Az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés utáni gyulladásos reakció folyamatával és mechanizmusával kapcsolatos kutatási eredményekⅡ

3 gyulladásos választ sejt

Az agyi ischaemia utáni gyulladásos válasz magában foglalja a veleszületett immunrendszer és az adaptív immunrendszer aktiválását, amelyek a gerincesek immunrendszerének 2 fő ága [14]. A veleszületett immunrendszer gyorsan aktiválható, de a specificitása nem erős, sokrétű funkcióval rendelkező mintafelismerő receptor. Az adaptív immunrendszer nagyon specifikus, és elsősorban a nagy affinitású receptorokra, nevezetesen a T-sejt-receptorokra és az immunglobulinokra hat. A poszt-ischaemiás gyulladásos válaszsejtek mindkét immunrendszerben részt vesznek.

3.1 Neutrophilek

A neutrofilek nagyon fontos szerepet játszanak a veleszületett immunrendszerben, és a veleszületett immunsejtek fő szekréciós és fagocita sejtjei. A neutrofilek különböző típusú sejtszemcséket és szekréciós vezikulákat tartalmaznak. A főbb gyulladást elősegítő molekulák elsődleges raktározása szemcsékben és vezikulákban, beleértve az indukálható nitrogén-monoxid-szintázt, NADPH-oxidázt, mieloperoxidázt, MMP-t{1}}, MMP-t{2}}, tripszint és katepszineket. Agyi ischaemia után a neutrofilek az ischaemiás helyen tapadnak az agyi vaszkuláris endothel sejtekhez, és bevándorolnak a szövetbe, ezáltal akut gyulladásos választ indítanak el [15]. A neutrofilek a fokális agyi ischaemiát követő 30 percen belül több órán belül beszivárognak az ischaemiás agyszövetbe, és az infiltrációs csúcs a 3-7. napon jelenik meg, majd gyorsan csökken és eltűnik [16].

Kattintson az organikus Cistanche-ra agyi ischaemia-reperfúziós sérülés miatt

Az agyi ischaemia állatmodelljeiben a neutrofilek adhéziójának és működésének gátlása csökkentheti az infarktus méretét és javíthatja a neurológiai funkciót a későbbi szakaszban. A protein kináz C rendkívül fontos szerepet játszik a neutrofil adhézió, a degranuláció és a szuperoxid képződés folyamatában. Átmeneti agyi ischaemia után a protein-kináz C-ből kikerült patkányok infarktusos területe csökkent a kontrollcsoporthoz képest [17].

3.2 Microglia

A mikrogliák főként a hematopoietikus rendszerből származnak, és a központi idegrendszer veleszületett immunsejtjei [18]. A mikroglia TNF-et, IL-1-t, reaktív oxigénfajtákat (reaktív oxigénfajták, ROS) és egyéb gyulladásos mediátorokat termelhet. A TNF és az IL-1 elősegítheti a fehérvérsejtek migrációját és beszivárgását az érfalon keresztül, súlyosbíthatja a gyulladásos választ, és súlyosbíthatja a vér-agy gát pusztulását. Ezenkívül a mikroglia IL-10-t, transzformáló növekedési faktort (TGF-) és növekedési faktorokat is kiválaszthat, amelyek hozzájárulnak a gyulladásos válaszok oldásához és a szövetek helyreállításához. A mikroglia sejtek proliferációs csúcsát a fokális agyi ischaemia után 2-3 napon belül érik el, és több hétig is fennmaradhatnak [5, 19].

3.3 Makrofágok

A makrofágok a vaszkuláris alapmembrán és az agyfelszín (glia limitáló membrán) közé korlátozódnak. A mikrogliákkal ellentétben a makrofágokat folyamatosan toborozzák a hematopoietikus prekurzor sejtek. A makrofágok két csoportra oszthatók: az M1- típusú makrofágok gyulladást elősegítő citokineket (IL-1, IL-12, IL-23 és TNF), kemokineket, ROS-t termelnek. és NO, ezáltal elősegítve a Th1- típusú immunválaszt. Ezzel szemben az M2 makrofágok gyulladásgátló citokineket (IL-10 és TGF-), IL-1 receptor antagonistákat és arginázt termeltek [20]. Agyi ischaemia után a perivaszkuláris makrofágok által termelt citokinek elősegítik a gyulladásos sejtek beszűrődését és a megfelelő válaszokat[21], és több makrofág infiltrálódik a sérült agyszövetbe, mint 3-7 nappal az ischaemia után[22].

