A Sacubitril/Valzartan vesevédő hatása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Hui-Ling Hsieh et al

A Sacubitril/valzartán egy kombinált neprilizin inhibitor/angiotenzin II receptor blokkoló, amelyet szívelégtelenség (HF) kezelésére terveztek. Ennek ellenére azvese-védő hatása továbbra is vita tárgya maradt. Ez a retrospektív kohorsz vizsgálat avese-a sacubitril/valzartán védő hatása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A több mint 30 napig sacubitrilt/valzartánt vagy valzartánt szedő szívelégtelenségben szenvedő betegek nemét, életkorát, becsült glomeruláris filtrációs rátáját (eGFR) és bal kamrai ejekciós frakcióját (LVEF) egyeztették az elemzésbe. A követési időszak 18 hónap volt. Az eredmények között szerepelt az eGFR vége,vese-funkciócsökkenést az eGFR, a mortalitás és a szívelégtelenséggel összefüggő kórházi kezelés 20 százalékos csökkenéseként határozták meg. Mindegyik csoportban 137 beteg volt az egyeztetés után. Az átlagéletkor 72,7 év volt, és 65,7 százalékuk férfi volt. Az átlagos eGFR 70,9 ml/perc/1,73 m2, az LVEF pedig 54,0 százalék volt a kiinduláskor. Összességében a sacubitril/valzartán csoportok eGFR értéke szignifikánsan magasabb volt, mint a végén a valzartán csoporté (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

A szívelégtelenség (HF) világszerte 26 millió beteget érint, és fontos globális egészségügyi problémává vált1,2. Az Egyesült Államokban az előrejelzések szerint a HF prevalenciája a 2012-es 2,42 százalékról 2,97 százalékra növekszik 2030-ra, ami 69,8 milliárd USD éves költséget jelent3. A tajvani nemzeti egészségbiztosító által kiadott jelentés szerint Tajvan teljes 2,3 milliós lakosságából több mint 22,{13}} ember került kórházba szívelégtelenség miatt 2014-ben4. Ezek a jelentések a szívelégtelenséghez kapcsolódó hatalmas egészségügyi teherre utalnak. Egy másik, az Egyesült Államokban végzett tanulmány kimutatta, hogy a szívelégtelenség diagnosztizálása után a betegek 83,1 százaléka volt már legalább egyszer kórházban. Nevezetesen, ebben a jelentésben a kórházi kezelések mindössze 16,5 százaléka volt szívelégtelenség miatt, és 61,9 százaléka nem kardiovaszkuláris kórházi kezelés volt, ami azt mutatja, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fontos szerepe van a nem szívvel összefüggő társbetegségeknek5.

Kattintson ide: Cistanche tubulosa por veséhez

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a jelenlétekrónikus vesebetegség(CKD) kimutatták, hogy előre jelezte a minden okból kifolyólag kórházi kezelést, ami kölcsönhatásra utal e két létfontosságú szerv diszfunkciója között5–8. A kardiorenális szindróma (CRS) koncepcióját 2008-ban javasolták, amely 5 különböző patofiziológiás típust foglal magában. Az összes típus közül a 2-es típusú CRS krónikus szívelégtelenséget tartalmaz, amely a CKD progresszióját okozza, ami megfelel a kombinált szívelégtelenségben és CKD9-ben szenvedő betegek nagy részének forgatókönyvének. Az elmúlt évtizedben a CRS osztályozása, patofiziológiája, diagnózisa és kezelési stratégiái jobban elismertek. Jelenleg a CRS kezelésének fő pillére a renin-angiotenzin-aldoszteron tengely blokádja volt, amely avese-számos kutatás eredménye10. Mindazonáltal a mai napig hiányzik a kifejezetten szívelégtelenséghez kapcsolódó CKD-t célzó kezelés.

