SARS-CoV-2-Speciális immunválasz és a COVID patogenezise-19 2. rész

4. A SARS-CoV patogenitási tényezői-2 Az IFN-válasz leküzdése a vírusinvázió kezdeti szakaszában

A sejt fertőzésre adott válaszát vírusos PAMP-ok indítják el, amelyeket a PRR ismer fel, majd a downstream jelátviteli molekulák aktiválódása következik be, mint például a MAVS és MyD88 adapterfehérjék, TBK1, IKK kinázok, IRF3, NF-κB transzkripciós faktorok, aktivátor fehérje 1 (AP). -1), és mások, ami magas IFN-I-III termelést és általában gyulladásos sejtstresszt eredményez.

Ezt elsődleges IFN-termelésnek nevezik. A PRR kezdeti sejtstimulációjának eredménye egy pozitív visszacsatolási hurok interferonválasz formájában. Az IFN-I-III aktiválja a Tyk2 (tirozin kináz 2) és a Jak1 (Janus kinase 1) kinázok jelátviteli útvonalait, amelyek közvetlenül kapcsolódnak két IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) és IFN-III (IL{) intracelluláris doménjéhez. {10}}R2/IFNLR1) láncok. Az ISGF3 transzkripciós faktor komplex (STAT1-STAT2-IRF9) így aktiválódik, és behatol a sejtmagba, aktiválva az ISG géneket [148]. Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta az ISG-promoter aktiválásának STAT{18}}független mechanizmusait (az ISRE-hez – interferon által stimulált válaszelemhez való kötődésen keresztül), a STAT2-IRF9 és STAT{{22} transzkripciós faktor komplexeken keresztül. } STAT2-IRF9, amelyek az IFN-receptorok (IFN-R) működéséhez is kapcsolódnak [149].

Az emberi immunrendszerben a tirozin-kinázok számos, immunrendszerrel kapcsolatos élettani folyamatban vesznek részt. Például a B-sejtek és T-sejtek aktiválási folyamatában a tirozin-kinázok aktiválása szükséges; a tumorimmunitásban a tirozin-kinázok is fontos szerepet játszanak. Ezenkívül a tirozin-kinázok más sejtek, például makrofágok, természetes ölősejtek, dendritikus sejtek stb. immunaktivitásában is részt vesznek. Ezért a tirozin-kináz létfontosságú szerepet játszik az emberi immunrendszerben, és pótolhatatlan szerepet játszik az emberi immunrendszer fenntartásában. a szervezet egészsége és a betegségek megelőzése. Nem csak ez, hanem mindennapi életünk során az immunitás javítására is oda kell figyelnünk. Ez olyan fontos, mint amilyen. A Cistanche fokozhatja az immunitást, mivel a Cistanche számos biológiailag aktív komponenst tartalmaz, például poliszacharidokat, két gombát és Huang Li-t. stb. Ezek az összetevők stimulálhatják az immunrendszer különböző sejtjeit és fokozhatják immunaktivitásukat.

Kattintson a cistanche deserticola kiegészítésre

Ezenkívül az ISG expressziós termékek (OAS, IFITM és mások) megvédik a sejteket a koronavírus fertőzéstől azáltal, hogy lebontják a vírus RNS-t és csökkentik a vírus behatolását [150]. Ezenkívül az IFN-IR-ek szinte mindenhol expresszálódnak, de az IFN-III-R csak azokban a sejtekben található meg, amelyek az epiteliális gátat bélelik [151].

Általánosságban elmondható, hogy mind az IFN-I-III termelése, mind az ezt követő másodlagos jelek átvitele az antivirális celluláris stressz kialakulásához kritikus fontosságú a koronavírus-fertőzés korai stádiumának kifejlődésének szabályozásában. A veleszületett immunitás IFN-függő folyamatainak leküzdése általános vírusinváziós stratégia, és ez alól a COVID-19 sem kivétel. Ezeknek a folyamatoknak a gátlása viszont a vírusinvázió előfeltétele. A gátlás főbb pontjai a következők:

(1) A SARS-CoV-2 RNS-t felismerő PRR-ek képződésének és működésének gátlása.

(A) Az nsp14 (N-7-metiltranszferáz) és az nsp16 (2-O0 -metil-transzferáz) -CoV nem szerkezeti fehérjék képesek módosítani a vírus RNS-t, hogy megakadályozzák a PRR és az IFIT1 általi felismerést. (interferon által indukált fehérje 1-es tetratricopeptid ismétlődésekkel, amely gátolja a vírus replikációját és a transzláció iniciációját) [152,153]. Az nsp16 faktor az nsp10-nel együtt metilálja a vírus mRNS 50 végét, hogy utánozza a gazdaszervezet mRNS-ét [154,155].

(B) Az nsp1 faktor blokkolja számos sejtfehérje, köztük az antivirális PRR-ek szintetizálását a riboszómákon, míg az N és M fehérjék kötődnek a RIG-I-hez és gátolják azt. (2. táblázat).

(2) Az IRF3 aktiválásának és a sejtmagba történő transzlokációjának gátlása vagy hasítása, amely elindítja az IFN-I-III termelést. A SARS-CoV-2 fehérjék közül sok (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N és M) számos jelátviteli útvonalat blokkolhat, beleértve az RLR-t is. /MAVS/TRAF3/(IKK és TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (3. ábra).

(3) Az IFN-ek szintézisének gátlása riboszómákon (nsp1, 2. táblázat).

(4) IFN-ek (nsp8, nsp9) transzmembrán transzportjának gátlása (2. táblázat, 3. ábra).

(5) Az IFNAR1–IFN-IR lánc (orf3a) gátlása, az IFN-R-hez kapcsolódó Tyk2 kináz (nsp1) gátlása (2. táblázat, 4. ábra) [156–220].

(6) Az ISG expresszió közvetlen gátlása az ISGF3 komplex aktivációjának és a sejtmagba történő transzlokációjának blokkolásával, amely elindítja az ISG transzkripciót. Például az nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 és M (2. táblázat) patogén képességekkel rendelkezik számos jelátviteli útvonal blokkolására, beleértve az IFN-I-III/IFN-R-t (Tyk2, Jak1). )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/antivirális válasz, celluláris stressz (4. ábra).

4. ábra: A kulcsfontosságú IFN-I-III jelátviteli útvonalak gátlása a SARS-CoV-2 által. Az Orf8 blokkolja az ISGF3 komplex kapcsolódását az antivirális válasz gének – ISG – promoterein lévő ISRE helyhez. Ezenkívül a 3. ábra bemutatja az IFN-ekhez kötődő autoantitestek lehetséges gátló hatását. Ezért az IFN-I elleni semlegesítő autoantitestek jelenléte a kritikus COVID-19 tüdőgyulladás előrejelzője [216–219]. Az IFN receptorok és az ISG gének aktiválására szolgáló jelátviteli útvonalak piros színűek, az IFN receptorok és az ISG gének aktiválására szolgáló jelutak kék és cián színűek, az ISG géntermékek pedig zöld színűek. A nyilak az adott molekulaszerkezetek hatásainak irányába mutatnak.

Általánosságban elmondható, hogy a SARS-CoV-2 patogenitási faktorai az IFN-védelem valamennyi fő szakaszát nagy redundanciával gátolhatják, mind a gátlásban szerepet játszó számos tényező, mind a multifunkcionalitás miatt. Az interferonok (IFN-ek) szintézise a vírusfertőzés során lavinaszerű. Ennek eredményeként az IFN-válasz összes fejlődési fázisának egyidejű megszakítása hatékony többoldalú mechanizmus, amely szinergikusan elnyomja a gazdaszervezet antivirális válaszát [176]. A SARS-CoV-2-ban található 27–28 vírusfehérje közül az nsp1-nek [155] és az orf6-nak [150] volt a legnagyobb hatása mind az elsődleges IFN-I-III-termelésre, mind az ISG felé irányuló jelátvitelre. A SARS-CoV{16}} fertőzésben azonban az nsp13, nsp14, nsp15 és orf6 erős interferon antagonistáknak bizonyultak [150]. Így valószínű, hogy a domináns IFN-inhibitorok repertoárja a sejttípustól és a funkció állapotától függően változik. Ezek a folyamatok együtt dolgoznak, hogy lehetővé tegyék a SARS-CoV{23}} számos sejttípusban történő szaporodását, miközben felülmúlják a veleszületett és adaptív immunitás vírusellenes képességeit.

Következésképpen a SARS-CoV-2 patogenitási faktorok komplexének célja, hogy megakadályozza az IFN-I-III antivirális aktivitás kialakulását és megvalósítását [221]. Ennek eredményeként az IFN-ek képződésének genetikai hibái vagy az IFN működését megzavaró autoantitestek jelenléte nyilvánvaló kockázati tényező a COVID súlyos lefolyásában-19 [222]. Az IFN-I-III aktivitás elnyomása a betegség kezdetén kritikus a vírusinvázió szempontjából, mivel az IFN-I-III ebben az időszakban a legnagyobb vírusellenes hatékonysággal rendelkezik. Az IFN-ek túltermelése szintén káros hatással lehet a COVID ez utóbbi és súlyosabb szakaszaira-19, mivel szerepet játszik a citokinvihar jelenségének és a kapcsolódó szisztémás gyulladásnak a patofiziológiájában [4].

