A hagyományos kínai orvoslásban alkalmazott szaponinok farmakológiai mechanizmusának kutatása a Parkinson-kór kezelésében

AbsztraktParkinson kór(PD) egy több tényező által kiváltott neurodegeneratív betegség, amely súlyosan rontja az emberi élet minőségét, és még mindig hiányoznak a hatékony kezelési gyógyszerek. A modern farmakológiai vizsgálatok kimutattákszaponinokkivonva valamibőlKínai gyógynövényekjelentős hatással vannak aPD kezelése, és mechanizmusaik közé tartozikgátolja a mikroglia túlzott aktiválódását,neurotranszmitterek szabályozása, antiapoptózis, ésantioxidatív stressz. Közülük a cisztanchában található szaponinok különféle receptorokat és útvonalakat közvetíthetnek és szabályozhatnak, és több csatornán és több célponton keresztül PD-ellenes hatást fejtenek ki, ami nagy kutatási kilátásokkal rendelkezik. Jelenleg a szaponinok anti-PD mechanizmusának kutatása elsősorban állatkísérletekre fókuszál, és még mindig hiányoznak a hatékony klinikai kutatások és a releváns farmakokinetikai kísérleti kutatási bizonyítékok, és nincs kutatás a nagy hatékonyságú kémiai összetevőkről, a receptorokról. molekulák és a farmakológiai hatásokhoz kapcsolódó jelátviteli útvonalak. Szisztematikusan összefoglalva, a következő lépés a fenti szempontok szerinti kutatások elindítása, hogy ötleteket, referenciákat adjunk a nyomon követhető klinikai kutatásokhoz és gyógyszerfejlesztésekhez.

Kulcsszavaka hagyományos kínai orvoslás szaponinjai; Parkinson kór; oxidatív stressz; apoptózis; felülvizsgálat

Kattintson ide: Cistanche bioflavonoid tabletta és cistanche Parkinson-kórra

KÉRJEN TOVÁBBI RÉSZLETEKET:

wallence.suen@wecistanche.com

Parkinson kór(PD) egy krónikus progresszív neurodegeneratív betegség, amelyet általában időseknél észlelnek, és remegés, izommerevség, hipokinézia és demencia jellemez [1]. A PD 6,1 millió embert érint világszerte, és a 65 év felettiek több mint 1 százaléka szenved ebben a betegségben, és a prevalencia évről évre növekszik [2]. A vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a PD prevalenciája 2030-ra megduplázódik [2]. A PD fő diagnosztikai indikátorai a dopaminerg (DArgic) neuronok leromlása és a fehérje -synuclein ( -Syn) felhalmozódása a citoplazmában, a patogenezis pedig apoptózissal, oxidatív stresszel, neuroinflammációval és mitokondriális diszfunkcióval függ össze. , neurotranszmitter szekréciós zavarok és egyéb tényezők [3], a PD jelenlegi klinikai kezelése többnyire orális levodopa készítményeket és egyéb dopamin receptor agonistákat alkalmaz. Az olyan gyógyszerek, mint a levodopa, előnyösek a legtöbb korai PD-beteg számára, és elérhetik a napi tevékenységek javításának célját [4]. A vonatkozó nyomon követési adatok szerint azonban a levodopa és más készítmények hosszú távú alkalmazása számos mellékhatást okoz [4], beleértve a motoros fluktuációkat, diszkinéziákat és neuropszichiátriai szövődményeket, és a gyógyszer hatékonysága fokozatosan csökken.

Ezért a hosszú távú hatékony PD-gyógyszerek megtalálása kiemelt prioritássá vált. A szaponinokat régóta a hagyományos kínai orvoslás kulcsfontosságú összetevőinek tekintik, és számos kínai gyógynövényben megtalálhatók, mint például a cistanche, astragalus, yam, Polygala, Anemarrhena stb. [5]. A szaponinok a fontos biológiai aktivitású természetes növényi termékek egy osztálya, amelyek a szaponinok szerkezete szerint triterpén szaponinokra és szteroid szaponinokra oszthatók. Jelentős bizonyítékok mutatják, hogy a szaponinok jelentős neuroprotektív hatást fejtenek ki a központi idegrendszeri (CNS) betegségekre, mint például a PD, a stroke, az Alzheimer-kór és a Huntington-kór. A modern botanikai, farmakológiai és hálózati farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a hagyományos kínai orvoslásban a szaponinok gátolhatják a mikroglia sejtek túlzott aktivációját, szabályozhatják a neurotranszmittereket, ellenállnak az apoptózisnak, ellenállnak az oxidatív stressznek, és szabályozhatják a neurotrófiát a PD léziók folyamatában. tényezők stb. [6-7]. Ebben a cikkben a hagyományos kínai orvoslás szaponinjainak farmakológiai mechanizmusának kutatását a PD kezelésében az alábbiakban foglaljuk össze.