A Sacubitril/valzartán egy kombinált neprilizin inhibitor/angiotenzin II receptor blokkoló (ARB), amely meghosszabbítja a natriuretikus peptidek jótékony hatását és blokkolja az angiotenzin II felhalmozódásából eredő káros hatásokat11–14. A közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sacubitril/valzartán jobb volt az angiotenzin-konvertáló enzim gátlónál (ACEI) a csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek kimenetelének javításában (PARADIGM-HF vizsgálat)15, és csökkentette az N-terminális pro-B-típust. natriuretikus peptid akut dekompenzált HF16 miatt kórházba került betegeknél. Figyelemre méltó, hogy a PARADIGM-HF vizsgálatban a sacubitril/valzartán csoport szignifikánsan kevesebb eseményt mutatottvese-funkciócsökkenés, ami arra utal, hogy a neprilizin-gátlásnak avese-védő hatás 15. Ennek ellenére a PARADIGM-HF vizsgálatban a kontrollcsoportot ACEI-vel és avese-A két csoport közötti eredményeket torzíthatják az ARB és az ACEI eltérő hatásai. Ezen túlmenően egy hasonlóan megtervezett, 58 ml/perc/1,73 m2 medián becsült glomeruláris filtrációs rátával (eGFR) rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegeket toborzó vizsgálat jelentéktelen különbségeket mutatottvese-eredményeket, ami azt támasztja alá, hogy már létezettvese-károsodás megzavarhatja avese-a sacubitril/valzartán hatása17. Mint ilyen, nyilvánosságra hozni avese-A neprilizin-gátlás hatásai miatt olyan vizsgálatot kell tervezni, amely összehasonlítja a sacubitril/valzartán és a valzartán közötti különbséget a már meglévő vesekárosodás jelenléte szerinti rétegződéssel.

Ebben a vizsgálatban azt feltételeztük, hogy a sacubitril/valzartán egy továbbivese-protektív hatást a valzartánhoz képest azoknál a betegeknél, akiknél a specifikus tartományok alcsoportjai vannakvese-funkció. Ebből a célból retrospektív, longitudinális kohorszvizsgálatot végeztünk a szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonására sacubitril/valzartán vagy valzartán kezelésben. A vese kimenetelét a kiindulási eGFR alapján rétegzett alcsoportokban elemzik, hogy azonosítsák azokat a betegeket, akik érzékenyek a neprilizin-gátlás vesevédő hatására.

Kapcsolatfelvétel: ali.ma@wecistanche.com

Anyagok és metódusok

Tanulmánytervezés és tantárgyak.

Ezt a vizsgálatot a Tajpeji Orvostudományi Egyetem Wanfang Kórházban végezték 2016. január 1. és 2018. október 31. között. A járóbeteg osztály azon pácienseit vonták be az egyeztetési eljárásba, akik megfeleltek a következő 3 kritériumnak: (1) A szívelégtelenség diagnózisa kardiológus látogatása az orvosi feljegyzések alapján; (2) 20 éves vagy annál nagyobb életkor; (3) Sacubitril/valzartán vagy valzartán 30 napon túli alkalmazása a vizsgálati időszak alatt. A szívelégtelenség diagnózisa a Tajvani Kardiológiai Társaság szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó irányelveinek 2019-es fókuszált frissítésén alapult. A szívelégtelenség gyanúja olyan betegeknél merül fel, akiknél az alábbi leletek valamelyike ​​található: (1) a szívelégtelenség tipikus tünetei vagy jelei (pl. fáradtság, nehézlégzés, perifériás ödéma) (2) tüdőödéma vagy kardiomegalia, amelyet mellkasröntgen is mutat (3) T-inverzió vagy elektrokardiogrammal kimutatott ST-depresszió. A feltételezett szívelégtelenségben szenvedő betegen ezután plazma NT-proBNP-tesztet végeztek. A 300 pg/ml vagy annál kisebb NT-proBNP plazma kizárja a szívelégtelenség diagnózisát. A szívelégtelenségben diagnosztizált betegek echokardiográfiát kaptak a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) mérésére18. A sacubitril/valzartán alkalmazására vonatkozó döntéseket a kezelőorvosok mérlegelése alapján határozták meg a szívelégtelenség kezelésének egyéni követelményei alapján, függetlenül a biztosítási térítési feltételektől. A jogosult betegeknél elvégezték az egyeztetési eljáráshoz szükséges adatgyűjtést, beleértve a nemet, az életkort, a kiindulási eGFR-t és az echokardiográfiával mért LVEF-et. Ennek az egyeztetési eljárásnak a célja a sacubitril/valzartán és a valzartán használók két olyan csoportjának megtalálása volt, akiknél hasonló súlyosságú szívelégtelenség és vesefunkció a kiinduláskor. Hiányzó értékek, végstádiumú betegekvese-betegséget (ESRD) a kiinduláskor, és a megfelelő kudarcot kizárták. A prediktorok és az eredmények értékelése érdekében végső adatgyűjtésre került sor azokon a betegeken, akik sikeres egyeztetési folyamaton estek át a sacubitril/valzartán vagy a valzartán kezelés megkezdése óta egy 18- hónapig. A sacubitril/valzartán és a valzartántól eltérő gyógyszereket nem ellenőrizték. Ezt a tanulmányt a Taipei Orvostudományi Egyetem etikai bizottsága és intézményi felülvizsgálati bizottsága (N202005099) hagyta jóvá, és a tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől eltekintettek. A jelen tanulmányt az 1975-ös Helsinki Nyilatkozat 2000-ben felülvizsgált alapelvei szerint is elvégezték.