Ennek eredményeként a COVID{0}} súlyos formája az ARDS kialakulásával és a plazma gyulladásos citokinek megnövekedett szintjével, például IL-1, IL-6, TNF-, a kemokinek – CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​és CCL3 (MIP-1 ) – jellemző, hogy a vér korai stádiumában alacsony IFN-I-szint és emelkedett. IFN-I szint a COVID késői szakaszában-19 [197]. Fontos megjegyezni, hogy az IFN-λ1, amely a RIGMDA-5, a TLR3 receptorok és a RIG-I aktiválása révén termelődik, a legjelentősebb védő szereppel rendelkezik a légúti hámsejtek SARS-CoV-fertőzésében. {21}} [223]. Fontos megjegyezni, hogy az IFN-λ1, amely a RIG-I, MDA-5 és TLR3 receptorok aktiválódása miatt termelődik, a SARS-CoV{{29} kezdetén a legjelentősebb védő szerepet tölti be. }} légúti hámsejtek fertőzése [223]. A COVID-19 enyhébb formájában szenvedő betegekkel összehasonlítva az IFN-I és az IFN-λ2 expressziója sokkal magasabbnak tűnik (különösen az alsó légutakban) a betegség súlyos lefolyású betegeknél [223] .

Ezek az eredmények alátámasztják azt az elméletet, hogy az IFN-eknek kétértelmű szerepük van a légutakban. Az IFN-termelés hatékony beindítása a felső légúti traktusban gyorsabb víruskiürülést eredményezhet, és esetleg korlátozhatja a vírus átvitelét az alsó légutakra. Amikor azonban a vírus kikerül a felső légúti rendszer immunkontrollja alól, az IFN-ek termelődése, amelyek jelentősen megnövekednek a tüdőben, valószínűleg hozzájárulnak a citokinviharhoz és a szövetkárosodáshoz, amely a COVID{0}} progressziója során következik be. kritikus szakasz. A fenti példában az IFN produkálta a legalacsonyabb (leggyengébb) ISG választ, de szignifikánsan növelte az ACE2 felszíni expresszióját, ami kulcsfontosságú a SARS-CoV-2 penetráció szempontjából [224]. Az IFN-, amelyet főleg az 1-es típusú T-helper sejtek (Th1) választanak ki, az 1-es típusú proinflammatorikus makrofágok (M1) kulcsaktivátora. E sejtek vírusellenes immunválasza összefügg azzal a kockázattal, hogy fotogén anyagok károsítják szöveteiket [4].

Ugyanakkor az IFN-I-III-t elsősorban a vírussal fertőzött sejtek termelik, míg az IFN-t elsősorban a másodlagos immunfaktorok által aktivált, de a vírus által nem fertőzött limfociták termelik. Ezért az immunocitákban a SARS-CoV{5}} által kiváltott celluláris stressz aktiválási és korlátozó mechanizmusai közötti egyensúlyhiány hozzájárul mind a veleszületett, mind az adaptív vírusellenes válaszok megzavarásához.

5. Az adaptív vírusellenes válasz diszfunkciója. Az autoimmun folyamat állítólagos szerepe a COVID patogenezisében-19

5.1. Az immunválasz kialakulásának főbb jellemzői és diszfunkciói a COVID-ban-19

A vírusok által az immunválasz-faktorok elkerülésére alkalmazott stratégia lehetséges változatai az antigén struktúrák szűrése, a poliklonális limfocita aktiváció indukciója, az autoimmun válasz indukciója, a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) fehérjék közötti interakció blokkolása antigénprezentáló sejteken (APC) és T-sejt receptor (TCR), a citokin hálózat szabályozási zavara, az immunválasz egyes vektorai közötti egyensúlyhiány: i1 (Th1, makrofágok – M1, normál ölősejtek – NK, citotoxikus T-limfociták – CTL), i2 (Th2 , M2a, eozinofilek, hízósejtek), i3 (Th17, M2b, neutrofilek), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Ezen stratégiák megvalósítása nemcsak a vírusinvázió fokozódásához vezethet, hanem másodlagos (bakteriális és gombás) fertőzések kialakulásához, valamint az autoinflammatorikus és autoimmun reakciók variánsai által a szövetek lokális és szisztémás károsodásához is.

Öt SARS-CoV-2 nbsp-ről (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 és nsp13) és szerkezeti fehérjéről (S, E, M és N) találtak olyan konzervált peptideket, amelyek immunogenitását a kötődési képességük határozza meg. az MHC-I/II fehérjékhez [228].

A COVID-ból felépülő személyekben azonosított RBD-specifikus antitestek-19 kimutatták, hogy védelmet nyújtanak a SARS-CoV-2 újbóli fertőzése ellen [229]. A SARSCoV-vel-2 fertőzött betegek ezzel szemben az antitelogenezis korai átalakulását mutatják az IgM osztályba tartozó immunglobulinokból IgG-vé és kisebb mértékben IgA-vá (7-14 nappal a tünetek megjelenése után) [225 229 ].

A vakcinákhoz előállított anti-S-protein immunglobulinokról kimutatták, hogy védő szerepet játszanak a COVID{2}} kritikus következményeinek megelőzésében és csökkentésében [230,231]. Az S- vagy N-fehérje elleni IgG-antitestek megléte a SARS-CoV-2 újrafertőződés kockázatának jelentős csökkenésével függött össze a következő 6 hónapban [232]. Általánosságban elmondható, hogy világszerte csak néhány újbóli fertőzésről számoltak be, ami hosszú távú protektív immunitást jelent [233].

Katarban a 133 266 laboratóriumilag megerősített SARS-CoV-2 esetből mindössze 243 embernél (0,18 százalék) mutatták ki legalább egy pozitív eredményt az RNS-vírus kimutatásában 45-129 nappal a fertőzés után. a COVID kezdeti igazolása{10}}, és az újrafertőződés klinikai bizonyítékát csak 54 esetben (22,2 százalék) állapították meg [234]. Mindeközben számos tanulmány kimutatta, hogy a SARS-CoV{16}} hosszú ideig képes túlélni az antivirális IgG hiányában, és a COVID-19-ból való felépülés megtörténhet vírusellenes antitestek hiányában is [235].

Az antitest-dependens fokozódás (ADE) olyan jelenség, amelyben az antitestekhez való kötődés nem pusztítja el a vírust, hanem elősegíti annak a sejtbe való bejutását, elősegítve a vírus szaporodását és virulenciáját [225]. A vírushoz való kötődést követően az S-protein elleni antitestek az ADE-t közvetítik a MERS-CoV és a SARS-CoV{5}} esetében a különböző sejtek FcR-hez való kötődésével [236,237]. Egyes kutatók szerint az ADE előfordulhat SARS-CoV{9}} fertőzésben [238–240].

Számos SARS-CoV-2 fehérje, köztük a naps, az S, M, N és az orf3a, Ag forrásaként szolgálhat az antigén-specifikus CTL prezentációhoz (MHC-I plusz Ag) [241]. Ezenkívül a SARS-CoV-2 fertőzés Th1 fejlődést vált ki az MHC-II bevonásával az APC-n [242,243], amit i1-választermékek felhalmozódása kísér a vérben, mint például az IFN- (elsődleges termelők – Th1), TNF- és neopterin (M1 termékek) [244]. A SARS-CoV-2 megfertőzi az alveoláris makrofágokat a tüdőben, és arra készteti őket, hogy kemoattraktánsokat termeljenek a Th1 számára. A Th1 sejtek ezután IFN-t szabadítanak fel, amely tovább aktiválja a rezidens és monociták által rekrutált makrofágok antivirális és proinflammatorikus aktivitását [245]. Ennek eredményeként pozitív visszacsatolási hurok alakul ki, ami elhúzódó alveoláris gyulladást eredményez.

A nem megfelelően magas M1 aktiváció elváltozásokat okozhat a COVID{1}} gyulladásos zónájában a tüdőben és a belekben [246]. A Th1- és IFN-termelés túlzott elnyomása másrészt a COVID súlyos esetei esetén az i2-válasz nem megfelelő növekedésével,-19 és az IL további okaival is összefügg-6 és IL-10 túltermelés észlelhető [247,248]. Ilyen körülmények között a vér alacsony IFN-szintje összefügg a COVID{12}} lefolyásának súlyosságával [249].