3.4 Hízósejtek

Az agy hízósejtjei főként a talamuszban helyezkednek el, az erek körül elosztva, és szorosan érintkeznek az idegrostokkal is. A hízósejt-granulátumok számos anyagot tartalmaznak, például vazoaktív anyagokat (hisztamin), citokineket (TNF), véralvadásgátlókat (heparint), mátrix metalloproteinázokat (MMP-2, MMP-9) stb. [23]. A hízósejtekben a hisztamin a teljes agy 50 százalékát teszi ki, és a hisztamin részt vesz a vér-agy gát lebontásában és az agyi ödéma kialakulásában az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés korai szakaszában. Ezenkívül a hízósejtek gyulladásos mediátoraik hatására leukocita kemotaxist is indukálhatnak, ezáltal gyulladásos választ váltanak ki.

3,5 monocita

A vérben lévő monociták a szöveti makrofágok előfutárai. Legalább 2 különböző típusú monocitát azonosítottak emberekben és egerekben felszíni markereik és funkcióik alapján. A „gyulladásgátló monociták” az IL-10 gyulladáscsökkentő citokint, míg a „gyulladást elősegítő monociták” TNF-et termelnek. Az agyi ischaemia után a monociták gyorsan toboroznak a sérülés helyére, ami makrofágok és dendrites sejtek aggregációjához és beszűrődéséhez vezet [24].

3.6 Dendritikus sejtek

A dendritikus sejtek a legerősebb professzionális antigénprezentáló sejtek a szervezetben. Normál agyszövetben dendritikus sejtek jelenhetnek meg az agyhártyában, a plexus érhártyában és a cerebrospinális folyadékban antigén stimuláció hatására. Agyi ischaemia után a dendritikus sejtek főként mikrogliákból származnak, és fő hisztokompatibilitási komplex II (major histocompatibility complex, MHC) molekulákat expresszálnak [24]. Kísérletek kimutatták, hogy az agyi ischaemia korai stádiumában a dendrites sejtek száma a normál tartomány több mint 20-szorosára nőhet [25].

3.7 Limfociták és alcsoportjaik

A limfociták fontos gyulladásos sejtek az agyi ischaemia utáni veleszületett és adaptív immunválaszokban. Az antigén stimuláció hatására a B-limfociták plazmasejtekké differenciálódhatnak, immunglobulinokat szintetizálnak és szekretálnak, és főként a szervezet humorális immunitását hajtják végre [14]. A T-limfocitákat az antigének aktiválják, hogy differenciálódjanak és szaporodjanak, effektor sejteket termeljenek, és gyakorolják celluláris immunitási funkcióikat. A T-sejtek felszínén expresszálódó CD4 vagy CD8 glikoprotein miatt funkciójuk és szerepük eltérő. A CD4 plusz T-sejtek, mint segítő T-sejtek (Th-sejtek), nem rendelkeznek citotoxikus funkcióval, hanem „asszisztensként” működnek az immunválasz koordinálásában és szabályozásában [26]. A sejteket az általuk termelt citokinek szerint különböző alcsoportokra osztják.