A kovariánsok és az eredmények definíciói.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/ml és az echokardiográfiás LVEF < 40="" százalékot="" hfref-ként="" határoztuk="" meg;="" a="" szívelégtelenség="" tipikus="" tüneteivel="" vagy="" jeleivel,="" 40="" százaléknál="" nagyobb="" vagy="" egyenlő="" echokardiográfiás="" lvef-vel="" és="" a="" szívelégtelenség="" kulcsfontosságú="" echokardiográfiás="" elváltozásaival="" rendelkező="" betegeket="" megőrzött="" ejekciós="" frakcióval="" (hfpef)="" mutató="" szívelégtelenségként="" határozták="" meg19.="" a="" jelen="" vizsgálatban="" mindkét="" típust="" támogatható="" szívelégtelenségnek="">

Az egyéb társbetegségek, köztük a diabetes mellitus (DM), a magas vérnyomás és a pitvarfibrilláció (AFib) meghatározása az orvosi feljegyzésekben dokumentált diagnózis szerint történt. Nevezetesen, a jelen vizsgálatban mind a paroxizmális, mind a perzisztens AFib-t egyformán tekintették AFib-nek. Az egyeztetési folyamatot befejező betegek szérum kreatininszintjét, eGFR-jét és LVEF-értékét 3, 6, 12 és 18 hónapos korban követték nyomon. Ebben a tanulmányban az echokardiográfiás LVEF-et kardiológusok mérték, az eGFR-t pedig a Chronic által javasolt egyenlet alapján számították ki.VeseBetegségjárványügyi együttműködés 2009-ben20.

Az utánkövetés végpontja a sacubitril/valzartán vagy a valzartán kezelés abbahagyása és bármilyen okból bekövetkezett halál volt. Azokat a betegeket, akik a végpontokat a 18 hónapos követés előtt érték el, cenzúrázták a túlélési elemzéseket is tartalmazó statisztikákban. Jelen tanulmány elsődleges eredménye az voltvese-funkciócsökkenés, amelyet az eGFR legalább 20 százalékos csökkenéseként határoznak meg a követési időszak során bármikor. Nevezetesen bármelyikvese-a 3 hónap alatt megszűnő funkciócsökkenést akutnak minősítettékvesesérülést, és nem számított kimeneti eseménynek. A másodlagos kimenetelek között szerepelt az eGFR, LVEF, hemoglobin és szérum káliumszint különbsége a két csoport között, a szív- és érrendszeri okokból eredő halálozás, bármilyen okból bekövetkezett halálozás és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelés. A halál okát és a kórházi kezelést az indexelt elbocsátási összesítő orvosi feljegyzéseinek diagnózisa alapján állapították meg.

Statisztikai analízis.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >A 0.05 normál eloszlást jelez. A kategorikus változókat gyakoriság és százalékos formában mutattuk be. A kategorikus változók statisztikai elemzését khi-négyzet próbával végeztük.

A 3, 6, 12 és 18 hónapos korban mért eGFR, LVEF, hemoglobin és szérum káliumszintek ismételt mérésével járó változókat általánosított becslési egyenlettel (GEE)21,22 elemeztük. A GEE-vel végzett elemzésben a hiányzó adatokat a statisztikai szoftver alapértelmezett beállításai kezelték. Nevezetesen, hogy a hiányzó adatok teljesen véletlenszerűek voltak, és így nem torzították a modellt23.

Elemzés ehhezvese-A hanyatlási eseményeket Cox-féle arányos regressziós modellel végeztük, amelyben a prediktorok és az eredmények közötti összefüggést kockázati arányban (HR) fejezték ki, 95 százalékos konfidencia intervallummal (CI). A kardiovaszkuláris mortalitást, az összes okból bekövetkezett halálozást és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelést a Kaplan–Meier görbék és a log-rank teszt segítségével végezték el. P értékek<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

A fennmaradó zavaró tényezők lehetőségének felmérése és a nem randomizált vizsgálat belső validitásának javítása érdekében falsifikációs elemzést végeztünk24,25. Tanulmányunkban a rák, a tüdőgyulladás és a törések eseményeit hamisítási kimenetelként értékeltük, amelyeknek biológiailag nem volt valószínű hatása az eGFR csökkenésére, a szív- és érrendszeri okokból eredő halálozásra, bármilyen okból bekövetkezett halálozásra és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelésre.

A betegek és a nyilvánosság bevonása.Ez a kutatás a betegek bevonása nélkül történt.