A limfopénia, amely a CD8 plusz T sejtek, valamint a CD4 plusz Th és Treg sejtek csökkent mennyiségéhez kapcsolódik a vérben, bár kisebb mértékben a B-sejtek és NK-sejtek számának csökkenése, a COVID immunológiai diszfunkciójának másik jele. {2}} [225 250 251]. Továbbá a beteg állapotának súlyossága összefügg a lymphopenia mértékével [250,252]. Ezzel szemben a neutrofilek száma COVID-ban{8}} gyakran növekszik [253]. A betegség súlyosbodásával nő a neutrofil/limfocita arány, amely a COVID-ra{10}} jellemző [254 255]. Számos akut vírusfertőzés okoz átmeneti limfopéniát, de általában gyorsan megszűnik [256,257]. A COVID{15}} limfópéniája viszont súlyosabb vagy tartósabb lehet, mint sok más vírusfertőzés esetében [248]. A limfopenia legvalószínűbb okai a következők [251,258–260]:

• A sejtek migrációja a gyulladás fókuszába;

• ACE2-t és más SARS-CoV-2 receptorokat expresszáló limfociták közvetlen fertőzése, majd apoptózisa vagy citolízise;

• SARS-CoV-vel nem fertőzött hiperaktivált sejtek apoptózisa és piroptózisa-2;

• A vírusfertőzés okozta anyagcsere- és neuroendokrin változások a limfoid sejtek kimerüléséhez és károsodásához vezetnek.

Mindazonáltal a limfopenia időtartama COVID-ban-19 (akár több hónapig a felépülés után) megkérdőjelezi a limfociták gyulladásos fókuszba való migrációjának és a limfociták fertőzésének, mint a limfopenia vezető okainak alapvető szerepét.

Az IFN- és TNF-szint együttes emelkedése egyedülálló szerepet játszik a limfocita apoptózisban citokin vihar szindrómában [261]. Mindkét gyulladást elősegítő citokin az immunválasz fő antivirális vektoraihoz, az i1-hez és a TNF-hez, valamint az i3-hoz kapcsolódik [5]. E citokinek magas koncentrációja viszont elégtelen immunsejtaktivációt, diszfunkciót és apoptózist eredményezhet. A súlyos COVID{8}}-ben szenvedő betegeknél alacsonyabb a Treg/Th17 arány, ami a proinflammatorikus citokinek és a neutrofil magas szintjével jár együtt a vérben [262]. Az IL-17 és a GM-CSF szintje megemelkedett a súlyos COVID-19 betegeknél (i3 termékek). Ezenkívül kimutatták, hogy a neutrofilek felszaporodása, amelyet Th17 sejtek közvetítenek, megmagyarázza a tüdőszövet pusztulását [263].

Súlyos esetekben a citokinemia magas értéke citokinvihar jelenség formájában a betegek élete szempontjából kritikus szisztémás gyulladás, illetve egyes esetekben a MAS-szerű szindróma (makrofág aktivációs szindróma) jele [4]. Továbbá, mint korábban említettük, a fokozott Th1 és M1 aktiváció károsíthatja a gyulladásos gócokban lévő szöveteket. Ennek eredményeként az IFN-nek a COVID-ban betöltött patogenetikai szerepére vonatkozó bizonyítékok ellentmondásosak-19. Egyes publikációk rámutatnak az IFN-nek az antivirális védelemben betöltött protektív szerepére, valamint az IFN-készítmények hatékonyságára ezen állapot kezelésében [264].

Más tanulmányok összefüggésbe hozzák a vér emelkedett IFN-szintjét a COVID{0}}-betegek tüneteinek súlyosságával [265], valamint az IFN hatástalanságával a légúti hámsejtek vírusellenes védelmében, valamint az ACE2-expressziót indukáló képességével a bélhámban. sejtek [266]. Az i1-faktorok elősegítik a már fertőzött hámsejtek hasznosulását, de csak gyengén akadályozzák meg a SARS-CoV-fertőzést-2, ami úgy tűnik, hogy korlátozza az i1-válasz vírusellenes előnyeit COVID-ban-19.

Az alábbiakban felsorolunk néhány olyan mechanizmust, amelyen keresztül a SARS-CoV-2 immunológiai diszfunkciót vált ki:

• Az MHC-I gátlása a fertőzött sejtekben, ami megnehezíti a CTL-ek felismerését (orf8, 2. táblázat);

• Az S-protein antigéndeterminánsainak szűrése cukrokkal, hogy megakadályozzuk annak antigénhelyeinek antitestek általi felismerését [75,76];

• Az orf8 kötődése az IL-17 receptorhoz és aktiválása immunkompetens sejteken, ami hozzájárulhat az immunrendszer egyensúlyhiányához [201];

• Lehetséges APC diszfunkciók, amelyek a SARS-CoV-2 S-protein PRR-re, SR-re és más receptorokra gyakorolt ​​hatásával kapcsolatosak (1. táblázat);

• A SARS-CoV-2 patogenitásának számos tényezője miatt a különböző jelátviteli útvonalak és a celluláris stressz mechanizmusai közötti egyensúly megzavarása immunkompetens sejtekben.

Azt találták, hogy a COVID{1}} antigén-specifikus T-sejtjei korai differenciált effektormemória fenotípust mutatnak a gyógyulási szakasz korai szakaszában [267]. A súlyos COVID-ben{3}} szenvedő betegeknél lényegesen magasabb volt a memória T-sejtes válaszok gyakorisága, szélessége (az alpopulációk sokfélesége) és nagysága, mint a betegség mérsékelt lefolyású betegeknél, a legjelentősebb válaszokat az S proteinek váltották ki, M, N és orf3a [268,269]. Tizenhét évvel a 2003-as SARS-járvány után a SARS-ből (a SARS-CoV-1 által okozott betegségből) felépült emberek hosszú életű memória T-sejtekkel rendelkeznek, amelyek reagálnak a SARS-CoV-1 N fehérjére. Ezek a T-sejtek tartós keresztreaktivitást mutattak a SARS-CoV2 N-proteinnel [269]. A memória T-sejtek szerepe azonban a SARS-CoV{19}} invázió és a COVID{20}} szövődményeinek megelőzésében jelenleg nem teljesen ismert.

Egy másik probléma az adaptív immunválasz kialakulásában COVID-ban{0}} az autoimmun válasz kialakulásának lehetősége.

5.2. Az autoimmun és gyulladáscsökkentő folyamat lehetséges okai COVID-ban-19

A veleszületett immunrendszer komponenseinek antigén-specifikus aktiválódásából, vagy az autoantigén-specifikus T-sejtek és antitestek hatásából, vagy kombinált formából eredő autoinflammatorikus válasz [270] szövetkárosodást okozhat. Számos fertőző folyamatnak ezek a közös patogenetikai mintázatai megnyilvánulhatnak a COVID-ban-19 [243,271].

A szövetek ellen irányuló autoimmun válasz Damoklész kardja a gerincesek és az emberek magasan szervezett fajainak [272]. Az adaptív immunitással rendelkező szervezeteknek többlépcsős akadályai vannak az autoimmun válasz és egy autoimmun folyamat (autoimmun gyulladás) beindítása és kialakulása előtt. Mindezek az akadályok azonban leküzdhetők az autoimmunitás különböző kiváltó ontogenetikai és környezeti tényezőire való genetikai hajlam jelenlétében [273–275].

A fertőzés során kialakuló autoimmun agresszióban a következő tényezők játszanak döntő szerepet [276–278]:

(1) Vírusfehérjék molekuláris mimikája

(2) "Bystander aktiváció" – autoantigének felszabadulása a vírusok és gyulladások által károsított szövetekből.

(3) A biológiai gátak megsértése az immunrendszer privilegizált szervekben (központi idegrendszer, szem, herék, méhlepény), amely hozzáférést biztosít a potenciális autoantigének adaptív immunitásához.

(4) Limfociták poliklonális aktivációja szuperantigének (SAg) hatására vagy egyéb okok miatt (a T és B limfociták potenciálisan autoreaktív klónjai is aktiválódhatnak).

(5) „Epitóp terjedés” – amikor az autoimmun válaszok célpontjai nem maradnak rögzítettek, hanem kiterjeszthetők más epitópok bevonásával ugyanazon a fehérjén vagy ugyanabban a szövetben lévő más fehérjékben.

Fontos megjegyezni, hogy a poliklonális limfociták aktiválásának nem minden folyamata vezet autoimmun válaszhoz, és nem minden autoimmun válasz eredményez szövetkárosodást és autoimmun pro-gyulladásos folyamatot, ami nem mindig vezet formális reakció kialakulásához. (kanonikus) autoimmun betegség [279].

A SARS-molekuláris CoV-2 mimikája miatt a vírus és a humán fehérjék analóg peptidszekvenciákkal rendelkeznek, és a SARS-CoV-2 elleni immunválaszok az emberi fehérjékre irányulnak. Ennek eredményeként az S és E szerkezeti fehérjéknek számos olyan területe van, amely homológ a humán fehérjékkel [280]. Ezért az E-protein szerepet játszhat az autoimmun válasz aktiválásában (miután a vírusrészecske lebomlott). Az Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 és orf9b, a SARS-CoV-2 nem szerkezeti fehérjéi szintén részt vehetnek ebben a folyamatban [280]. Különösen a humán SARS-CoV{16}} és a HSP fehérjék (60 és 90) között derült ki molekuláris mimikri, amely összefüggésbe hozható a Guillain-Barré-szindrómával és más autoimmun betegségekkel [281]. Érdemes megjegyezni, hogy a COVID-19 immunológiai válasza (HSP-re) károsíthatja a vaszkuláris endothel bélését [282].

