy a vese oxigén metabolizmusában és a mitokondriális bioenergetikában bekövetkezett változások hipertóniás állatmodellekben hogyan változtathatják meg a mitokondriális ROS termelést.

A TCA ciklus.A vesekéreg és a medulla proteomikai analízise a fumarázt azonosította az egyik fehérjeként, amely a leglényegesebb különbségeket mutatta az SS és SS.13BN patkányok között26. A fumaráz a fumarátot L-maláttá alakítja a TCA-ciklusban. A fumarázt kódoló gén, az Fh nukleotid különbséget tartalmaz az SS allél és a BN allél között, ami SS patkányokban a 481-es aminosavpozícióban lizin, BN és SS-13BN patkányokban glutaminsav jelenlétét eredményezi78. Az SS-patkányok fumaráz-bőségének látszólagos kompenzációs növekedése ellenére a teljes fumaráz-aktivitás a vesében szignifikánsan alacsonyabb SS-patkányokban, mint az SS.13BN-patkányokban78,79. A fumaráz transzgénikus túlzott expressziója SS-patkányokban enyhíti a só által kiváltott hipertenziót80. A vese-fumaráz leütése SD patkányokban közvetlenül a vese velői interstitiumba juttatott siRNS segítségével súlyosbítja a só által kiváltott magas vérnyomást80. Egy fumarát prekurzor intravénás infúziója SS.13BN patkányokban a vese velőben az SS patkányoknál tapasztalthoz hasonló fumarátfelesleget eredményez, és jelentősen súlyosbítja a só által kiváltott magas vérnyomást SS.13BN patkányokban78. A vese medulláris H2O2 hozzájárul a só által kiváltott magas vérnyomás kialakulásához SS patkányokban81. A fumarát növeli a H2O2 szintjét a vese velőjében in vivo és a tenyésztett humán vese hámsejtekben in vitro, ennek mechanizmusa továbbra is tisztázatlan78,82. A NADPH-oxidázból származó ROS csökkentheti a fumaráz szabályozását és növelheti a fumarátot az egér glomerulusokban83, ami ördögi kört képezhet a fumarát és a ROS között.

Az L-malátot a malát-dehidrogenáz oxál-acetáttá alakítja. Az oxaloacetát kombinálható acetil-CoA-val, hogy citrátot képezzen a TCA-ciklusban, de aszpartát-transzaminázon keresztül aszpartáttá is átalakítható. Az aszpartát citrullinnal kombinálva az arginino-szukcinát-szintáz segítségével arginin-szukcinátot képez, amelyet az arginin-szukcinát-liáz L-argininné és fumaráttá alakít. Az L-arginin a NO-szintáz (NOS) szubsztrátja az NO és a citrullin előállításához. A renális NO értágító hatása, valamint a nátrium-visszaszívás közvetlen gátlása révén számos nefronszegmensben véd a magas vérnyomás kialakulásától84,85. A szisztémásan vagy közvetlenül a vese interstitiumába adott L-arginin lényegesen csökkenti a magas vérnyomást SS-patkányokban86,87. Az SS patkányok veséjében az aszpartát, citrullin, L-arginin és NO szintje csökken az SS.13BN patkányokhoz képest79. Az L-malát vagy aszpartát orális kiegészítése SS-patkányokban megfordítja ezen metabolitok csökkenését a vesékben, és enyhíti a só által kiváltott magas vérnyomást79. A Nos3 heterozigóta mutációja, amely az eNOS haploinsufficienciáját eredményezi, súlyosbítja a magas vérnyomást és a vesekárosodást SS patkányokban. A fumaráz transzgenikus túlzott expressziója ezekben a patkányokban növeli az NO-t és az L-arginin/citrullin arányát a vese külső medullájában, és megszünteti a magas vérnyomást és a vesekárosodást, amely a Nos3 heterozigóta mutációnak tulajdonítható88. Ezen túlmenően, az orális malát-kiegészítés mérsékli a magas sótartalom által kiváltott H2O2-emelkedést és a lipid-peroxidációt SS-patkányok vese-medullájában82. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a fumaráz elégtelensége SS patkányokban hozzájárulhat a sóérzékeny hipertónia kialakulására azáltal, hogy csökkenti a NO-t és növeli a H2O2-t a vesékben (2. ábra). Sóérzékeny emberekben vagy állatokban a magas sótartalmú étrend adaptív reakciókat válthat ki a vese anyagcseréjében, ami megakadályozza a magas vérnyomás kialakulását. A sóérzékeny egyénekben meglévő rendellenességek, mint például a fumaráz-elégtelenség, akadályozhatják a magas sóbevitelre adott adaptív reakciókat, ami magas vérnyomás kialakulásához vezethet.