Etikai jóváhagyás.Ez a kézirat eredeti, és semmilyen formában vagy nyelven nem vették fontolóra közzétételre vagy másutt megjelentetésre. Az adatok és a szöveg ebben a kéziratban teljesen felosztás nélkül jelennek meg. Az eredmények világosan, őszintén, kitaláció, hamisítás vagy nem megfelelő adatmanipuláció nélkül kerülnek bemutatásra.

Eredmények

Alapjellemzők.

A vizsgálati időszak során 227 sacubitril/valzartán és 23 945, a beválasztási kritériumoknak megfelelő valzartánnal felírt beteget vontak be az egyeztetés céljából. Azok a betegek kizárása után, akiknél hiányoznak az egyeztetéshez szükséges értékek, a sacubitril/valzartán csoportból 221 beteg, a valzartán csoportból pedig 14 030 beteg maradt át az egyeztetési eljáráson (1. kiegészítő táblázat). A nem, az életkor, az eGFR és az LVEF egyeztetése után 173 beteget választottak ki minden csoportba. Miután a kiinduláskor kizártuk a hiányzó adatokkal és ESRD-vel rendelkező betegeket, minden csoportban 137 beteg maradt az eredmények nyomon követésére (1. kiegészítő ábra).

A bevont betegek átlagéletkora 72,7 ± 14,9 év volt, és 65,7 százalékuk férfi volt. Az átlagos eGFR 70,9 ± 24,7 ml/perc/1,73 m2, az LVEF pedig 54,0 ± 15,7 százalék volt a kiinduláskor. A DM vagy a hypertonia hányada nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. A sacubitril/valzartán csoportban szignifikánsan több AFib-ben szenvedő beteg volt, és több korábbi HF-vel kapcsolatos kórházi kezelés volt. A kiindulási eGFR és a szérum kreatinin nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (1. táblázat). Ami az echokardiográfiás méréseket illeti, a sacubitril/valzartán csoportban valamivel nagyobb volt a bal kamra végszisztolés átmérője, mint a valzartán csoportban. Egyébként az LVEF, a relatív falvastagság, a bal kamrai tömegindex, valamint az egyéb echokardiográfiás mérések, valamint a billentyűhibák gyakorisága nem különbözött szignifikánsan a két csoport között (2. táblázat). A -blokkolók, nitroglicerin, amiodaron, aszpirin, klopidogrél, rivaroxaban, febuxosztát, statin és ivabradin alkalmazása szignifikánsan több volt a sacubitril/valzartán csoportban (3. táblázat). Noha az LVEF-et egyeztettük, hogy bevonjuk a hasonló súlyosságú szívelégtelenségben szenvedő betegeket, az AFib-betegek közötti különbséget, a korábbi szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelést és a gyógyszeres profilt tekintve a sacubitril/valzartán csoportba tartozó betegeknél súlyosabb lehet a szívelégtelenség, mint a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. a valzartán csoport.

A sacubitril/valzartán hatása az eGFR-re a valzartánhoz képest.

Mivel a bevont betegeket egyeztették, a két csoport eGFR értékei egyenlőek voltak a kiinduláskor (70,9 ±24,7 ml/perc/1,73 m2). 18 hónapos követés után az eGFR 69,4 ml/perc/1,73 m2-re csökkent a sacubitril/valzartán csoportban és 63,9 ml/perc/1,73 m2-re a valzartán csoportban. Az eGFR csökkenése mindkét csoportban szignifikáns volt a megfelelő kiindulási értékekhez képest (P < 0,01,="" 2.="" kiegészítő="" ábra).="" a="" két="" csoport="" közötti="" egfr-különbséget="" gee-vel="" elemeztük,="" amely="" 18="" hónap="" után="" vált="" szignifikánssá,="" és="" azt="" mutatta,="" hogy="" a="" sacubitril/valzartán="" csoport="" egfr-értéke="" 7,2="" (95="" százalékos="" ci:="" 2,9-11,5)="" ml/perc/1,72="" m2-vel="" magasabb="" volt="" ennél.="" a="" valzartán="" csoport="" (p="">< 0,01,="" 1a="" ábra).="" az="" lvef-,="" a="" hemoglobin-="" és="" a="" szérum="" k-szintek="" különbsége="" a="" két="" csoport="" között="" nem="" volt="" szignifikáns="" a="" vizsgálati="" időszak="" alatt="" (1b–d.="">