A Th1- típusú effektor sejtek főként gyulladást elősegítő faktorokat, például IFN-t, TNF-et és IL-t-12 választanak ki, hogy citotoxikus reakciót fejtsenek ki az ischaemiás agyszövetben. A Th2 sejtek főként gyulladásgátló faktorokat választanak ki, például IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 és IL-13, elősegítik a humorális immunitást és közvetlenül küzdenek a testen kívüli kórokozók ellen, és védik az ischaemiás agyszövetet [26]. Tanulmányok kimutatták, hogy a GATA-3 transzkripciós faktor hatására az IL-4 elősegítheti a Th2 sejtek differenciálódását [26]. A szabályozó T-sejtek (szabályozó T-sejtek, Treg) természetesen jelen vannak a szervezetben, vagy a Th-sejtek más altípusai termelik a TGF- hatására. A Treg sejtek upstream transzkripciós faktora a FoxP3, és a Treg sejtek IL-10 és TGF szekréciót képesek kiváltani, ezáltal immunszuppressziót indukálnak [26]. Ezért a Treg sejtek kulcsszerepet játszanak az immunrendszer homeosztázisának fenntartásában azáltal, hogy gátolják a gyulladásos válaszok túlzott előfordulását, és bizonyos védő szerepet játszanak az agyi ischaemiás gyulladásos válaszokban.

4 A gyulladásos válasz csökkentése és a szövetek helyreállítása

A posztiszkémiás gyulladásos válasz egy önkorlátozó folyamat, amely végül megoldja és kiterjeszti a sérült agy szerkezeti és funkcionális átszervezésének lehetőségeit. Egyre több bizonyíték bizonyítja, hogy a gyulladásos válasz regressziója nem passzívan csökkenti a gyulladásos válaszjel expresszióját, hanem a gyulladásos választ gátolja a gyulladásos mediátorok szabályozásával[27-28]. A gyulladásos válasz hatékony gátlásának módjai főként az apoptotikus sejtek eltávolítását, a hatékony gyulladásgátló környezetet és a szövetek újjáépítését és helyreállítását elősegítő növekedési faktorokat tartalmazzák [27-28].

4.1 Az apoptotikus sejtek eltávolítása

Az apoptotikus sejtek kiürülése fontos szerepet játszik az ischaemia utáni agysérülések helyreállításában. A mikroglia és a makrofágok a fagociták fő összetevői. E fagociták fő funkciója az apoptotikus sejtek és a nekrotikus szövetek stroke utáni eltávolítása [29], ehhez a folyamathoz „lokalizációs” és „fagocitózis” jelek felszabadítása szükséges. A „helymeghatározó jel” a sérült sejtek és kemokinek, például az uridin-trifoszfát (UTP) és az adenozin-trifoszfát (ATP) általi purinok felszabadulására utal, amelyek a purin P2Y2 receptorokon keresztül mikrogliákat és makrofágokat vonzanak a sérülés helyére [30- 31] . Ezek a fagocita sejtek "fagocita jelek" felszabadításával kommunikálnak a haldokló vagy haldokló sejtekkel.

A "fagocitózis jel", beleértve az uridin-foszforilázt (UDP) és a foszfatidil-szerint (PtdSer), az UDP a purin P2Y6 receptorokhoz kötődik, hogy aktiválja a mikrogliát, és fagocitózist fejt ki az apoptotikus sejtek eltávolítására. A PtdSer a mindenütt jelenlévő foszfolipidek osztálya, amelyek általában a sejtmembrán belső rétegében találhatók, és apoptózis után a sejtmembrán külső rétegébe kerülnek. A PsdSer képes megtisztítani az apoptotikus sejteket, miután azokat rokon fehérjékkel kombinálja. Az ischaemiás stroke után termelődő központi idegrendszeri immunglobulin antitestek a fagocitákon lévő Fc receptorokhoz kötődve tovább segítik az apoptotikus sejtek fagocitózisát.

4.2 Gyulladásos tényezők, például TGF és IL-10

A TGF és az IL{0}} pleiotróp immunmoduláló citokinek, amelyek döntő szerepet játszanak a szövetek helyreállításában és a gyulladás elleni küzdelemben. Az apoptotikus sejteket fagocitizáló és megtisztító fágsejtek elősegíthetik a citokinek termelődését [28]. Az iszkémia után a TGF felszabályozása elsősorban a mikrogliákban és a makrofágokban történik. Az idegek védelme mellett az immunsejtekre is hatással van. Noha kimutatták, hogy gyulladáscsökkentő hatása van, a TGF gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik azáltal, hogy gátolja a Th1 és Th2 immunválaszokat, és elősegíti a Treg sejtek képződését [32].