A vesékben lévő egyéb TCA-ciklus-komponensek is szerepet játszhatnak a vérnyomás szabályozásában. A szukcinát intravénás injekciója patkányokba és egerekbe a renin-angiotenzin rendszer aktiválása révén magas vérnyomást vált ki, és ez a válasz megszűnik a GPR91-hiányos egerekben9. A GPR91 szukcinát receptor aktiválása kiválthatja a renin felszabadulását a macula densa sejtekből a disztális, csavarodott tubulusban,91. A keringő szukcinát az SHR92 vérnyomásának emelkedésével jár. A szukcinát növekedése az SS patkányok plazmájában, de nem a vese velőjében, az SS patkányokhoz képest,13BN patkányok78,93 A DNS-metiláció és a demetiáció a vesevelőben szerepet játszik az SS-patkányok magas vérnyomásának kialakulásában,95.DNS-demetilációt tíz katalizál. -eleven transzlokázhoz a-ketoglutarát szükséges. A keringő citrát jelentős energiaforrás lehet a vesében21. Ezen előrelépések ellenére a TCA-ciklus ezen intermediereinek pontos szerepe a vesében a magas vérnyomás kialakulásában még kutatásra vár. Szénhidrát anyagcsere. A proximális tubulusnak általában alacsony a glikolitikus aktivitása, ha van ilyen2325. Azonban az SHR-ből származó primer tenyészetben a proximális tubulussejtek magasabb extracelluláris savasodási sebességet mutattak, mint a WKY patkányokból származó sejtek, ami arra utal, hogy megnövekedett glikolitikus aktivitás és kapacitás az SHR?5-ben. A vesekéreg homogenizátum laktátszintje valamivel magasabb az SHR-ben, mint a WKY5-ben. A glükóz-katabolizmus glikolízisében és pentóz-foszfát-útvonalaiban számos metabolit és enzim, beleértve a 3-foszfo-glicerátot, a 6-foszfoglükonátot és a ribulóz-5-foszfátot, megemelkedik az SS-patkányok veséjében. magas sótartalmú étrend (2. ábra) 2 százalék 6. A pentóz-foszfát-útvonal NADPH-t termel a NADP-ből. A NADPH/NADP arány magasabb azokban az SS-patkányokban, amelyeket magas sótartalmú étrenddel etettek6. A NADPH korlátozza a szuperoxidot termelő NADPH-oxidáz aktivitását, és a 6-foszfoglükonát-dehidrogenáz közvetlenül kölcsönhatásba léphet a NADPH-oxidáz komplexszel97-9.

