SARS-CoV-2 Biológia variáns: immunszökés, átvitel és fitnesz

2020 végén, miután csaknem egy évig keringett az emberi populációban, a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) jelentős változást mutatott az emberekhez való alkalmazkodásában. A SARS-CoV ezen erősen mutáns formái-2 a korábbi változatokhoz képest megnövekedett átviteli arányt mutattak, és „aggodalomra okot adó variánsoknak” (VOC) nevezték őket. Az Alfának, Bétának, Gammának, Deltának és Omicronnak nevezett VOC-k egymástól függetlenül jelentek meg, és mindegyik gyorsan dominánssá vált, regionálisan vagy globálisan, felülmúlva a korábbi változatokat. Az egyes VOC-ok sikerét a korábban domináns variánshoz képest a vírus megváltozott belső funkcionális tulajdonságai és különböző mértékben a vírus antigenicitásában bekövetkezett változások tette lehetővé, amelyek lehetővé tették az elsődleges immunválasz elkerülését. A VOC-okhoz kapcsolódó megnövekedett vírus alkalmasság a vírusbiológia összetett kölcsönhatásának eredménye az emberi immunitás megváltozásával összefüggésben, mind a vakcinázás, mind a korábbi fertőzés következtében. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a SARS-CoV-2 variánsok relatív átviteli képességével és antigenitásával, a furin tüske hasítási helyén kialakuló mutációk és a nem tüske fehérjék szerepével, a rekombináció potenciális fontosságával a vírus sikerében. és a SARS CoV-2 evolúciója a T-sejtek, a veleszületett immunitás és a populációs immunitás összefüggésében. A SARS-CoV{11}} bonyolult kapcsolatot mutat a vírus antigenitása, átvitele és virulenciája között, aminek előre nem látható következményei vannak aa COVID jövőbeli pályája és betegségteher-19.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Bevezetés

A 2019 decemberi vuhani megjelenése óta a súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) több mint 641 millió COVID-esetet-19 és több mint 6,6 millió halálesetet okozott 2022 decemberében. (1. hivatkozás). A SARS-CoV-2 (a SARS-t okozó SARS-CoV-val együtt) a súlyos akut légúti szindrómával összefüggő koronavírus faj tagja, a Sarbecovirus vírusok alnemzetségének egyetlen tagja, amely elsősorban patkódenevérekben fordul elő2. . Más koronavírusokhoz hasonlóan a SARS-CoV-2 is nagy, kb. 30,{18}} nukleotidból álló RNS-genommal rendelkezik, amelynek replikációját az RNS-függő RNS-polimeráz (RdRP) és a hozzá kapcsolódó exoribonukleáz (ExoN) korrektor enzim közvetíti. ). Ez, kombinálva a koronavírus-transzkripció nem folyamatos jellegével, olyan koronavírusokat eredményezett, amelyekben magas a rekombináció, inszerciók, deléciók és pontmutációk (bár a lektorálás miatt ez az arány alacsonyabb, mint más RNS-vírusok esetében), amint azt korábban áttekintettük3. Az előállított új genetikai változatok sikere, bár hajlamosak a sztochasztikus mintavételi folyamatokra, nagymértékben függ a természetes szelekciótól; különösen a pozitív szelekció olyan mutációkkal jár, amelyek előnyösek a vírus számára, amelyben előfordulnak. A SARS-CoV-2 rendkívül alkalmas emberi kórokozónak bizonyult, de a gazdaszervezet tropizmusát tekintve általánosnak is bizonyult, számos emlősfajban fertőzéseket hoz létre, beleértve a tenyésztett nyérc fertőzéseit4, amely a fehérfarkú stabil rezervoárja. szarvas5,6 és sok más állatfaj véletlen fertőzései7. Miután a SARS-CoV-2 már az emberben is előfordult, a SARS-CoV-2 evolúciójának első hónapjait korlátozott alkalmazkodás és fenotípusos változás jellemezte a későbbi evolúcióhoz képest8. Az első figyelemre méltó változás, az egyetlen tüskés szubsztitúció (D614G), a világjárvány korai szakaszában jelentkezett, és ~20%-os növekedési előnyt biztosított a korábbi változatokhoz képest9. A D614G által meghatározott leszármazási vonal (PANGO lineage10 B.1) gyorsan dominánssá vált Európában, és korán jelezte, hogy a SARS-CoV{40}} megnövelheti emberben való átvihetőségét. Ahogy azt korábban leírtuk3,11, 2020 októberétől új, erősebben mutált SARS-CoV-2 variánsok kezdtek megjelenni. Ezeket a variánsokat a nem szinonim mutációk nagyobb száma különböztette meg, főként a tüskeproteinben – különösen az Omicron esetében – és eltérő fenotípusos tulajdonságok, beleértve a megváltozott transzmissibilitást és antigenicitást. Eddig öt SARS-CoV-2 variánst nyilvánított aggályos variánsnak (VOC) az Egészségügyi Világszervezet (és a nemzeti közegészségügyi ügynökségek) azon az alapon, hogy lényegesen megváltozott a fertőzőképességük vagy immunrendszerük, ami szoros megfigyelést tesz szükségessé. . Mindegyik VOC transzmissziós előnyöket mutatott a korábbi változatokhoz képest, és dominánssá vált, akár regionálisan az alfa (PANGO-vonal10 B.1.1.7), a Béta (B.1.351) és a Gamma (P.1) esetében – Európában, Dél-Afrikában, és Dél-Amerikában – vagy globálisan, a Delta (B.1.617.2/AY alvonalak) és a sok Omicron alvonal (B.1.1.529/BA alvonalak, például BA.1, BA.2 és BA) esetében .5).