A COVID-ban-19 jelenleg azt feltételezik, hogy a szuperantigén-dependens (Sag) immunrendszeri diszfunkció utak is szerepet játszanak az autoimmun és autogyulladásos folyamatokban. A szuperantigének (Sags) erőteljes poliklonális limfocita aktivátorok, amelyek ellenállnak a proteázoknak és a termikus denaturációnak [283,284]. Az SAg fő patogén aktivitása a TCR -láncához való nem specifikus kötődés (ritkábban a -lánchoz), és ezzel egyidejűleg a? MHC-II (ritkábban MHC-I) az APC-n, ami a T-sejtek poliklonális aktiválását eredményezi TCR-rel, beleértve a potenciálisan autoreaktív klónokat [285] (5. ábra).

5. ábra: CD4 plusz T limfociták klonális válaszának indukálása bizonyos antigén peptidekre MHC-II fehérjékkel kapcsolatban APC-re (A) és poliklonális válaszra (B) szuperantigének hatására. Az MHC-II fehérjék kékkel, az antigének (Ag, SAg) pirossal, a T-sejt receptor (TCR) láncai világoszölddel, a TCR antigén-specifikus (hipervariábilis) helyek sötétzölddel, és a CD4 koreceptor sárga színnel látható. A nyilak jelzik az antigén- és receptorjelöléseket.

A szuperantigének a T-sejtek akár 20–25 százalékát is aktiválhatják, míg a klasszikus válaszban csak 0,01 százalék, és lényegesen nagyobb Ag-koncentrációkkal, mint az SAg [284,286]. Úgy tűnik, hogy a legtöbb SAg-nek van egy közös MHC-II kötőhelye (az úgynevezett generikus hely), amelyet más Ag-k nem érintenek. Továbbá minden SAg preferálja a specifikus MHC alléleket, amelyek az autoimmun betegségek lehetséges genetikai kockázati tényezőiként szolgálnak [286]. Az SAg T-sejtekre és B-limfocitákra (MHC-II-t expresszáló) gyakorolt ​​aktiváló hatása, valamint a veleszületett immunsejtekre végül citokinvihart és toxikus sokkot eredményezhet [284,287].

A közelmúltban olyan adatok láttak napvilágot, amelyek a gyermekeknél jelentkező multiszisztémás gyulladásos szindrómának (MIS-C) a SAg valószínű hatásaival és egy autoinflammatorikus folyamat kialakulásával kapcsolódnak a COVID-ban-19. Ezenkívül a MIS-C a SARS-CoV-2 fertőzés késleltetett és súlyos következménye, amely korábban egészséges gyermekeket érint [288,289]. A toxikus sokk szindrómát és a Kawasaki-betegség bizonyos tüneteit utánozza. Felnőtteknél hasonló állapotot (multiszisztémás gyulladásos szindróma felnőtteknél, MIS-A) diagnosztizáltak [290]. A MIS-C és MIS-A hipotézisek [288–291] ezen rendellenességek patofiziológiáját vizsgálják az autoinflammáció és autoimmunitás szemüvegén keresztül. Ebben a forgatókönyvben az SAg-szerű motívum a SARS-CoV-2 tüskeprotein S1/S2 hasítási helyének közelében található [291]. Az ezt a motívumot tartalmazó terület erős affinitást mutat a TCR - és -láncának V-doménjéhez, és szerkezeti hasonlóságot mutat a Staphylococcus enterotoxin B-vel (SEB), az egyik legerősebb SAg-vel [292,293]. A SEB nemcsak az MHC-II és TCR fehérjékhez kötődik, hanem a CD28 (T-sejteken) és B7 (APC-n) érintkező interakciós receptorokhoz is, amelyek kulcsszerepet játszanak e sejtek aktiválásában, beleértve a proinflammatorikus citokinek előállítását [294].

A SARS-CoV-2 S-protein hármas komplexet alkothat: S plusz TCR ​​plusz MHC II, az in silico számítási modellek szerint [295]. A SARS-CoV-2 európai törzséből származó S-fehérje (D839Y/N/E) ritka mutációja [295] fokozhatja a vírus T-sejtekkel való kölcsönhatását. A T-limfociták hiperinflammatorikus poliklonális proliferációja MIS-C-ben az MHC-I-hez, pontosabban az MHC-I A02, B35 és C04 allélokhoz is kapcsolódik [296]. A MIS-C-ben szenvedő betegek TCR memória T-sejt-repertoárja torz volt, autoimmun IgG reaktív volt az endotéliummal és más szövetekkel, valamint hiperaktivált citotoxikus CD8 plusz T-sejtek és NK-sejtek [297–299]. Összességében a MIS-C súlyos, de ritka COVID{21}} szövődmény. A másodlagos hemofagocita limfohisztiocitózis egy másik súlyos COVID{22}} következmény, amely a limfociták poliklonális aktivációjához és a veleszületett immunsejtek (HLH) rendellenes aktiválásához kapcsolódik. Gyakran MAS-szerű szindrómaként jelenik meg, amely a citokinvihar és a szisztémás gyulladás kialakulásának egyik mechanizmusa lehet, mindkettő életveszélyes [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/ml (N 8 pg/ml-nél) és IL-6 koncentráció a vérplazmában > 1000 pg/ml (N 5 pg/ml) [301]. Véleményünk szerint az alacsonyabb citokinkoncentrációk integrált kritériumok elfogadását teszik szükségessé a szisztémás gyulladásos válasz és a szisztémás gyulladás értékeléséhez. Jelenleg nincsenek olyan mennyiségi ellenőrzési kritériumok, amelyek megkülönböztetnék a citokinvihar szindrómát a hipercitokinémia nem kritikus formáitól [302]. Úgy tűnik, hogy ez a forgatókönyv lehetővé teszi a „citokinvihar” téves címkézését, amely jobban hasonlít a „viharra egy pohár vízben”, „viharra egy teáscsészében” vagy „viharra egy csésze vízben” COVID{{8 }} [4].

Mindeközben a poliklonális limfocita aktiváció és a látens autoimmun válasz folyamatai számos rendszerre hatással lehetnek, beleértve az immunológiai, neuroendokrin, kardiovaszkuláris, pulmonális, bőr- és emésztőrendszert [286,303]. Azonban további kockázati tényezők jelenléte esetén ugyanezek a folyamatok a COVID-t követően klasszikus autoimmun betegségek kialakulásához vezethetnek-19 [304–306].

Ennek ellenére szerény az esély arra, hogy a COVID{0}} átterjedése következtében kialakuljanak ezek a betegségek. A COVID-ban{1}} az autoimmun válasz nem klasszikus tünetei gyakoribbak. Így az agytörzs pre-Bötzinger komplexében (preBötC) megtalálható három emberi fehérje, a DAB1, az AIFM és a SURF1 SARSCoV-2 fehérje utánzása hozzájárulhat a COVID-19 légzési elégtelenséghez [307 ]. Számos autoimmun betegségben gyakori egyéb autoantitesteket, például antinukleáris antitesteket (ANA), anti-citoplazma neutrofil antitesteket (ANCA) és antifoszfolipid antitesteket (APL) a COVID{10}} betegek 45 százalékánál fedeztek fel [308]. A legtöbb esetben azonban ezeknek az autoimmun tényezőknek a patogenetikai jelentősége továbbra is tisztázatlan.

A „hosszú COVID” probléma, más néven „COVID{0}} utáni állapot, meghatározatlan” (Betegségek Nemzetközi Osztályozása-10, BNO-10), „COVID utáni állapot{{4} } szindróma" és a „post-akut COVID" fontosabbá teheti az autoimmun válasz rejtett jeleinek azonosítását. A tartós fáradtság, anhedonia, izomgyengeség, alvászavarok, szorongás vagy akár depresszió, koncentrációs nehézségek, izom- és ízületi fájdalom, valamint autonóm diszfunkció mind a hosszú COVID tünetei [309–313]. A betegek nagyjából 20 százalékánál ezek a tünetek 3–6 hónapig vagy tovább is fennállnak, miután kigyógyultak a COVID-ból-19. A hosszú COVID enyhe COVID-betegeknél is megtalálható-19 [314]. Ennek eredményeként a súlyos COVID-t{14}} [311] követően a hosszú COVID-kór különleges figyelmet igényel. A hosszú COVID patogenezis mechanizmusa még nem ismert. Szervkárosodást, posztvírus-szindrómát, poszt-kritikus ellátási szindrómát és egyéb tényezőket feltételeztek lehetséges okként. Tekintettel a COVID-19 immunpatogenezisére, a hosszú távú immunológiai diszfunkcióban, különösen az autoimmun válaszban játszott szerepe külön lehetőségnek tűnik.