1 Szaponin a mikroglia túlzott aktiválódásának gátlására

A központi idegrendszerben található gliasejtek főként mikrogliákra, asztrocitákra és oligodendrocitákra oszlanak, amelyek szerepet játszanak a gyulladás szabályozásában, az anyagcserében, a regenerációban és a neuronok mielinizációjában. A mikrogliák immunfunkciókkal rendelkeznek és pro-gyulladásos citokineket választanak ki, a túlaktivált mikroglia növeli az interleukin (IL)-1, IL-1, IL-6, tumornekrózis faktor (TNF)- és aktivitását A szekréció Az oxigén (ROS) fokozza a mikrogliák fagocitáló képességét és a limfociták infiltrációs képességét, idegi gyulladásos választ okoz, tovább indukálja a DArgikus neuronok apoptózisát, és végül

PD-hez[8,6]. Ezért a mikroglia túlzott aktiválódásának gátlása és a gyulladásos válasz csökkentése fontos stratégia a PD kezelésében. A lipopoliszacharid (LPS) a makrofágok egyik hatékony stimuláló faktora. Az LPS indukálja a toll-like receptor 4 (TLR4) jelátvitelét, hogy a mikroglia aktiválásával gyulladásos választ váltson ki; aktiválhatja a mitogén által aktivált protein kinázt (MAPK) és a gyulladással kapcsolatos transzkripciós faktorokat, indukálhatja a gyulladásos mediátorok, például a nitrogén-monoxid (NO), a ROS és a gyulladást elősegítő citokinek expresszióját és felszabadulását [9]. Tanulmányok megerősítették, hogy a foszfatidil-inozitol-3 kináz-protein kináz B (PI3K/Akt) foszforilációjának csökkentése gátolhatja a nukleáris faktor (NF)-κB jelátviteli útvonal aktiválását és csökkentheti a ROS képződését, ezáltal enyhítve a gyulladásos választ. LPS által indukált BV2 sejtek; A ROS képződése fordítottan korrelál a hem oxigenázzal-1 (HO-1), amely kulcsfontosságú tényező az oxidatív stressz és a gyulladásos válaszok szabályozásában a perifériás és központi idegrendszerben [10-11].

LEE YY és munkatársai[12] azt találták, hogy a ginsenozid Rg5 nemcsak az LPS által kiváltott NO-termelést és a TNF-pro-inflammatorikus faktor szekrécióját képes gátolni, hanem a PI3K/Akt és a MAPK-k foszforilációját is, megakadályozva az NF-κB aktiválódását. jelátviteli útvonal, Csökkenti a mikrogliasejtek túlzott aktivációját; ugyanakkor a ginsenozid Rg5 gátolja a ROS termelését azáltal, hogy fokozza a HO-1 expresszióját az LPS-stimulált BV2 sejtekben, ezáltal gátolja a mikrogliasejtek aktivációját, csökkenti a gyulladásos választ és védi a DArgikus neuronokat. LID W és munkatársai[13] azt találták, hogy a ginsenozid Rb1 csökkentheti a gyulladásos mediátorok, például a TNF- és az IL- szekrécióját az NF-κB jelátviteli útvonal aktiválásának gátlásával, és gátolja az LPS által kiváltott mikroglia túlzott aktiválódását. A biszapenozidok a szteroid szaponinok aglikonjai, amelyeket főként diszkónövény és görögszéna magjából vonnak ki. LEE SL és munkatársai[14] azt találták, hogy a kettős szaponinos előkezelés megakadályozhatja a tirozin-hidroxiláz (TH) pozitív neuronok LPS-indukálta neurit rövidülését a középagyi idegsejtekben és a gliasejtekben, ezáltal csökkentve a TNF- és az indukálható nitrogén-monoxid-szintáz (iNOS) expresszióját. gátolta az extracelluláris szignál-szabályozott kináz (ERK) LPS-indukálta aktiválását, és enyhítette a gyulladásos válaszokat. A Polygala szaponin a Polygala-ból kivont hatóanyag. Yuan Huili et al. [15] állatkísérleteket végeztek, és kimutatták, hogy a Polygala szaponin jelentősen gátolja a gyulladásos faktorok LPS által kiváltott termelését a substantia nigra (SN) mikrogliasejtekben, és csökkenti a DArgikus neuronok elvesztését az SN-ben, ezáltal javítva a gyulladásos PD modellpatkányok viselkedési károsodását.