Az eGFR különbségét ezután külön elemeztük a megőrzött és csökkentett LVEF-értékkel rendelkező alcsoportokban. Azoknál a betegeknél, akiknél az LVEF 40 százalék vagy annál nagyobb, az eGFR különbsége idővel nőtt, és a sacubitril/valzartán csoport eGFR értéke 8,2 (95 százalékos CI: 3,8–12,6) ml/perc/1,72 m2 nagyobb, mint a valzartán csoporté (P < 0,01,="" 2a="" ábra).="" azoknál="" a="" betegeknél,="" akiknél="" az="" lvef="">< 40%="" volt,="" az="" egfr="" különbsége="" nem="" különbözött="" szignifikánsan="" a="" sacubitril/valzartán="" csoport="" és="" a="" valzartán="" csoport="" között="" (2b.="" ábra).="" ezek="" az="" eredmények="" arra="" utalnak,="" hogy="" a="" sacubitril/valzartán="" vesevédő="" hatást="" fejtett="" ki="" hfpef-ben="" szenvedő="">

A sacubitril/valzartán eltérő hatása az eGFR-re a valzartánhoz viszonyítva az eGFR kiindulási szintje alapján rétegzett alcsoportokban.

A sacubitril/valzartán eGFR-re gyakorolt ​​eltérő hatásainak vizsgálata különböző fokúvese-károsodás esetén a betegeket három alcsoportra osztották a kiindulási eGFR szerint: eGFR nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2, eGFR of<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">vese-a sacubitril/valzartán védőhatása hosszabb ideig kevésbé biztos lehet.

A sacubitril/valzartán hatása a vesefunkció-csökkenés kockázatára.

A definícióvese-a funkciócsökkenés az eGFR 20 százalékos vagy nagyobb csökkenése volt az alapértékekhez képest. Az elemzés ezen részében minden demográfiai adatot, laboratóriumi változót és gyógyszert egyváltozós Cox arányos regresszióval, az egyváltozós P értékkel rendelkezőket pedig<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">vese-funkciócsökkenés. Az összes rendelkezésre álló demográfiai és laboratóriumi változó közül az életkor és a hemoglobinszint elegendő volt ahhoz, hogy bekerüljön a többváltozós modellbe (2. kiegészítő táblázat). A rendelkezésre álló gyógyszerek közül a -blokkolók, sztatinok és sacubitril/valzartán alkalmazása (a valzartán használatára vonatkoztatva) emeli ki a beszámítás jelentőségét (3. kiegészítő táblázat). Mivel azonban a -blokkolók és a sztatinok alkalmazása erősen korrelált a sacubitril/valzartán alkalmazásával (amint azt a 3. táblázat mutatja), ez a két gyógyszer nem szerepelt a többváltozós modellben a multikollinearitás elkerülése érdekében. A végső többváltozós Cox-arányos regressziós modell az életkort, a hemoglobinszintet és a sacubitril/valzartán vagy a valzartán csoportot tartalmazza. Azt mutatta, hogy a sacubitril/valzartán csoportban jelentősen csökkent a kockázatavese-funkciócsökkenés a valzartán-csoporthoz képest (4. táblázat).

A sacubitril/valzartán hatása a mortalitásra és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelésre.

Összességében 21 bármilyen okból bekövetkezett haláleset és 17 szív- és érrendszeri halálozás történt a vizsgálat végén. A vizsgálati időszak alatt 42 beteget ápoltak szívelégtelenséggel összefüggésben (5. táblázat). A kardiovaszkuláris mortalitás, a minden ok miatti mortalitás és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelés kockázata nem különbözött szignifikánsan a sacubitril/valzartán és a valzartán csoport között (4A–C. ábra). Amint azt korábban említettük, annak ellenére, hogy a két csoport megfeleltetett az LVEF-re, a magasabb AFib, a korábbi szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelés és az eltérő gyógyszeres profil miatt, a sacubitril/valzartán csoportba tartozó betegeknél súlyosabb lehet a szívelégtelenség, mint a valzartán csoportban. . Ennek eredményeként, bár a mortalitás kockázata nem különbözött szignifikánsan a két csoport között, az eredmény a sacubitril/valzartán jótékony hatását utalta szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a mortalitás és a kórházi kezelés arányának csökkentésében.

Hamisítási elemzés.

A hamisítási eredmények elemzését Kaplan–Meier görbe és log-rank teszt segítségével végeztük. Az összes hamisítási eredmény nem mutatott különbséget a sacubitril/valzartán csoport és a valzartán csoport között, ami a torzító hatás alacsony valószínűségére utal (3. kiegészítő ábra).