Ezenkívül új bizonyítékok arra utalnak, hogy a SARS-CoV-2 megfertőzheti a központi idegrendszert és az agysejteket, különösen a mikrovaszkuláris endothel sejteket [315,316]. A hipoxia és a citokinviharok vírusinvázióval kombinálva veszélyeztethetik a vér-agy gátat (BBB), és agyszövetkárosodást okozhatnak [306,307]. Úgy gondolják, hogy a SARS-CoV-2 visszafordíthatatlan következményekkel jár az agyban a BBB degradációja miatt, beleértve a demenciát is az erre hajlamos emberekben [315]. Érdemes megjegyezni, hogy a BBB destrukciója kulcsszerepet játszik az autoimmun neurológiai betegségek immunpatogenezisében, mivel ez a vaszkuláris interfész bejáratként szolgál a perifériás immunsejtek és az effektor molekulák számára, hogy elérjék az immunrendszer szempontjából kiemelt célszerveket [317–319].

6. Következtetések

Az elmúlt két évben tett nagyszabású egészségügyi és megelőző erőfeszítések ellenére a COVID{1}} világjárvány továbbra is aktív, és a végével kapcsolatos optimista előrejelzések még nem igazolódtak. Jelenleg nincs tudományosan alátámasztott előrejelzés a fertőzés jövőbeli viselkedésére vonatkozóan. A SARS-CoV-2 egy viszonylag kedvező változattal csökkentheti virulenciáját, és utódtörzsei vagy fajai eltűnnek, vagy a "megfázáshoz" hasonlóan a CoV-hoz (HCoV-OC43 és HCoV-HKU1) gyakori szezonális légúti epizódokat indukálnak. fertőzések [320]. A vírus egyedi biokémiája miatt azonban kevésbé pozitív alternatívák is lehetségesek a SARSCoV-2 emberi társadalomhoz való adaptálására.

A SARS-CoV-2 nagyfokú genetikai variabilitással, nagy genommal és nagy proteomokkal rendelkezik, amelyek mindegyike fehérjéinek kifejezett polifunkcionalitásával jár együtt. Ennek eredményeként a SARS-CoV-2 megfertőzheti a felső légúti célsejteket, az alveolusok hámját (főleg a 2-es típusú asztrociták) és a beleket, a kezdeti érintkezést követően. A SARS-CoV{6}} emellett gátolja az I. és III. típusú IFN-ek és más veleszületett vírusellenes védelmi rendszerek korai védőhatását. A SARS-CoV-2 emellett fertőzött és egészséges sejtek szimplasztjai, valamint vírusokat tartalmazó extracelluláris hólyagok képződését idézi elő, amelyek segítenek megkerülni a hám biológiai akadályait, és elterjedni a szervezetben. Mivel a SARS-CoV-2 S-protein nemcsak a fő receptort (ACE2) és koreceptorait képes felismerni, hanem más (alternatív) receptorokat is, a SARS-CoV-2 potenciálisan sokféle célpontot megfertőzhet. sejteket a gazdaszervezet szöveteiben.

Sok más akut vírusfertőzéshez hasonlóan a COVID{0}} is progresszív lefolyással a patogenezis négy fő szakaszát tudja megvalósítani:

(1) A vírus inváziója és kényszerszaporodása a belső szövetekben, elsősorban a légutak és a belek hámjában. Ennek a szakasznak a kulcsmechanizmusa a célsejtek vírus általi felismerése a receptorstruktúrákon keresztül és az elsődleges (korai) IFN-I-III válasz blokkolása.

(2) A gyulladás fókuszában lévő barrier funkciók vírus által kiváltott elvesztése a veleszületett, majd a patogenitási tényezők által szabályozott adaptív immunválasz szabályozási zavara révén. A specifikus vírusellenes mechanizmusok szelektív gátlása, a limfociták válogatás nélküli poliklonális aktivációja, az autoinflammatorikus folyamat variánsának megfelelő csípőgyulladás kialakulása, és egyes esetekben a látens vagy akár klinikailag manifesztálódó autoimmun folyamat mind olyan tényezők, amelyek elősegítik a vírus terjedését ezt az időszakot.

(3) A vírus általánossá válása a szervezetben, szisztémás változások az immunállapotban és a homeosztázis egyéb paraméterei, amelyekben magas a kritikus szövődmények kockázata.

(4) Vírusfertőzés hosszú távú következményeinek stádiuma a vírus hosszú távú fennmaradásával a szervezetben, az elsődleges (vírusos) és másodlagos (autogén) szövetkárosodás következményei, beleértve a BBB integritásának esetleges megsértését is. , endothel diszfunkció, hiperkoaguláció és tartós változások az immunállapotban.

A SARS-CoV-2 különösen nagy fokú genetikai variabilitást mutat nagy genom- és proteomméretének, valamint a fehérjék kifejezett polifunkcionalitásának köszönhetően. A tüskefehérje nagy variabilitása különösen befolyásolja számos különböző sejttípus, köztük az alveolátumok inváziójának lehetőségét, nemcsak a fő receptoron (ACE2), hanem számos koreceptoron és alternatív receptoron keresztül is (1. táblázat). Ennek eredményeként a SARS-CoV-2 S fehérje hatása az immunociták PRR-ére (beleértve a TLR-t), SR-, IL-17-receptorokra és más szenzoros molekulákra az immunrendszer működésképtelenségét eredményezheti. szövetkárosodásban és a vírus replikációjában különböző sejtekben.

Az S-protein sejtszimplasztok képződését indukáló és cukrok általi szűrésére való képessége, az ADE-jelenség kialakulásának lehetősége, valamint a vírus extracelluláris vezikulák felhasználása lehet a védekezési mechanizmusa a sejtszimplasztok kialakulásának a humorális immunválasz, beleértve a vakcinákkal kapcsolatosakat is.

Szinte az összes SARS-CoV-2 fehérje (2. táblázat) többfunkciós patogén faktor, amely a vírusellenes immunitás különböző mechanizmusaira hat. Legelterjedtebb hatásuk azonban valószínűleg az IFN-reakció kezdetének és végrehajtásának szinte minden szakaszának blokkolásához kapcsolódik (3. és 4. ábra). Ezek a mechanizmusok lehetővé teszik a vírus számára, hogy a betegség kezdeti szakaszában hatékonyan legyőzze az integumentáris szövetek barrier funkcióit, és hozzájáruljon az IFN-hez kapcsolódó immunválasz diszfunkciójához a fertőzési folyamat későbbi szakaszaiban. Ezenkívül ez a körülmény csökkenti az IFN-szintézist indukáló szerek COVID-19 terápiaként történő alkalmazásának hatékonyságát.

A SARS-CoV-2 patogenitási tényezőinek másik jellemzője, hogy képes hatni a gyulladást okozó sejtstressz kialakulásának szinte valamennyi fő folyamatára különböző típusú sejtekben, beleértve a gyulladások kialakulását, az oxidatív stresszt, a nem kódoló sejtek válaszát. RNS-ek, autofágia, a celluláris stressz univerzális transzkripciós faktorainak (például NF-κB) expressziója és a citokin hálózatokhoz kapcsolódó szekréciós fenotípus kialakulása. Ezek a mechanizmusok további lehetőséget biztosítanak a vírus számára, hogy különböző sejtekben szaporodjon, immunműködési zavarokat idézzen elő, és rendellenes gyulladásos mintákat alakítson ki.

Ma már nem kétséges, hogy a COVID{0}} auto-gyulladásos és autoimmun folyamatot fejleszthet ki, ami olyan szövődményekhez vezethet, mint a MAS-szerű szindróma és a MIS-C/MIS-A. Ezek a szövődmények más okokkal együtt hozzájárulnak a szisztémás mikrokeringési zavarokhoz és a szisztémás gyulladás egyéb életkritikus megnyilvánulásaihoz. Ezért az autoimmun válasz kialakulásának minden fő tényezője potenciálisan megnyilvánulhat a COVID-ban terjedése" (szövetpusztulás körülményei között), a biológiai gátak megsértése az immunrendszeri privilegizált szervekben, a limfociták poliklonális aktivációja és az APC patológiás aktivációja (az SAg hatásának eredményeként).

Jelenleg e mechanizmusok átfogó felmérése az egyik legrelevánsabb tudományos irány nem csak a COVID{0}}, hanem más vírusfertőzések patogenezisének tanulmányozásában is [320–324].

A vizsgált fertőzés speciális problémája a „hosszú COVID” jelenség, amely elsősorban a központi idegrendszer hosszú távú zavaraihoz, az immunrendszer tartós elváltozásaihoz (beleértve a hosszú távú limfopéniát is) és más szervek szövődményeihez kapcsolódik. A "hosszú COVID" patogeneziséről valószínűleg teljesebb képet fogunk látni a további kutatások eredményeként, beleértve az autoimmun és autoinflammatorikus folyamatok szerepének tisztázását, a BBB károsodását, a vírusperzisztenciát és a társbetegségek érrendszeri patológiáit.