2 A neurotranszmitterek szabályozása

A neurotranszmitterek az intercelluláris jelátvitel médiumai, beleértve az aminosavakat, például a glutaminsavat, az aminovajsavat (GABA), a monoaminokat, például a dopamint (DA), a 5-hidroxi-triptamin és más neurotranszmittereket. A neurotranszmitter szekréciós zavarok központi idegrendszeri rendellenességeket, indukált PD-t és más neurológiai betegségeket okoznak [16]. A kutatások ezt igazolják

A GABA transzmitterek expressziójának fokozása csökkentheti az idegsejtek apoptózisát, csökkentheti az excitotoxicitást, gátolja az immungyulladást stb., és neuroprotektív szerepet tölt be [17].

Liu Yan[18] megállapította, hogy az Rb1 ginzenozid blokkolhatja a glutamát excitotoxicitását az SN striatumban és a kérgi piramisrendszerben a glutamát transzporter GLT-1 szabályozásával, és javítja a 1-metil-4- benzolt

A metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) által kiváltott motoros hiányok PD egerekben megakadályozzák a DArgikus neuronok pusztulását, elnyomják a -synuclein expressziót és az asztrogliózist. LIU Y és munkatársai [19] azt is megerősítették, hogy a ginzenozid Rb1 növelheti és elősegítheti a GABA tartalmát és átvitelét az egerek prefrontális kéregében, hogy enyhítse az MPTP által kiváltott járászavart és kognitív károsodást egerekben. A PD jellemző jellemzői a DArgikus neuronok elvesztése az SN-ben és a csökkent DA szint a striatumban. A DA az SN-ben szintetizálódik, és gátló neurotranszmitter. 1-metil-4-fenilpiridinium-ion (MPP plusz

) a DA-transzporteren keresztül a DArgikus neuronsejtekbe, és az intracelluláris tirozin-hidroxiláz (TH) aktivitásának gátlásával csökkenti a DA szintézisét[20].

A TH a DA szintézisének sebességkorlátozó enzime és a DArgikus neuron túlélés markere. A TH gátlása esetén a DA szintje jelentősen csökken, és klinikailag megjelennek a PD tünetei. WANG JY és munkatársai[21] azt találták, hogy az amerikai ginsenoside-F11 jelentősen növelheti az MPP plusz által kiváltott extracelluláris DA szintet PD patkányok striatumában.

A TH expressziójának megnyugtatása az SN-ben, a DArgikus neuronok degenerációjának javítása az SN-ben és a DA kimerülése a striatumban, ezáltal védve a PD betegek neurológiai funkcióit.

3 Antiapoptózis

Az apoptózis egy kóros folyamat, amelyben különböző stimuláló faktorok sejthalálhoz vezetnek a sejthalál programok aktiválása révén. A DA idegsejtek apoptózisa a középagy SN-ben és striatumban a PD patogenezisének egyik fő oka. A PD patogenezise során a DArgikus neuronok belső és külső környezetében bekövetkezett változások következtében egyes apoptózissal kapcsolatos gének, például cisztein proteáz-3 (kaszpáz-3), B-limfocita tumor-2 fehérje (Bcl-2) és Bcl-2 A kapcsolódó X-fehérje (Bax) DArgikus neuronhalált indukál a sejthalál jelátviteli útvonalának szabályozásával [22]. Közülük a Bcl-2/Bax változása és a kaszpáz expressziója a PD kulcstényezői.

Az apoptózis kulcsfontosságú markere az idegsejtekben, a Bcl{0}} egy antiapoptotikus fehérje, amely közvetlenül vagy közvetve védi a külső mitokondriális membrán integritását, megakadályozza a sejt c felszabadulását és a mitokondriumok által közvetített sejtkárosodást, valamint a pro-apoptotikus hatást. protein Bax Elősegíti a c felszabadulását a mitokondriális sejtekből [23]. Tanulmányok kimutatták, hogy az MPTP-indukált

PD egerekben a Bax fehérje expressziója fokozódik és a Bcl-2 expressziója csökken, ami a Bcl-2/Bax egyensúlyának felborulásához, a Bax mitokondriumokba történő transzlokációjához vezet, ami a mitokondriális kolloid növekedését okozza. Az ozmotikus nyomás, majd a duzzanat, a külső membrán szakadása, a c sejt felszabadulása és a kaszpáz expresszió aktiválása neuronális apoptózist indukál [24].