Vita

Összefoglalva, a jelen tanulmány két, sacubitril/valzartán vagy valzartán kezelésben részesülő szívelégtelenségben szenvedő betegek csoportját foglalta magában, amelyeket nem, életkor, kiindulási eGFR és LVEF alapján állítottak össze. A követési időszak 18 hónapja után a sacubitril/valzartán csoportokban szignifikánsan alacsonyabb volt az eGFR csökkenése, különösen azokban az alcsoportokban, ahol a HFpEF vagy a kiindulási eGFR nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2. Ezenkívül a sacubitril/valzartán csoportban kevesebb voltvese-funkciócsökkenési események. Összességében megállapításaink függetlenségre utaltakvese-a neprilizin gátlás védő hatása. A mortalitás és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát tekintve nem volt szignifikáns különbség a két csoport között, ami azzal magyarázható, hogy ebben a vizsgálatban a betegek többsége megőrizte az EF-t.

A brit HARP-III Collaborative Group által végzett randomizált kettős vak vizsgálatban Haynes és mtsai. összehasonlította az eGFR különbségét a sacubitril/valzartán és az irbezartán kezelésben részesülő betegek között. Ebbe a vizsgálatba olyan CKD-betegeket vontak be, akiknek kevés szívelégtelenségük volt, és a kiindulási eGFR 20-60 ml/perc/1,73 m2 volt. A 12 hónapos korban mért eGFR nem különbözött szignifikánsan a két csoport között26. A fa tényezők hozzájárulhatnak a vizsgálat negatív eredményeihez. Először is, ebben a vizsgálatban a betegek körülbelül 40 százalékának eGFR-értéke < 30="" ml/perc/1,73="" m2,="" akik="" kevésbé="" voltak="" érzékenyek="">vese-a sacubitril/valzartán védő hatását, amint azt tanulmányunkban kimutattuk. Éppen ellenkezőleg, a jelen vizsgálatba bevont betegek többségének eGFR-értéke nagyobb vagy egyenlő, mint 60 ml/perc/1,73 m2, akik érzékenyebbek voltak a sacubitril/valzartán vesevédő hatására. Másodszor, a 12 hónapos követés nem lehet elegendő a szignifikáns különbség megfigyeléséhezvese-funkciócsökkenés, mivel az eGFR szignifikáns különbsége a jelen vizsgálatban a 18. hónapban következett be. Ugyanezen okból a rövidebb ideig végzett hasonló vizsgálatok negatív eredményeket tártak fel a vese kimenetelére vonatkozóan16,17. Harmadszor, ebben az előző vizsgálatban a résztvevők mindössze 3-4 százalékának volt szívelégtelensége. Éppen ellenkezőleg, a jelen vizsgálatba kizárólag szívelégtelenségben szenvedő betegeket vontak be (HFpEF, 77,4 százalék; HFrEF, 22,6 százalék). A szívelégtelenség státuszának ez a különbsége hozzájárulhat a két vizsgálat eltérő veseeredményeihez. Ezenkívül a különböző veseeredmények arra utaltak, hogy avese-A neprilizin gátlás védő hatása a szívelégtelenségben szenvedő betegekre korlátozódhat, különösen a HFpEF-ben szenvedőkre.

Függetlenül attól, hogy a neprilizin-gátlás függetlenülvese-védő hatás vita tárgyát képezte. A PARADIGM-HF vizsgálat másodlagos elemzésében, amelyben 8399 beteget vontak be a követési időszak 44 hónapjával, Zile csoportja arra a következtetésre jutott, hogy a neprilizin-gátlás hozzáadása csökkentette a vesefunkció romlását a DM27-ben szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ennek ellenére a PARADIGM-HF vizsgálatok kontrollcsoportját enalaprillel kezelték ésvese-A vizsgálat eredményét inkább a valzartán és az enalapril közötti különbség torzíthatja, mint a neprilizin-gátlás hatása. A jelen vizsgálat eredménye, amelyben a kontrollcsoport valzartánt kapott, alátámasztó információként szolgálhat avese-a neprilizin gátlás védő hatása.

A jelen vizsgálat eredményei nem mutattak ki szignifikáns különbséget a sacubitril/valzartán és a valzartán között a kardiovaszkuláris mortalitás, a minden ok miatti mortalitás és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelés tekintetében. Az eredmény egyik magyarázata az lehet, hogy a sacubitril/valzartán csoportban a szívelégtelenség súlyosabb volt a kiinduláskor, mint a valzartán csoportban ebben a vizsgálatban, amint azt korábban jeleztük. A másik magyarázat az lehet, hogy vizsgálatunkban túl sok megőrzött EF-ben szenvedő beteg vett részt. A PARADIGM-HF vizsgálatban, amelyben HFrEF-ben szenvedő betegeket vontak be, a sacubitril/valzartán jelentősen csökkentette a halálozás és a kórházi kezelés kockázatát HF15 miatt. Mindazonáltal a PARAGON-HF vizsgálatban, amelybe HFpEF-ben szenvedő betegeket vontak be, a sacubitril/valzartán semmilyen okból nem javította szignifikánsan a mortalitást vagy a kórházi kezelést28. E két vizsgálat eredményei szerint a sacubitril/valzartán szívelégtelenségre gyakorolt ​​jótékony hatása a HFrEF-ben szenvedő betegekre korlátozódik. Ez magyarázhatja a szív- és érrendszeri mortalitás, a minden ok miatti halálozás és a szívelégtelenséghez kapcsolódó kórházi kezelés finanszírozását is ebben a tanulmányban.