A metilglioxál(MG) a glikolízis melléktermékeként képződhet. Az MG reakcióba léphet a fehérjék lizin-, arginin- és cwstein-maradékaival, és irreverzibilis, előrehaladott glikációs végtermékeket tud létrehozni{{0}}. Az MG plazma- és veseszintje, valamint az MG-indukálta előrehaladott glikációs végtermékek veseszintje magasabb volt Az SHR, mint a WKY patkányok101.MG növeli a vérnyomást és súlyosbítja a vesekárosodást és az oxidatív stresszt SS-patkányokban 1 százalékos NaCl diétán, és ezeket a hatásokat az angiotenzin II receptor blokkoló candesartan102 gyengítette. Az inzulin magas plazmaszintje hozzájárulhat a magas vérnyomás kialakulásához azáltal, hogy serkenti a vese tubuláris nátrium-reabszorpcióját103104. Az SS patkányok inzulinrezisztencia jeleit mutatják105. Nem világos, hogy ez az inzulinrezisztencia hozzájárul-e a nátrium-visszatartáshoz vagy a magas vérnyomáshoz SS-patkányokban. Az éhgyomri plazma glükóz és plazma inzulin szintje, a vese inzulinreceptor mRNS szintje és az inzulinkötési paraméterek hasonlóak az alacsony vagy magas sótartalmú étellel táplált SS és SR patkányok esetében105, 106. Megjegyzendő, hogy az SS-patkányok inzulinrezisztenciájának hátterében álló mechanizmusok nem tartalmaznak kanonikus inzulin jelátvitelt.0.

Aminosav anyagcsere. Az aminosavszintek szisztémás változásai magas vérnyomással, valamint folyadék- és nátriumháztartással járnak. Számos aminosav alacsonyabb plazmaszintjét figyelték meg fiatal, magas vérnyomású férfiak egy csoportjában a kontrollhoz képest6. A magas sótartalmú étrend és a sós ivás kombinált kezelése egereknél jelentős változásokat okoz az energia- és szubsztrát-anyagcserében a májban és a vázizomzatban, beleértve az aminosav-katabolizmust az izomzatban. Az SS-patkányok jelentős változásokat mutatnak a plazma aminosav-szintjében és a vázizomzatban aminosav-anyagcsere az SS.13BN patkányokhoz képest vagy a magas sótartalmú étrendre adott válaszként, különösen a glicin-, szerin- és treonin-metabolizmusra, valamint az alnin-, 3-partát- és glutamát-metabolizmusra közbenső termékekről számoltak be a Shgwy cirkadián yriatign mintáknak, amelyek kölcsönhatásba léphetnek az SHR és a WKY patkányok között-10.

Az összes aminosav renális metabolizmusa hozzájárulhat a hypertonia kialakulásához a Hood preure reultory mechanizmusok befolyásolásával. Ezeknek az aminosavaknak a kapcsolata a vese energia-anyagcseréjével nagyrészt nem aminosav, a glutamin kivételével, általában nem kulcsfontosságú energiaforrás a szervezetben. a vese Azonban lehetséges, hogy a vese anyagcsere-rendellenességei esetén aminosavakat használnak üzemanyagként a kdneyben. Az L-arginin vérnyomáscsökkentő hatása, valószínűleg az NO-termelés fokozása révén, jól megalapozott állatkísérletekben. A NO-termelés és az endoteliális NOS-expresszió csökken az SHR-ben a WKY'Ill-ll3-hoz képest. A larginint és antioxidánsokat tartalmazó perinatális étrend-kiegészítő csökkenti a vérnyomást az SHRl14-ben. Az L-arginin abone azonban nem gyengíti a magas vérnyomást SHR87-ben,15 .A vesekevel af Larginin és NO alacsonyabb az SS patkányban79. A NOS aktivitás a vese külső velőjében alacsonyabb az SS13N patkányokkal táborozott SS patkányokban, ha hat hétig nagy sótartalmú betegséget szenvedtek. A neuronális NOS aktivitása alacsonyabb az SS rt-ben, mint az SR patkányokban, ha magas a dicl6 szőrzetet. Larginin, vese meduláris intersiciális infúziója*6, intravénás infusicnl17,1,intraperitaneális injekció37 vagy orális adagolás37I3i3 útján beadva növeli a NO gReratbn-jét, és ststnt csökkenti a hypertonia SS rt-ben.