Hasonlóképpen, a Treg sejtek által termelt immunszabályozó citokin IL-10 neuroprotektív és gyulladásgátló hatással is rendelkezik [33]. Ezért az ischaemia után keletkező TGF és IL-10 elősegítheti a szövetek helyreállítását, elősegítheti a gyulladásos válasz megszűnését, és megvédheti a túlélő sejteket az ischaemiás területen [34]. Ezenkívül a közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy bizonyos gyulladásos tényezők, mint például a lipoxinok, rezolvinok és protektinek, hozzájárulnak a gyulladásos válaszok megszűnéséhez és a szövetek helyreállításához. Az arachidonsav és az omega{5}} zsírsav metabolitok fontos szerepet játszanak más szervek gyulladásos reakcióinak feloldásában [27-28]. Azonban ezeknek a gyulladásos tényezőknek az agy immunrendszerében betöltött szerepe a stroke után még bizonyításra szorul.

4.3 Növekedési tényezők

Az iszkémia utáni növekedési faktorok növekedése elősegíti az ideg sarjadásának, az idegrendszer fejlődésének, az angiogenezisnek, a gliasejtek regenerációjának és a mátrix átrendeződésének megfelelő környezet kialakítását [35]. A gyulladásos sejtek, neuronok és asztrociták mind nagy mennyiségű növekedési faktort termelhetnek [36-37]. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF), amely az agyi ischaemia utáni angiogenezis kulcsfontosságú növekedési faktora, a reaktív asztrociták termelik [38]. Az asztrociták aktiválásához szükség lehet a neutrofilek által termelt mátrix metalloproteinázokra. Látható, hogy kapcsolat van a gyulladásos sejtek és az angiogenezis között. A korai ischaemiás vagy túlzott VEGF expresszió azonban súlyosbíthatja az ischaemiás sérülést [39].

5 Outlook

Összefoglalva megállapítható, hogy az immunrendszer gyulladásos sejtjei alapvető szerepet játszanak az agyi ischaemia különböző szakaszaiban. A jelenlegi kutatási státusz alapján, bár a központi idegrendszer és az immunrendszer kapcsolata még mindig nem teljesen tisztázott, az immunrendszer aktiválása valóban kétélű fegyver, amelynek előnyei és hátrányai is vannak ischaemiás agysérülés esetén.

Az ischaemia utáni gyulladásos válasz elősegítheti az agyi ödéma kialakulását, és összenyomhatja a normál agyszövetet az ischaemia körül, ezáltal súlyosbítva a neurológiai funkció hiányát. A stroke utáni felépülési időszakban azonban az immunsejtek és a gyulladásos válaszok ismét fontos szerepet játszanak a szövetek helyreállításában. Ebben a szakaszban teljesen felismertük a korai ischaemiás stroke gyulladáscsökkentő kezelésének szükségességét és előnyeit. Bár az akut fázisban a gyulladáscsökkentő kezelés csökkentheti a szövetkárosodást, befolyásolhatja az agyszövet helyreállítási mechanizmusát is, ezáltal veszélyeztetve annak hosszú távú gyógyulását.

Mivel kevés a gyulladáscsökkentő terápia hatását az ischaemiás agysérülés gyógyulási periódusára vizsgáló kísérlet, nem állnak rendelkezésre egyértelmű adatok a gyulladásgátló terápiás beavatkozás poszt-ischaemiás helyreállítási folyamatának bizonyítására. Ez alapot ad az immunválasz további megértéséhez, folytatva az ischaemiás agysérülés célzott kezeléseinek tanulmányozását, a gyulladásos válaszok káros hatásainak szelektív gátlását, valamint az agyi ischaemia utáni gyulladásos válaszok neurotoxicitásának és neuroprotektív hatásainak egyensúlyát. útmutatóul szolgált.