A COVID{0}} figyelmeztető jelei a következők:

• Bizonyos esetekben a SARS-CoV-2 hosszú távú perzisztenciája a szervezetben immunhiányos betegeknél [324];

• Körülbelül minden ötödik esetben az átvitt fertőzés által okozott hosszú távú következmények fennállása hosszú COVID formájában;

• A SARS-CoV-2 RNS hosszabb (a SARS-CoV-1 és MERS-CoV-hoz képest) biológiai folyadékokban való megtartása COVID-19 betegeknél (akár 1-2 hónapig) [ 325], valamint a SARS-CoV-2 RNS kimutatása tízből több mint egy betegnél, akiknél az elsődleges fertőzésből való felépülést követő 60 napon belül visszaesett [326];

• A COVID{0}} klinika jelenléte bizonyos relapszusok és fertőzések előfordulása esetén olyan beoltott betegeknél, akiknél kezdetben nem mutatkoztak immunhiányos állapotok klinikai tünetei [327 328];

• Látens és bizonyos esetekben klinikailag jelentős autoimmun válasz kialakulása a COVID-ra-19;

• A vírus potenciális képessége, hogy aktívan legyőzze nemcsak a veleszületett, hanem az adaptív immunválasz tényezőit is

Így a SARS-CoV-2 egy adott törzsének jellemzőitől, a környezeti tényezőktől, a társbetegségek jelenlététől és a szervezet immunrendszerének állapotától függően a COVID-19 dinamikája megáll a kezdeti stádiumban (beleértve a szubklinikai változatokat is), vagy eléri a betegség terminális, kritikus életszakaszát, amely a homeosztázis többszörös szisztémás zavarával jár (6. ábra).

6. ábra: COVID-19 patogenezis (patogenezis) szakaszai. (1) Az integumentáris szövetsejtek fertőzése, a veleszületett immunitás IFN-függő sejtvédelmi rendszereinek felülbírálása, a celluláris stressz jelátviteli útvonalak blokkolása vagy hiperstimulációja, valamint a celluláris distressz egyéb következményei. (2) Az adaptív immunitás diszfunkciója és a kanonikus gyulladásos folyamatok az invázió zónájában, a gyulladás fókuszpontjának megsértése, a sérült szerv működési zavara, a szervezetben a vírus generalizációja. (3) A szervezet homeosztázisának fokozódó változása, szisztémás elváltozási jelenségek kialakulása, szisztémás gyulladás kialakulása. Az IFN indukciós útvonalait és az IFN hatását a fertőzött sejtekben kék nyilak jelzik. Más nyilak jelzik azokat az irányokat, amelyekben a különböző patogenetikai folyamatok kölcsönhatásba lépnek egymással. Az IFN-generáció blokkjai és ezek hatása a SARS-CoV-2 fehérjéket termelő sejtekre piros vonalakkal láthatók. Az immunrendszer működési zavaraihoz kapcsolódó folyamatok kék négyzetekkel vannak kiemelve; az autoinflammatorikus folyamatok pirossal vannak kiemelve; a gyulladásos diszfunkció fókusza zöld dobozokban van kiemelve; a szöveti diszfunkció fekete dobozokkal, a szisztémás gyulladás pedig a piros kitöltési mezőkkel van kiemelve.

A szerző hozzájárulásai:

Fogalomalkotás, EG és VC; írás – eredeti tervezet előkészítése, EG és LS; írás–lektorálás és szerkesztés, EG, AS, VC; finanszírozás megszerzése, AS Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

A jelentett tanulmányt az RFBR és az NSFC (21-51-55003 számú projekt), valamint részben az Immunológiai és Fiziológiai Intézet kormányszerződése finanszírozta.

Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:

Nem alkalmazható.

Tájékozott beleegyező nyilatkozat:

Nem alkalmazható.

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány megtervezésében; az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében; a kézirat megírásában, vagy az eredmények közzétételéről szóló döntésben.

Hivatkozások

1. Malik, YS; Sircar, S.; Bhat, S.; Sharun, K.; Dhama, K.; Dadar, M.; Tiwari, R.; Chaicumpa, W. Feltörekvő új koronavírus (2019-nCoV) – jelenlegi forgatókönyv, evolúciós perspektíva genomelemzésen és legújabb fejleményeken alapul. Állatorvos. Q. 2020, 40, 68–76. [CrossRef]

2. Dhama, K.; Khan, S.; Tiwari, R.; Sircar, S.; Bhat, S.; Malik, YS; Singh, KP; Chaicumpa, W.; Bonilla-Aldana, DK; RodriguezMorales, AJ Coronavirus Disease 2019 – COVID-19. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh, GK-M.; Dunker, AK; Foster, JA; Uversky, VN Shell rendellenesség-elemzése a SARS-CoV-2 (COVID-19) nagyobb ellenálló képességét jósolja a testen kívül és a testnedvekben. Microb. Patog. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. Gusev, E.; Sarapultsev, A.; Hu, D.; Chereshnev, V. A COVID patogenezisének és patogenetikai terápiájának problémái-19 a kóros rendszerek általános elméletének szemszögéből (általános kóros folyamatok). Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Gusev, E.; Solomatina, L.; Zhuravleva, Y.; Sarapultsev, A. A végstádiumú vesebetegség patogenezise a gyulladás általános kóros folyamatainak elmélete szempontjából. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. Rai, KR; Shrestha, P.; Yang, B.; Chen, Y.; Liu, S.; Maarouf, M.; Chen, J.-L. Vírusos kórokozók akut fertőzése és veleszületett immunválaszuk. Elülső. Microbiol. 2021,12. [CrossRef]

7. Hu, B.; Guo, H.; Zhou, P.; Shi, Z.-L. A SARS-CoV-2 és a COVID-19 jellemzői. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef]

8. Rehman, SU; Shafique, L.; Ihsan, A.; Liu, Q. Evolúciós pálya az új koronavírus SARS-CoV megjelenéséhez-2. Pathogens 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Jiang, C.; Li, X.; Ge, C.; Ding, Y.; Zhang, T.; Cao, S.; Meng, L.; Lu, S. A SARS-CoV-2 molekuláris kimutatása, amelyet vírusvariáció és tünetmentes fertőzés veszélyeztet. J. Pharm. Anális. 2021. [CrossRef]

10. Chilamakuri, R.; Agarwal, S. COVID-19: Jellemzők és terápiák. Cells 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. Peng, Q.; Peng, R.; Yuan, B.; Zhao, J.; Wang, M.; Wang, X.; Wang, Q.; Sun, Y.; Fan, Z.; Qi, J.; et al. A SARS-CoV-2 nsp12-nsp7-nsp8 magpolimeráz komplex szerkezeti és biokémiai jellemzése. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. Kumar, R.; Verma, H.; Singhvi, N.; Sood, U.; Gupta, V.; Singh, M.; Kumari, R.; Hira, P.; Nagar, S.; Talwar, C.; et al. A gyorsan fejlődő SARS-CoV-2 összehasonlító genomikai elemzése feltárja a filogeográfiai eloszlás mozaikmintáját. mSystems 2020, 5, e00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. Michel, CJ; Mayer, C.; Poch, O.; Thompson, JD A járulékos gének jellemzése koronavírus-genomokban. Virol. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Gorkhali, R.; Koirala, P.; Rijal, S.; Mainali, A.; Baral, A.; Bhattarai, HK A fő SARS-CoV-2 és SARS-CoV fehérjék szerkezete és funkciója. Bioinform. Biol. Insights 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. Zhang, Q.; Xiang, R.; Huo, S.; Zhou, Y.; Jiang, S.; Wang, Q.; Yu, F. A SARS-CoV-2 és a gazdasejtek közötti interakció molekuláris mechanizmusa és az intervenciós terápia. Jelátvitel. Cél. Ott. 2021, 6, 233. [CrossRef]

16. Hasszán, SS; Attrish, D.; Ghosh, S.; Choudhury, PP; Uversky, VN; Aljabali, AA; Lundstrom, K.; Uhal, BD; Rezaei, N.; Seyran, M.; et al. Az ORF10 fehérje figyelemre méltó szekvencia-homológiája a SARS-CoV-2 architektúráját vizsgálja. Int. J. Biol. Macromol. 2021, 181, 801–809. [CrossRef]

17. Liu, T.; Jia, P.; Fang, B.; Zhao, Z. Mérsékelt és súlyos COVID{2}} betegek egysejtű RNS-szekvenálásából származó vírustranszkriptumok differenciális expressziója és következményei az eset súlyosságára. Elülső. Microbiol. 2020, 11, 603509. [CrossRef]