A vese L-arginin a vese endoszenális szintéziséből származhat a larginin keringésében. A keringő L-arginin főként a fehérje-származék L-arginin és a szabad L-arginin bélben történő felszívódása révén jön létre a táplálékban. Az endogén L-arginin főként a májban és a vesében szintetizálódik a karbamid cikluson keresztül. A májban szintetizált Larginin nem jut el. A szisztérikus keringés hatékonyan a magas aktivitású df hepati argináz2212 miatt. Az SS patkányok vese Largininjének alacsonyabb kevelje részben a fumaráz elégtelenségből és az L-arginin-reygeneráció utólagos csökkenésének a következménye a korábban használt citrullinból és aszpartátból. ebben a cikkben (Fi 2). Az L-arginin transzpart, amelyet az L-lizin együttesen gátolhat, úgy tűnik, hogy szerepet játszik az angiotenzin Ⅱ által kiváltott vesekéreg-vsokonstrikcióban SD patkányokban és tehén renális NO bioavaiban. Az SHRI24-ben lévő blity A citrulin és az aszpartát az endogén L-arginin szintézis szubsztrátjai a kemencében. A citrullin egy nem esszenciális aminosav, amely főként a glutamin bélrendszeri lebontásából származik. A máj nem veszi fel a citrullint23-2; a vesék azonban felvehetik a drkuláló citrullint, és L-argininné alakíthatják át. Az argininaukdinát szintáz egy sebességkorlátozó enzim a citruin-NO gdk-ben.ad is cmescn, és az aktivitást a citrulin indukálhatja-2. A citrullin javítja a renális NO-kevelt és mérsékli a magas vérnyomást SS és SHR patkányokban71213,A glicin metabolizmusa, A glutmát és a cisztein a glutathicne (GSH, fontos antioxidáns és glutation-disulid (GSSG) homeosztisisának befolyásolása révén a magas vérnyomás kialakulásában (2. ábra) (2. ábra). A GSSG feedhud gátlása131. A cisztein, amely a stabil analógja, az N-acetil-Gyteine, vérnyomáscsökkentő hatással bír emberekben és állatmodellekben, és közvetlenül vagy a GSH-n keresztül fellép az oxidatív stressz csökkentésére. SS1sEN-nel 2. A GSH/GSSG aránya alacsonyabb a vesében, különösen a vese velőben, az SS rt-ben az Ss13EN2-hez képest. Az SS rts-ek kkneyjei onahigh-ah de(9 százalék

A vesék a taurin tubuláris reabszorpciójának szabályozásával befolyásolják egy másik, gyseinnel rokon aminosav, a taurin testét. A taurin meggátolja a magas vérnyomást emberekben és számos állati módot, beleértve az SSrat-okat és az SHR-t{2}}B7. A taurin csökkenti az akatiye stresszt és növeli a kaikreint a vesében. A kateddaminok, köztük a doparrin, a narepinefrin és az adrenalin, jelentős szerepet játszanak a vese hemodinamika, a vese tubuláris transzport és a vérnyomás szabályozásában. A bányák a tirozin aminosav anyagcseretermékei. A vese proximális tubulusai és adott esetben a distalis nephron felfoghatják a tirointerméket, a 3A-dihidroxi-fenilalanint, és dopaminná alakíthatják át13.

A vizeletben a timin vagy elágazó láncú aminosavak katabdi metabolizmusa által termelt BAIBA anonprotein aminosav mennyisége fordítottan korrelál a szisztolés vérnyomással az alacsony és hishgdium intke a5 mellett. BAIBA szignifikánsan csillapítja az slt-indukált hipotenziót SS patkányban33. Az alnin-gyaxit-amino-transzferáz-2(AGXT2) az egyik olyan enzim, amely részt vesz a BAIBA metabolizmusában. Az AGXT2 csökkentheti az aszimmetrikus dimetil-arginint, a NOS AGXT2 endogén inhibitora, amely a Knockout egerek fokozott aszimmetrikus dimetil-rgininszintet és csökkent NO5-szintet mutat. . SS patkány kezelése magas altartalmú étrenddel leszabályozza a valin és egy másik elágazó.dhain amino acil leuine glamneralfban.