A stroke világszerte magas halálozási és rokkantsági arányú betegség. Bár az immunrendszer nem hagyományos kutatási irány a stroke kezelésében, tekintettel a központi idegrendszerrel való szoros kapcsolatára, mégis új utat biztosít a stroke kezelési stratégiáinak jövőbeli kutatásához. Például a klinikusok megtanulták, hogy a sztatinok csökkenthetik az ateroszklerotikus plakkokban lévő makrofágok számát, amelyek gyulladásgátló szerepet játszanak, de pontosabb klinikai stratégiai utat kell kialakítanunk, hogy ésszerűen irányítsuk a sztatinok használatát a stroke akut fázisában.

A Cistanche a legjobb gyógynövény az ischaemia-reperfúziós sérülések kezelésére

A Cistanche számos aktív összetevőt tartalmaz, például echinakozidot és akteozidot, amelyekről kimutatták, hogy erős antioxidáns és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ha agyi ischaemia (az agy vérellátásának hiánya) lép fel, az káros szabad gyökök felhalmozódásához és gyulladáshoz vezethet, ami sejtkárosodáshoz és halálhoz vezethet. Ha a reperfúzió során helyreáll a véráramlás, az további károsodást okozhat az agyszövetben a reperfúziós sérülésként ismert gyulladásos reakció révén. A Cistanche hatóanyagai segíthetnek enyhíteni ezeket a káros hatásokat azáltal, hogy semlegesítik a szabad gyököket és csökkentik a gyulladást, így védik az agyszövetet a károsodástól és javítják a felépülési eredményeket.

Zhang Ping, Ren Changhong, Ji Xunming, Zhu Yuhong

Alapprojekt: Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81060102); Capital Health Development Research Project (első szám 2011-1001-03)

A szerző hovatartozása: Neurológiai Osztály, Kunming Orvosi Egyetem Második Társult Kórháza (Zhang Di, Zhu Yuhong), Kunming 650101, Kína; Hipoxia Intézet, Xuanwu Hospital, Capital Medical University (Ren Changhong, Ji Xunming)

Referencia

［14］ Iadecola C, Anrather J. A stroke immunológiája: a mechanizmusoktól a transzlációig ［J］． Nat Med, 2011, 17 ( 7 ) 796-808．

［15］ Yilmaz G, Granger DN. Leukociták toborzása és ischaemiás agysérülés［J］． Neuromolecular Med, 2010, 12(2): 193-204．

［16］ Supanc V, Biloglav Z, Kes VB, et al. A sejtadhéziós molekulák szerepe akut ischaemiás stroke-ban［J］． Ann Saudi Med, 2011, 31(4): 365-370．

［17］ Huttemann M, Lee I, Grossman LI, et al. Az emlős citokróm c és citokróm c oxidáz foszforilációja a sejtsors szabályozásában: légzés, apoptózis és emberi betegségek ［J］． Adv Exp Med Biol, 2012,748: 237-264．

［18］ Ginhoux F, Greter M, Leboeuf M, et al. A sorsfeltérképezési elemzés feltárja, hogy a felnőtt mikrogliák primitív mac rofágokból származnak［J］． Science, 2010, 330( 6005): 841-845．

［19］ Neumann J, Saueraweig S, Ronicke R et al. A mikroglia sejtek a behatoló neutrofil granulociták közvetlen elnyelésével védik a neuronokat: a központi idegrendszer immunrendszerének új mechanizmusa (J］). J Neurosci, 2008, 28(23): 5965-5975．

［20］ Mantovani A, Sica A, Locati M. A makrofág polarizáció nagykorúvá válik［J］． Immunity, 2005, 23( 4): 344-346．

［21］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J et al. Proliferáló rezidens mikroglia fokális agyi ischaemia után egerekben［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27( 12): 1941-1953．

［22］ Lindsberg PJ, Strbian D, Karjalainen-Lindsberg ML. A hízósejtek, mint korai válaszadók az akut vér-agy gát változásának szabályozásában agyi ischaemia és humororrhage után［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2010, 30 ( 4 ): 689-702．