A jelen vizsgálat kimutatta, hogy a sacubitril/valzartánvese-különösen a HFpEF-ben szenvedő betegeknél. A PARAGON-HF vizsgálatban, amely a sacubitril/valzartán és a valzartán hatását vizsgálta HFpEF-ben szenvedő betegeknél, az átlagos kiindulási eGFR 62-63 ml/perc/1,73 m2 volt, és a vese összetett kimenetele a veseelégtelenség előfordulása volt, nagyobb vagy egyenlő, mint 50 százalékra, ESRD kialakulása, halálozás miattvese-kudarc. Ebben a tárgyalásban az előfordulásavese-Az összetett eredmény nem különbözött szignifikánsan a két csoport között. Mindazonáltal a nemkívánatos vese esemény (emelkedett szérum kreatinin 2.0 mg/dL vagy annál nagyobb) szignifikánsan kevesebb volt a sacubitril/valzartán csoportban28. Ennek a vizsgálatnak az eredményei, valamint a mi finanszírozásunk arra utaltak, hogy a sacubitril/valzartán vesevédő hatást fejthet ki a HFpEF-ben szenvedő betegeknél.

A jelen tanulmány egyik korlátja a retrospektív tervezés volt, amely korlátozta a szívfrekvenciával kapcsolatos összes tényező ellenőrzését. Bár a betegeket életkor, nem, LVEF és eGFR alapján egyeztettük, a szívelégtelenség New York-i Szívszövetség Funkcióosztálya szerint osztályozott súlyossága hiányzik. A mi kohorszunkban a sacubitril/valzartán csoportban több AFib-ben szenvedő és korábban szívelégtelenséggel összefüggő kórházi kezelésben szenvedő beteg volt, ami a szívelégtelenség súlyosságára utalt. Mindazonáltal a sacubitril/valzartán csoportban a szívelégtelenség magasabb súlyossága ellenére eredményünk jobbnak bizonyult.vese-eredmények ebben a csoportban, ami arra utalvese-védő hatása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A másik korlátozás az volt, hogy az albuminuria nem szerepelt az eredményváltozók között a hiányzó értékek nagy része miatt, ami a legtöbb randomizált, kontrollos vizsgálatban a fő eredmény volt. Ez a korlátozás azt sem tette lehetővé, hogy ebben a tanulmányban meghatározzuk a CKD 1. és 2. szakaszát. A harmadik korlátot a kis esetszám jelentette, amely korlátozta a statisztikai hatalmat. A negyedik korlátozás az egyetlen etnikai hovatartozás volt ebben a vizsgálatban, amely korlátozta az eredményeink nem ázsiai betegekre való alkalmazásának érvényességét. Emellett az E/E' echokardiográfiás mérése nem szerepelt adataink között, ami korlátozta a diasztolés diszfunkció becslését.

Összefoglalva, ez a retrospektív kohorsz vizsgálat a neprilizin-gátlás vesevédő hatását mutatta szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, különösen azokban az alcsoportokban, ahol a HFpEF vagy a kiindulási eGFR 60 ml/perc/1,73 m2 vagy annál nagyobb. A jelen tanulmány eredményei arra utalnak, hogy a sacubitril/valzartán optimális kezelés lehet a 60 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb eGFR-ben szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek számára. A jelen tanulmány megállapításainak megerősítésére egy klinikai vizsgálatot végeznek, amelyre fogékony betegeket vonnak bevese-védőhatásra van szükség a jövőben.