Az étrendi fehérje mennyisége és sótartalma befolyásolja a hipertónia kialakulását47]4Qul. még vizsgálni kell, hogy a vese metabdismusában bekövetkező változások, beleértve az aminosav-anyagcserét, hozzájárulnak-e a dictary protein hatásához és a magas vérnyomás kialakulásához. Lipid mekboizmus. Az elhízás hozzájárulhat a hipertónia kialakulásához azáltal, hogy a szimpatikus idegrendszer és a renin-angjotenzin-adoszteron rendszer aktiválása révén a vesealap alkerezését okozza. mjor üzemanyag a vese számára, szerepet játszik a vesekárosodás kialakulásában. A lipidek renális bhioe-nergetikus metabolizmusának szerepe a hypertonia kialakulásában azonban nagyon nem tisztázott. A Bkood nyomás, a ranális szövet triglicerid-tartalma és a tubuláris sejtekben lévő lipidcseppek nagyobbak az Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty patkányokban, mint a Long-Evans Tokushima Otula rt. A clciumcsatorna-blokkolóval, benidipinnel, angiotenzin 1-es típusú receptorral, Hoder, lasartannal végzett kezelés csökkenti a vérnyomást, csökkenti az ipid felhalmozódását a vesékben, és fokozza a karnitin-palmitoiltranszéráz expresszióját. , a dinamin-3 és az LDL-receptarok emelkedése, valamint a defaktív mitchondra a vesetubulusban4. Az Oscopontie gne dcktion gátolja a dinamin{14}} és az LDL-reeptoe renális expresszióját, és csökkenti a vérnyomást Alpart-szindrómás egerekben44.

A magas slt csökkentette a ketontest-hidroxibuirát szérumszintjét éhező Ss patkányokban. A -hidroxi-butirát prekuryor,1.3-butánid, tienete rcnális fertőzés és hipertónia táplálkozási helyettesítése SS-patkányokbanM5, Feltételezték, hogy a wodiulucow kotranszporter 2(SGLT2inhbaorsc.) inhibitora lehet a szív- és érrendszerre és a vesére a szív és a vese tüzelőanyag-metabdizmusában a ft-től és a glükóz oxidációtól a keton bolie-ig. Az amy sch shft az SGLT-gátlás vérnyomás-csökkentő hatásának tulajdonítható. jelentős szerepet játszanak a vérnyomás szabályozásában a vese hemodinamiás és tubuláris transzportjának hatásai révén. „Ezek a metabolitok közé tartoznak az arachidonsavak citokróm P450 metabolitjai, 20-hidroxieikozatetraénsav és epoxieikozatriénsavak, e-hromtagin-2-ciklooxigén- és protagin-2-proxigén-2- A2 és lipoxigenáz metabolitok leukotriének, hidroxi-ikosatetraénsavak és lipoxinok. A magas vérnyomás kialakulásában szerepet játszó metabolitok egyikét máshol is áttekintették147–149.