18. Mena, EL; Donahue, CJ; Vaites, LP; Li, J.; Rona, G.; O'Leary, C.; Lignitto, L.; Miwatani-Minter, B.; Paulo, JA; Dhabaria, A.; et al. Az ORF10–Cullin-2–ZYG11B komplex nem szükséges a SARS-CoV-2 fertőzéshez. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2023157118. [CrossRef]

19. Pancer, K.; Milewska, A.; Owczarek, K.; Dabrowska, A.; Kowalski, M.; Łabaj, PP; Branicki, W.; Sanak, M.; Pyrc, K. A SARS-CoV-2 ORF10 nem nélkülözhetetlen in vitro vagy in vivo emberben. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008959. [CrossRef]

20. Gordon, DE; Jang, MG; Bouhaddou, M.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-Az emberi fehérje-fehérje kölcsönhatás térképe feltárja a kábítószer célpontjait és a kábítószer-újrahasznosítás lehetőségeit. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. Lam, J.-Y.; Yuen, C.-K.; Ip, JD; Wong, W.-M.; To, KK-W.; Yuen, K.-Y.; Kok, K.-H. Az orf3b elvesztése a keringő SARS-CoV-2 törzsekben. Emerg. Mikrobák fertőznek. 2020, 9, 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui, J.; Li, F.; Shi, Z.-L. A patogén koronavírusok eredete és fejlődése. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23. Aldaais, EA; Yegnaswamy, S.; Albahrani, F.; Alsowaiket, F.; Alramadan, S. COVID-19 E és M fehérjék szekvenciája és szerkezeti elemzése MERS vírus E és M fehérjéivel – Összehasonlító vizsgálat. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. Bakhshandeh, B.; Jahanafrooz, Z.; Abbasi, A.; Goli, MB; Sadeghi, M.; Mottaqi, MS; Zamani, M. Mutációk a SARS-CoV-ban-2; Következmények a vírus szerkezetében, működésében és patogenitásában. Microb. Patog. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Camporota, L.; Chiumello, D.; Busana, M.; Gattinoni, L.; Marini, JJ. A COVID{1}}hoz kapcsolódó akut légzési distressz szindróma patofiziológiája. Lancet Respir. Med. 2020, 9, 1201–1208. [CrossRef]

26. Asakura, H.; Ogawa, H. COVID{1}}összefüggő koagulopátia és disszeminált intravaszkuláris koaguláció. Int. J. Hematol. 2020, 113, 45–57. [CrossRef]

27. Petersen, E.; Koopmans, M.; Menj, U.; Hamer, DH; Petrosillo, N.; Castelli, F.; Storgaard, M.; Al Khalili, S.; Simonsen, L. A SARS-CoV-2 összehasonlítása a SARS-CoV-val és az influenzajárványokkal. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e238–e244. [CrossRef]

28. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, Y.-M.; Wang, W.; Dal, Z.-G.; Hu, Y.; Tao, Z.-W.; Tian, ​​J.-H.; Pei, Y.-Y.; et al. Új koronavírus, amely az emberi légúti betegségekhez kapcsolódik Kínában. Természet 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

29. Haszán, SS; Capstick, T.; Ahmed, R.; Kow, CS; Mazhar, F.; Kereskedő, HA; Zaidi, STR Halálozás akut légzési distressz szindrómában szenvedő COVID{1}} betegeknél és kortikoszteroidokat használ A szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Expert Rev. Respir. Med. 2020, 14, 1149–1163. [CrossRef]

30. Színész, T.; Uddin, N.; Das, J.; Akhter, A.; Choudhury, TR; Kim, S. A súlyos akut légzőszervi szindróma coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fejlődése, mint 2019-es koronavírus-betegség (COVID{5}}) pandémia: globális egészségügyi vészhelyzet. Sci. Total Environ. 2020, 730, 138996. [CrossRef]

31. Shoaib, MH; Ahmed, FR; Sikandar, M.; Yousuf, RI; Saleem, MT Utazás a SARS-CoV-tól-2 a COVID-ig-19 és tovább: Átfogó betekintés az epidemiológiába, a diagnózisba, a patogenezisbe és a terápiás kezelés előrehaladásának áttekintése. Elülső. Pharmacol. 2021, 12, 576448. [CrossRef]

32. Okamoto, M.; Tsukamoto, H.; Kouwaki, T.; Seya, T.; Oshiumi, H. Vírusos RNS felismerése mintafelismerő receptorok által a veleszületett immunitás és túlzott gyulladás indukciójában légúti vírusfertőzések során. Viral Immunol. 2017, 30, 408–420. [CrossRef] [PubMed]

33. Prabhudas, MR; Baldwin, CL; Bollyky, PL; Bowdish, DME; Drickamer, K.; Febbraio, M.; Herz, J.; Kobzik, L.; Krieger, M.; Loike, J.; et al. A scavengerreceptorok és szerepük az egészségben és a betegségekben konszenzusos végleges osztályozása. J. Immunol. 2017, 198, 3775–3789. [CrossRef]

34. Gusev, EY; Zotova, NV; Zhuravleva, YA; Chereshnev, V. A scavenger receptorok élettani és patogén szerepe emberben. Med Immunol. 2020, 22, 7–48. [CrossRef]

35. Wei, C.; Wan, L.; Yan, Q.; Wang, X.; Zhang, J.; Yang, X.; Zhang, Y.; Fan, C.; Fedő.; Deng, Y.; et al. Az 1-es típusú HDL-megkötő B receptor elősegíti a SARS-CoV-2 bejutását. Nat. Metab. 2020, 2, 1391–1400. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, X.; Liu, S.; Goraja, MU; Maarouf, M.; Huang, S.; Chen, J.-L. A gazdaszervezet immunválasza az influenza A vírusfertőzésre. Elülső. Immunol. 2018, 9, 320. [CrossRef]

37. Onomoto, K.; Noguchi, K.; Yoneyama, M. A RIG-I-szerű receptor által közvetített jelátvitel szabályozása: A gazda- és vírusfaktorok közötti kölcsönhatás. Sejt. Mol. Immunol. 2021, 18, 539–555. [CrossRef]

38. Au-Yeung, N.; Mandhana, R.; Horváth, CM A STAT1 és STAT2 transzkripciós szabályozása az interferon JAK-STAT útvonalon. JAK-STAT 2013, 2, e23931. [CrossRef]

39. Hilleman, MR Stratégiák és mechanizmusok a gazdaszervezet és a kórokozó túlélésére akut és perzisztens vírusfertőzésekben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 14560–14566. [CrossRef]

40. Xia, H.; Cao, Z.; Xie, X.; Zhang, X.; Chen, JY-C.; Wang, H.; Menachery, VD; Rajsbaum, R.; Shi, P.-Y. Az I. típusú interferon elkerülése a SARS-CoV által-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. Renner, K.; Schwittay, T.; Chaabane, S.; Gottschling, J.; Müller, C.; Tiefenböck, C.; Salewski, J.-N.; Winter, F.; Buchtler, S.; Balam, S.; et al. A lélegeztetett COVID{2}} betegek súlyos T-sejt-hiporeaktivitása a vírus elhúzódó perzisztenciájával és a rossz eredménnyel korrelál. Nat. Commun. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang, S.-W.; Wang, S.-F. SARS-CoV-2 Belépéshez kapcsolódó vírusos és gazdaszervezeti genetikai variációk: következmények a COVID-19 súlyosságára, az immunrendszer elkerülésére és a fertőzőképességre. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Santacroce, L.; Charitos, IA; Carretta, DM; De Nitto, E.; Lovero, R. A humán koronavírusok (HCoV-k) és a SARS-CoV-2 fertőzés molekuláris mechanizmusai. Klin. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [CrossRef] [PubMed]

44. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Potter, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: A kórokozók evolúciójának valós idejű nyomon követése. Bioinformatika 2018, 34, 4121–4123. [CrossRef]

45. Karim, SSA; Karim, QA Omicron SARS-CoV-2 változat: Új fejezet a COVID-19 világjárványban. Lancet 2021, 398, 2126–2128. [CrossRef]

46. ​​Országos Immunizációs és Légzőszervi Betegségek Központja (NCIRD), Vírusbetegségek Osztálya. Tudományos ismertető: Omicron (B.1.1.529) Variant. CDC COVID-19 Science Briefs-ben; Betegségellenőrzési és -megelőzési központok (USA): Atlanta, GA, USA, 2020.