［23］ Rao KN, Brown MA. Hízósejtek: sokrétű immunsejtek, amelyek sokrétű szerepet játszanak az egészségben és a betegségekben［J］． Ann NY Acad Sci, 2008, 1143: 83-104．

［24］ Felger JC, Abe T, Kaunzner UW, et al. Agy dendritikus sejtek ischaemiás stroke-ban: időbeli lefolyás, aktiválási állapot és eredet［J］． Brain Behav Immun, 2010, 24( 5): 724-737．

［25］ Kokovay E, Li L, Cunningham LA. Periciták angiogén toborzása a csontvelőből stroke után［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2006, 26(4): 545-555．

［26］ Wan YY. A segítő T-sejtek többfeladatos kezelése［J］． Immunology, 2010, 130(2): 166-171．

［27］ Spite M, Serhan CN. Az új lipid mediátorok elősegítik az akut gyulladás megszűnését: az aszpirin és a sztatinok hatása ［J］． Circ Res, 2010, 107( 10): 1170-1184．

［28］ Nathan C, Ding A. Nem oldódó gyulladás［J］． Cell, 2010, 140( 6): 871-882．

［29］ Denes A, Vidyasagar R, Feng J et al. Proliferáló rezidens mikroglia fokális agyi ischaemia után egerekben［J］． J Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27( 12): 1941-1953．

［30］ Rappert A, Bechmann I, Pivneva T, et al. A CXCR3-függő mikroglia felhalmozódása elengedhetetlen az agykárosodást követő dendritvesztéshez ［J］． J Neurosci, 2004, 24 (39): 8500-8509．

［31］ Davalos D, Grutzendler J, Yang G és társai. Az ATP közvetíti a gyors mikroglia választ helyi agysérülésre in vivo［J］． Nat Neurosci, 2005, 8(6): 752-758．

［32］ Taylor A, Verhagen J, Blaser K, et al. Az interleukin-10 és a növekedési faktor-béta transzformáló immunszuppressziójának mechanizmusai: a T-szabályozó sejtek szerepe［J］． Immunology, 2006, 117(4): 433-442．

［33］ Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C, et al. A szabályozó T-sejtek kulcsfontosságú cerebroprotektív immunmodulátorok az akut kísérleti stroke-ban［J］． Nat Med, 2009, 15(2): 192-199．

［34］ Kamel H, Iadecola C. Agy-immun kölcsönhatások és ischaemiás stroke: klinikai következmények［J］． Arch Neurol, 2012, 69 (5): 576-581．

［35］ Carmichael ST. Az agyjavítás határainak kezelésekké való átültetése: kezdjük el, hogy ne szegjük meg a szabályokat［J］． Neurobiol Dis, 2010, 37(2): 237-242．

［36］ Hayakawa K, Qiu J, Lo EH. A HMGB1 kétfázisú jelátviteli hatásai a gyulladásban és a stroke utáni felépülésben［J］． Ann NY Acad Sci, 2010, 1207: 50-57．

［37］ Li S, Overman JJ, Katsman D és társai. Az életkorral összefüggő csírázási transzkriptom biztosítja a stroke utáni axoncsírázás molekuláris szabályozását［J］． Nat Neurosci, 2010, 13 ( 12): 1496-1504．

［38］ Zhang ZG, Zhang L, Tsang W, et al. A VEGF és az angiopoietin expresszió korrelációja a vér-agy gát és az angiogenezis megszakadásával fokális agyi ischaemia után (J］) J Cereb Blood Flow Metab, 2002, 22(4): 373-392．

［39］ Manoonkitiwongsa PS, Schultz RL, McCreery DB stb. Az ischaemiás agy vaszkuláris endoteliális növekedési faktor általi neuroprotekciója kritikusan függ a megfelelő adagolástól, és az angiogenezis veszélyeztetheti. J Cereb Blood Flow Metab, 2004, 24(6): 693-702．