Összegzés és perspektívákÖsszefoglalva, a legújabb tanulmányok számos kulcsfontosságú előrelépéshez vezettek a veseenergia és a szubsztrát-anyagcsere szerepének megértésében a hipertónia kialakulásában (3. ábra). Először is, számos ritka és gyakori genetikai változat, amely befolyásolja az emberek vérnyomását, az energia- vagy szubsztrát-anyagcserét befolyásolva teheti ezt. Másodszor, a magas vérnyomás vagy a vérnyomás sóérzékenysége a veseszövet oxigenizációjában és a szubsztrát metabolizmusában, különösen az aminosav-metabolizmusban bekövetkező változásokkal jár mind emberben, mind jól bevált állatmodellekben. Harmadszor, a vese energia- és szubsztrát-metabolizmusa számos, váratlan mechanizmuson keresztül befolyásolhatja a magas vérnyomás kialakulását. Például a TCA-ciklus enzimei vagy közvetítői befolyásolhatják a magas vérnyomást azáltal, hogy megváltoztatják az aminosavak, az NO vagy a ROS vagy az árva receptorokhoz való kötődés szintjét78,7989.A vese energia- és szubsztrát-anyagcseréje szorosan kapcsolódik a vese hemodinamikájához és a tubuláris transzporthoz. A vese tubuláris transzportjában vagy hemodinamikájában bekövetkező változások megváltoztathatják az energiaigényt vagy az oxigénellátást, ami a vese energiaanyagcseréjének megváltozásához vezethet. Az ebben a cikkben áttekintett bizonyítékok arra utalnak, hogy ennek fordítottja is előfordulhat (3. ábra). Vagyis a vese energia- és szubsztrát-anyagcseréjének megváltozása befolyásolhatja a vese tubuláris transzportját és hemodinamikáját, és ezáltal a vérnyomás szabályozását és a magas vérnyomás kialakulását. A vese energia- és szubsztrát-metabolizmusának ezen változásai eredhetnek veleszületett rendellenességekből, beleértve a genetikai hibákat, a vesék környezeti stresszorokra való reagálási kísérletét, például a magas sóbevitelt, vagy belső és külső tényezők kombinációjából. A vese energia- és szubsztrát-anyagcseréjének megváltozása kielégítheti az energiaigényt, de megzavarja a szabályozó mechanizmusokat, mint például az NO szintet és a redox egyensúlyt, ami a vese tubuláris transzportjának és hemodinamikájának szabályozási zavarához, valamint magas vérnyomás kialakulásához vezet. Érdekes lehetőség, hogy a vese energia- és szubsztrát-anyagcseréje olyan mechanizmusokon keresztül befolyásolhatja a vérnyomást, amelyek nem kizárólag a bioenergetikától függenek.

A 3. ábrán bemutatott szabályozási modell alapos vizsgálata fiziológusok, biokémikusok, genetikusok és számítógépes biológusok összehangolt erőfeszítéseit, valamint a molekuláris rendszergyógyászat megközelítését igényli94,150,151. A továbbiakban kiemelten fontos lesz az állatok és az emberek veséjében és nefronszegmenseiben az in vivo metabolikus profilok és dinamikák jobb megértése, valamint azoknak a genetikai és környezeti tényezőknek a vizsgálata, amelyek ezek befolyásolásával a magas vérnyomás kialakulásához vezetnek. A metabolikus folyamatok segíthetnek azonosítani az ilyen anyagcsere-rendellenességekből eredő, magas vérnyomást elősegítő szabályozási zavarokat. Végső soron fontos lesz megvizsgálni, hogy ezen anyagcsere-rendellenességek megcélzása előnyös terápiás megközelítést jelenthet-e a hipertóniás betegek bizonyos alcsoportjai számára. A közelmúltban végzett tanulmányok kezdték megvilágítani ezeket a kérdéseket, de a veseenergia és a szubsztrát-anyagcsere szerepének vizsgálata a hipertónia kialakulásában továbbra is nagyrészt nyitott terület. Számos izgalmas kutatási terület kínál további lehetőséget a renalenergia és a szubsztrát-anyagcsere szerepének feltárására a magas vérnyomásban (3. ábra). Az elhízás, a cukorbetegség és más szisztémás anyagcserezavarok szorosan összefüggenek a magas vérnyomással. A cukorbetegség új kezelési módjai, mint például az SGLT2-gátlók, jelentős vérnyomáscsökkentő hatással bírnak52. Kimutatták, hogy a bélmikrobióta változásai is befolyásolják a vérnyomást53. Érdekes lenne megérteni, hogy a szisztémás anyagcsere-rendellenességekben vagy megváltozott bélmikrobiótában szenvedő betegek széles körű anyagcserezavarai milyen hatással lehetnek a vese energia- és szubsztrát-anyagcseréjére, és hogy a vese metabolikus érintettsége szerepet játszhat-e a magas vérnyomás kialakulásában és progressziójában ezekben a betegekben. betegek.