Hivatkozások

1. Ambrosy, APet al.A szívelégtelenség miatti kórházi kezelések globális egészségügyi és gazdasági terhei: a kórházi szívelégtelenség-nyilvántartások tanulságai.J. Am. Coll. kbrdiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH A szívelégtelenség globális közegészségügyi terhe.kbrd. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Szívbetegségek és stroke statisztikák – 2020-as frissítés: az American Heart Association jelentése.Circulatitovább 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Te tajvani szívregiszterek: hatása a szív- és érrendszeri betegek ellátására.J. Am. Coll. kbrdiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Kórházi kezelések szívelégtelenség diagnosztizálása után. Közösségi nézőpont.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.A szívelégtelenség korai és hosszú távú kimenetele időseknél, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.A nem kardiális komorbiditás növeli a megelőzhető kórházi kezelések számát és a mortalitást a krónikus szívelégtelenségben szenvedő Medicare-kedvezményezettek körében.J. Am. Coll. kbrdiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Rehospitalizations betegek körében a Medicare szolgáltatási díj programban.N. Engl. J. Mszerk. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Cardiorenalis szindróma.J. Am. Coll. kbrdiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Kardiorenális szindróma: osztályozás, patofiziológia, diagnózis és kezelési stratégiák: az Amerikai Szívszövetség tudományos nyilatkozata.Circulatitovább 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriuretic-peptide család.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Pitvari natriuretikus faktor: a szív által termelt hormon.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.A vazopeptidáz inhibitor helyreállítja a vazoaktív hormonok egyensúlyát progresszív nephropathiában. Kidney Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilat és enalapril magas vérnyomásban szenvedő betegeknél: az omapatrilat kardiovaszkuláris kezelés kontra enalapril (OCTAVE) vizsgálat.Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Angiotenzin-neprilizin gátlás az enalaprilhoz képest szívelégtelenségben.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Angiotenzin-neprilizin gátlás akut dekompenzált szívelégtelenségben.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Angiotenzin-neprilysin gátlás szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.A Tajvani Kardiológiai Társaság szívelégtelenség diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó irányelveinek 2019-es célzott frissítése.Acta kbrdiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Szívelégtelenség javított ejekciós frakcióval: klinikai jellemzők, a gyógyulás és a túlélés összefüggései.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Egy új egyenlet a glomeruláris filtrációs sebesség becslésére.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Általános becslési egyenletek (GEE). Ban benEnciklopedia of Statistics in BeHavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Longitudinális adatelemzés diszkrét és folyamatos eredményekhez.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Részlegesen megfigyelt klaszterezett adatok elemzése általánosított becslési egyenletekkel és többszörös imputációval.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Műszeres változók hamisítási vizsgálata módszerei összehasonlító hatékonyságkutatáshoz.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kontroll eredmények és expozíciók a nem randomizált vizsgálatok belső validitásának javítására.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.A sacubitril / valzartán hatása az irbezartánnal szemben krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél: randomizált kettős vak vizsgálat.Circulatitovább 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.A neprilizin-gátlás hatása a vesefunkcióra 2-es típusú cukorbetegségben és krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik a renin-angiotenzin rendszer gátlóinak céldózisait kapják: a PARADIGM-HF vizsgálat másodlagos elemzése.Lancet Diabetes Endocrineml. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salamon, SDet al.Angiotenzin-neprilizin gátlás szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval.N. Engl. J. Mszerk. 17, 1609–1620 (2019).

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük a betegeknek, családtagjaiknak és orvosaiknak, hogy hozzájárultak ehhez a tanulmányhoz.

Szerzői hozzájárulások

Minden szerző megalkotta és megtervezte a tanulmányt; HLH, SCH és CTL készítette a cikket; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH és CTL felülvizsgálta a tanulmányt; A HLH, a CYC és a CTL végzett adatkezelést; HLH, SCH, YCC és CTL végezte a formális elemzést; Minden szerző jóváhagyta a kézirat végleges változatát, és felelősséggel tartozott a munka integritásáért és pontosságáért.

Finanszírozás

Ehhez a munkához a Wan Fang Hospital, Tajpeji Orvostudományi Egyetem (109-wf-swf-05) nyújtott pénzügyi támogatást; Tajvan Tudományos és Technológiai Minisztériuma (MOST 108-2633-B-009-001); Tajvan Tudományos és Technológiai Minisztériuma (MOST 104-2314-B-075-047); Tajvan Tudományos és Technológiai Minisztériuma (MOST 106-2314-B-350-001-MY3); a Tajvani Tudományos és Technológiai Minisztérium Akadémiai Kiválósági Programja (MOST 106-2633-B-009-001) által támogatott Új biomérnöki és technológiai megközelítések két fő egészségügyi probléma megoldására Tajvanon program; az Egészségügyi és Jóléti Minisztérium (MOHW106-TDU-B-211-113001); és a Taipei Veterans General Hospital (V105C-0207, V106C-045). Ezeknek a finanszírozó ügynökségeknek nem volt befolyásuk a tanulmány tervezésére, az adatgyűjtésre vagy elemzésre, a közzétételre vonatkozó döntésre vagy a kézirat elkészítésére.

Versengő érdekek

A szerzők nem nyilatkoznak egymással versengő érdekekről.