A diosgenin, egy szteroid szaponin, gyengíti az MPP plusz által kiváltott neuronális apoptózist azáltal, hogy csökkenti az aktivált kaszpáz-3 és Bax expresszióját, és növeli a Bcl-2 expresszióját [25]. A Ginsenoside Rg1 nemcsak táplálja az idegeket[26], Chen XC et al[27]. kísérleti kutatások kimutatták, hogy a ginzenozid Rg1 jelentősen csökkentheti a DA által kiváltott ROS-képződést és a mitokondriális c-felszabadulást is a PC12 sejtekben, valamint csökkentheti az iNOS-szintet és a termelődő NO-t, ezáltal csökkentve az idegsejtek apoptózisát. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a ginsenozid Rg1 csökkentheti az apoptózist és megvédheti a DArgikus neuronokat a kaszpáz-3 aktiválásának gátlásával [28].

Az Asiaticoside, a kínai Centella asiatica gyógynövényből izolált triterpenoid szaponin jelentősen lelassíthatja a DA-szint MPTP által kiváltott csökkenését a striatumban, növelheti a Bcl-2/Bax arányt és gátolja.

Megállíthatja a DA idegsejtek apoptózisát, és hatékonyan visszafordíthatja a PD folyamatát [29]. Az Aescin a vadgesztenye magjából származó triterpenoid szaponin. Tanulmányok megerősítették, hogy az aescin képes megvédeni a neuronokat a kaszpáztermelés gátlásával, a Bax/Bcl-2 egyensúly fenntartásával, a mitokondriális diszfunkció és az idegsejt apoptózis megelőzésével A sejtek szerepe [30]. A kaszpázok normál körülmények között nem aktívak. Amikor effektorként aktiválódnak, a kaszpázok kaszkád reakciót generálnak, és részt vesznek az apoptózis folyamatában [31]. A Saikosaponin D a hagyományos kínai orvoslás, a Bupleurum chinensis kivonatának fő hatóanyaga. Kísérletek kimutatták, hogy a szaikosaponin D csökkentheti az MPP plusz által kiváltott neuronális apoptózist a kaszpáz-3 aktivitás gátlásával [32].

4 Antioxidatív stressz

Az oxidatív stressz számos betegség, például daganatok, demencia, PD stb. előfordulásában és kialakulásában jelentkezik. Ennek az az oka, hogy a szabad gyökök és a ROS nagy száma, amelyeket nem távolítanak el időben, egyensúlyhiányhoz vezet oxidok/antioxidánsok a szervezetben, ezáltal károsodást okozva a szövetsejtek között. Ezért az oxidatív stressz enyhítése fontos intézkedés az idegsejt-károsodás csökkentésére a PD-kezelésben. Tanulmányok kimutatták, hogy az antioxidánsok és a kapcsolódó szabályozó utak, mint például a tioredoxin-1 (Trx-1), a kataláz, a glutation-peroxidáz (GPX), a glutation-S-transzferáz (GST), a Janus kináz 2 (JAK2), ford

A rögzítő aktivátor 3 (STAT3), az E2-nukleáris faktorhoz kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) és a HO-1 mind csökkenthetik az oxidatív stressz és károsodás folyamatát, ezáltal védik a neuronokat PD-ben szenvedő betegekben [33] .

A triol szaponinokról (PTS), a cisztanche fő összetevőjéről kimutatták, hogy enyhítik a mitokondriumok által közvetített apoptózist és az MPTP-t azáltal, hogy növelik a Trx-1 expresszióját és gátolják az oxidatív stresszfaktor ciklooxigenáz (COX) túlzott expresszióját. }} apoptózist indukált a substantia nigra pars compacta (SNc) neuronokban [34]. A rotenon egy növényben dúsított peszticid összetevő, amely a vér-agy gáton keresztül bejut az agyba, és károsíthatja az idegsejteket. A rotenon neuronális apoptózist indukál in vitro és in vivo kísérleti modellekben

és a PD jellemzői (levodopa-reszponzív motorhiány, SN vas felhalmozódás és -Syn felhalmozódás), mechanizmusa a mitokondriális I komplex gátlásával, a ROS növelésével és az ubiquitin-proteaszóma rendszer meghibásodásának indukálásával függ össze, kiváltva a neuronokat. mutációval összefüggő apoptózis [35]. Tanulmányok megerősítették, hogy a ginsenoside Rd és a saponin Re