47. Kandeel, M.; Mohamed, MEM; El-Lateef, HMA; Venugopala, KN; El-Beltagi, HS Omicron variáns genom evolúció és filogenetika. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef]

48. Dhawan, M.; Priyanka, OPC Omicron SARS-CoV-2 változat: A megjelenés okai és tanulságok – levelezés. Int. J. Surg. 2021, 97, 106198. [CrossRef]

49. Del Rio, C.; Omer, SB; Malani, PN Winter of Omicron – A fejlődő COVID{1}} világjárvány. JAMA 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. Burki, TK Omicron variáns és emlékeztető COVID-19 vakcinák. Lancet Respir. Med. 2021, 10, E17. [CrossRef]

51. Wang, X.; Powell, CA Hogyan fordítsuk át a COVID{1}} ismereteit az Omicron-változatok megelőzésére. Clin. Ford. Med. 2021, 11, e680. [CrossRef]

52. Torjesen, I. COVID-19: A tudósok attól tartanak, hogy az Omicron jobban átvihető, mint más változatai, és részben ellenálló a meglévő vakcinákkal szemben. BMJ 2021, 375, n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Dyer, O. COVID-19: Az Omicron több fertőzést okoz, de kevesebb kórházi felvételt okoz, mint a Delta, dél-afrikai adatok szerint. BMJ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Christie, B. COVID-19: A korai tanulmányok reményt adnak, hogy az omikron enyhébb, mint a többi változat. BMJ 2021, 375, n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. Seyed Alinaghi, S.; Mirzapour, P.; Dadras, O.; Pashaei, Z.; Karimi, A.; MohsseniPour, M.; Soleymanzadeh, M.; Barzegary, A.; Afsahi, AM; Vahedi, F.; et al. A SARS-CoV-2 különböző változatainak és a kapcsolódó morbiditásnak és mortalitásnak a jellemzése: szisztematikus áttekintés. Eur. J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

56. Ugurel, OM; Ata, O.; Turgut-Balik, D. A SARS-CoV-2 genom variációinak frissített elemzése. Török. J. Biol. 2020, 44, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. Harvey, WT; Carabelli, AM; Jackson, B.; Gupta, RK; Thomson, EK; Harrison, EM; Ludden, C.; Reeve, R.; Rambaut, A.; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Konzorcium; et al. SARS-CoV-2 variánsok, tüskemutációk és immunszökés. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 409–424. [CrossRef]

58. Chen, J.; Wang, R.; Wang, M.; Wei, G.-W. A mutációk megerősítették a SARS-CoV-2 fertőzőképességét. J. Mol. Biol. 2020, 432, 5212–5226. [CrossRef]

59. Li, F. A Coronavirus Spike Proteins szerkezete, funkciója és fejlődése. Annu. Rev. Virol. 2016, 3, 237–261. [CrossRef]

60. Harrison, AG; Lin, T.; Wang, P. A SARS-CoV mechanizmusai-2 Transzmisszió és patogenezis. Trends Immunol. 2020, 41, 1100–1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva, AC; Silveira, KD; Ferreira, AJ; Teixeira, MM ACE2, angiotenzin-(1-7) és Mas receptor tengely gyulladásban és fibrózisban. Br. J. Pharmacol. 2013, 169, 477–492. [CrossRef]

62. Cuervo, NZ; Grandvaux, N. ACE2: A SARS-CoV-2 belépési receptoraként betöltött szerep bizonyítékai és következményei a társbetegségekben. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Master, SF; Jufri, NF; Ibrahim, FW; Raub, SHA Klasszikus és alternatív receptorok a SARS-CoV-2 terápiás stratégiájához. Rev. Med Virol. 2020, 31, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. Ji, H.-L.; Zhao, R.; Matalon, S.; Matthay, MA A megemelkedett plazmin(ogén) mint a COVID-re való hajlam{2}} gyakori kockázati tényezője. Physiol. Rev. 2020, 100, 1065–1075. [CrossRef]

65. Evans, JP; Liu, S.-L. A gazdagéptényezők szerepe a SARS-CoV-2 bejegyzésben. J. Biol. Chem. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; Hsieh, C.-L.; Abiona, O.; Graham, BS; McLellan, JS. Az 2019-nCoV-csúcs krio-EM szerkezete a prefúziós konformációban. Tudomány 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

67. Hatmal, MM; Alshaer, W.; Al-Hatamleh, MAI; Hatmal, M.; Smadi, O.; Taha, MO; Oweida, AJ; Boer, JC; Mohamud, R.; Plebanski, M. A SARS-CoV-2, SARS-CoV és MERS-CoV tüskeproteinjeinek átfogó szerkezeti és molekuláris összehasonlítása, valamint az ACE2-vel való kölcsönhatásaik. Cells 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. Simmons, G.; Reeves, JD; Rennekamp, ​​A.; Amberg, SM; Piefer, AJ; Bates, P. A súlyos akut légúti szindrómával összefüggő koronavírus (SARS-CoV) spike glikoprotein által közvetített vírusbejutásának jellemzése. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 4240–4245. [CrossRef]

69. Prabhakara, C.; Godbole, R.; Sil, P.; Jahnavi, S.; Gulzar, S.-E.; van Zanten, TS; Sheth, D.; Subhash, N.; Chandra, A.; Shivaraj, A.; et al. A SARS-CoV-2 bejutását és fertőzését célzó stratégiák a savasodás-gátlók általi kettős gátlási mechanizmus alkalmazásával. PLOS patog. 2021, 17, e1009706. [CrossRef]

70. Shang, C.; Zhuang, X.; Zhang, H.; Li, Y.; Zhu, Y.; Lu, J.; Ge, C.; Cong, J.; Li, T.; Tian, ​​M.; et al. Az endoszómális savasodás gátlói elnyomják a SARS-CoV-2 replikációját és enyhítik a vírusos tüdőgyulladást HACE2 transzgénikus egerekben. Virol. J. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. Gan, HH; Twaddle, A.; Marchand, B.; Gunsalus, KC A SARS-CoV{2}} Spike/Human ACE2 komplex interfész szerkezeti modellezése képes azonosítani a megnövekedett átviteli képességgel kapcsolatos nagy affinitású változatokat. J. Mol. Biol. 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. Ou, J.; Zhou, Z.; Dai, R.; Zhang, J.; Zhao, S.; Wu, X.; Lan, W.; Ren, Y.; Cui, L.; Lan, Q.; et al. A V367F mutáció a SARS-CoV-ban-2 A korai átviteli fázisban megjelenő tüske RBD fokozza a vírusfertőzést a megnövekedett emberi ACE2-receptor-kötődési affinitás révén. J. Virol. 2021, 95, JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Zhang, F.; DaSilva, J.; Poston, D.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Rutkowska, M.; Hoffmann, H.-H.; Michailidis, E.; et al. Menekülés a SARS-CoV-2 tüskefehérje variánsai által semlegesítő antitestek elől. eLife 2020, 9, e61312. [CrossRef] [PubMed]

74. Zheng, B.; Yuan, M.; Ma, Q.; Wang, S.; Tan, Y.; Xu, Y.; Igen, J.; Gao, Y.; Sun, X.; Yang, Z.; et al. A SARS-CoV-2 tüskés fehérjével kölcsönhatásba lépő sejtjei az emberi szövetekben. Int. Immunopharmacol. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Lokhande, KB; Apte, GR; Shrivastava, A.; Singh, A.; Pal, JK; Swamy, KV; Gupta, RK A szénhidrátkötő szerek és a SARS-CoV-2 spike glikoprotein N-kapcsolt glikánjai közötti kölcsönhatások érzékelése molekuláris dokkolási és szimulációs vizsgálatok segítségével. J. Biomol. Struktúra. Dyn. 2020, 1–19. [CrossRef]

76. Verma, J.; Subbarao, N. A humán bétakoronavírus tüskeproteineinek összehasonlító vizsgálata: szerkezet, funkció és terápia. Boltív. Virol. 2021, 166, 697–714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West, CJ; Su, D.; Pagani, I.; Rudd, TR; Elli, S.; Gandhi, NS; Guimond, SE; Miller, GJ; Meneghetti, MCZ; Nader, HB; et al. A heparin gátolja a SARS-CoV által okozott sejtinváziót-2: A Spike S1 receptorkötő domén és a heparin kölcsönhatásának strukturális függősége. Thromb. Haemost. 2020, 120, 1700–1715. [CrossRef]

78. Kim, C.-H. SARS-CoV-2 Evolúciós alkalmazkodás a gazdaszervezetbe való bejutáshoz és a receptor O-acetil-szialilációjának felismerése a vírus-gazda kölcsönhatásban. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4549. [CrossRef]

79. Clausen, TM; Sandoval, DR; Spliid, CB; Pihl, J.; Perrett, HR; Festő, CD; Narayanan, A.; Majowicz, SA; Kwong, EM; McVicar, RN; et al. A SARS-CoV-2 fertőzés a sejtes heparán-szulfáttól és az ACE2-től függ. Cell 2020, 183, 1043–1057.e15. [CrossRef]

80. Cagno, V.; Tseligka, ED; Jones, ST; Tapparel, C. Heparán-szulfát proteoglikánok és vírusos kötődés: valódi receptorok vagy adaptációs torzítás? Vírusok 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. Seyran, M.; Takayama, K.; Uversky, VN; Lundstrom, K.; Palù, G.; Sherchan, SP; Attrish, D.; Rezaei, N.; Aljabali, AAA; Ghosh, S.; et al. A SARS-CoV-2† által felgyorsított gazdasejt bejutásának szerkezeti alapja. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com