Mindegyik jelentősen gátolhatja az intracelluláris ROS növekedését és a rotenon okozta lipidperoxidáció melléktermék felhalmozódását, valamint fokozza a glutation rendszer működését. A hatásmechanizmus összefügghet az Nrf2 jelátviteli útvonal aktiválásával. transzkripciós faktor, amely fontos szerepet játszik a szervezet antioxidáns kapacitásának indukálásában [36]. Han Yingjie[37] bebizonyította, hogy a ginzenozid Rg3 intragasztrikus beadása után rotenon-indukált PD egereknek a TH-pozitív neuronok száma az egerek substantia nigrájában, a TH-pozitív idegrostok átlagos sűrűsége és a DA-tartalom a striatum mind jelentősen megnőtt. És az SN-ben a ROS szint jelentősen csökkent; ugyanakkor a ginsenozid Rg3 javíthatja a rotenon-indukált PD egerek motoros funkcióját azáltal, hogy növeli a glutation cisztein ligáz alegység aktivitását antioxidáns hatással. Az astragalozid Ⅳ astragalozid IV néven is ismert. Huang Xiaojing et al. [38] arról számolt be, hogy az astragalozid Ⅳ antioxidatív stressz-szerepet játszik azáltal, hogy szabályozza a JAK2-STAT3 jelátviteli útvonalat, és enyhíti az MPP plusz által kiváltott idegsejt-károsodást. a rózsaszín-1 egy szerin/treonin kináz, amely csökkenti az oxidatív stresszt a mitokondriumokban, a pdr-1 pedig egy E3 enzim, amely az ubiquitin által közvetített proteaszóma útvonalban vesz részt; a pdr-1 mutációi endoplazmatikus retikulum stresszhez vezetnek. Túlérzékenység, az ubikvitináció általános csökkenése túlzott fehérje-aggregációhoz vezet; Az ubc-12 (ubiquitin kapcsoló enzim), mint E2 enzim, tioészter kötéseken keresztül kötődik az ubiquitin molekulákhoz, és aktiválja az E3 enzimeket a proteaszómális lebontáshoz[39-40]. Az aszpartozid egy szteroid szaponin. SMITA SS et al. [41] azt találta, hogy az aszpartozid fokozhatja a PD-vel kapcsolatos pdr-1, ubc-12 és pink-1 géneket az ubiquitin által közvetített proteaszómarendszer felhasználásával az oxidációs stressz enyhítésére, és azt találta, hogy az aszpartozid csökkentheti az intracelluláris ROS-t, a fehérje-karbonilációval kapcsolatos oxidatív károsodást. A glikolipidin ginzenozidok, a cistanche-ból izolált származék neuroprotektív hatást fejtenek ki különféle neurológiai betegségek ellen, és a hatásmechanizmus a Nrf2/HO-1 útvonalhoz kapcsolódik, amely szabályozza az SN-t és a striatumot egerekben in vivo

A gyulladásos citokinek, az iNOS és az apoptózis markerek expressziója az oxidatív stressz enyhítésére szintén csökkentheti a -Syn felhalmozódását az SN-ben és a striatumban [42].

5 Következtetés

A betegek nagy száma és a klinikai kezelés nehézségei miatt a PD a nemzetközi kutatások egyik leghíresebb pontja lett. A hagyományos kínai orvoslás szaponinjainak farmakológiai mechanizmusának indukciója és fésülése révén a PD kezelésében azt találták, hogy a különböző szaponinokcistancheközvetíteni és szabályozni tud különféle receptorokat és útvonalakat, és több csatornán és több célponton keresztül fejt ki anti-PD hatást, aminek nagy kutatási kilátásai vannak. Ez a tanulmány arra a következtetésre jut, hogy számos szaponin mechanizmusa a PD kezelésében még nem végzett hatékony klinikai kutatást, és csak az állat- és in vitro sejtkísérletek szintjén marad. A gyógyszerek emberi szervezetben patológiás körülmények között történő felszívódása és metabolizmusa azonban eltér az állatok és az in vitro sejtkísérletek eredményeitől. A farmakokinetika még mindig tisztázatlan, és hiányzik a tudományos bizonyíték. Ezenkívül a szaponinok a monomer összetevőihagyományos kínai orvoslás, és különféle extrakciós módszerek léteznek. Vannak olyan problémák, mint például az eltérő szabványok és a gyógyszerek hatékonyságának különbségei. A kitermelési technológiát és a szabványokat tovább kell javítani. A jövőben a fenti hiányosságok alapján klinikai és farmakológiai kutatások végezhetők a későbbi klinikai alkalmazások és új gyógyszerfejlesztés elméleti alátámasztása érdekében.