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Ellentétben azzal a várakozással, hogy a vírusok gyors gazda-adaptáción mennek keresztül a spillovert követően12,13, a szelekciós elemzés azt mutatja, hogy a SARS-CoV-2 a pandémia korai szakaszában nem mutatott figyelemre méltó adaptációt14. Ezt követően világossá vált, hogy a SARS-CoV-2 egy általános vírus, amely számos emlős angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) membránfehérjét képes felhasználni a sejtbejutáshoz15, lehetővé téve az emlősök széles körének fertőzését14,16. A sarbekovírusok gyakran terjednek különböző patkódenevérfajok17 és nem denevérfajok között, amelyek ACE{15}}kötő képességgel rendelkeznek (a sarbekovírusok kikövetkeztetett ősi tulajdonsága18), amelybe történetesen ember is beletartozik. A SARS CoV-2 spike fehérje olyan fontos tulajdonságokat tartalmaz, amelyek felelősek és szükségesek a hatékony emberről emberre történő átvitelhez, különösen: a humán ACE2 kötődés és a többbázisú furin hasítási hely (FCS) az S1-S2 csomópontnál19,20 . Jelenleg a SARS-CoV-2 S1–S2 FCS egyedülálló az arbovírusok között, bár analóg szekvenciák más bétacoronavírusokban is megfigyelhetők. A SARS-CoV-2 légúti sejtekbe való bejutásához furin által közvetített hasítás szükséges az FCS-ben, ami lehetővé teszi a membránfúziót. Az FCS ezért a SARS-CoV-2 magas átviteli sebességének kulcsfontosságú meghatározója, hozzájárulva annak hatékony elterjedéséhez az emberekben. A vad típusú FCS további optimalizálása a járvány során az Alpha és Delta spike fehérjék fokozott furin hasítását eredményezte22–25. Más mutációkkal összhangban, nevezetesen az ACE2 kötődését fokozó mutációkkal26,27, a furin hasítását optimalizáló mutációkról úgy gondolják, hogy hozzájárultak az alfa és delta VOC fokozott transzmissibilitásához, és így alkalmasságához, 65%-kal és 55%-kal magasabb relatív transzmissibilitás mellett, mint a változatokat váltottak fel, ill.28–30. Az Alfával és a Deltával ellentétben az Omicron változat evolúciós sikere nem kapcsolódik a furin hasításának optimalizálásához. Az Omicront inkább egy megváltozott belépési fenotípus jellemzi31,32, amely jelentős immunszökéssel párosul31,33,34, amely lehetővé teszi a vakcinázott vagy korábban fertőzött egyének hatékony fertőzését. Bár a naiv populációban a fertőzőképességet nagymértékben a belső vírustulajdonságok határozzák meg, az egyre összetettebb immunrendszer, amelyben a SARS-CoV{50}} jelenleg kering, azt jelenti, hogy az antitestek kiszöknek (ellentétben azzal, hogy a fertőzőképességet pusztán a vírusbiológia fokozza, amely tulajdonság nehéz lehet tovább optimalizálni, mint amit az Omicron elért) válik a változat sikerének legfőbb mozgatórugójává. Az Omicron megjelenése előtt (1. doboz) a domináns változatok mindegyike a VOC előtti elődökből fejlődött ki, nem pedig egymásból. Ezzel szemben az egymást követő hullámokat most az Omicron alvonalak okozzák (például a BA.5, egyik alvonala a BQ.1 és a BA.2.75, a BA.2 alvonala). Megjegyzendő, hogy lehetséges, hogy egy nem észlelt variáns, potenciálisan rekombináns (2. doboz), magas átviteli képességgel, a belső biológiához és az új antigén tulajdonságokhoz köthető. Akár egy teljesen új variáns jelenik meg, akár a jövőbeli vírusok fejlődnek ki az Omicron alvonalból új antigénváltozásokkal (egyre valószínűbb, mivel a korábbi VOC-k már nem keringenek), egyértelmű, hogy az új SARS-CoV{60}} variánsok egyedi mutációkombinációkkal rendelkeznek. továbbra is megjelennek, és az erőnléti előnnyel rendelkezők dominálnak a korábbi változatokhoz képest. A mai napig a sikeres variánsok klinikailag releváns tulajdonságokban is eltéréseket mutattak, beleértve a betegség súlyosságát, az immunelkerülést és a terápiás szerekkel (különösen a monoklonális antitestekkel) szembeni érzékenységet. Ezért közegészségügyi és klinikai jelentőségű, hogy megértsük a SARS-CoV{62}} fitnesz mozgatórugóit. A változatok alkalmassága – a vírus szaporodási sikere – számos olyan tényezőtől függ, amelyek meghatározzák, hogy képes-e megfertőzni, szaporodni a szervezeten belül és terjeszteni a gazdák között. Ebben az áttekintésben áttekintést adunk azokról a megfigyelt mutációkról, amelyekről azt írják, hogy befolyásolják a SARS-CoV-2 fertőzőképességét és átvihetőségét, és megvitatjuk a vírusnak a T-sejtek által közvetített, veleszületett vagy humorális immunitásból való kikerülési képességét11. A tüske által közvetített humorális immunitásról további részletekért lásd korábbi áttekintésünket11.

Antigén szökés és SARS-CoV-2 variánsok

A SARS-CoV-2 evolúciójával kapcsolatban korai aggodalomra ad okot, hogy antigénesen elkülönülő variánsok jelentek meg, amelyek képesek elkerülni a vakcina vagy fertőzés által szerzett immunitást, amint azt az N439K tüskés szubsztitúciója szemlélteti35. 2022 végi frissítésük előtt az összes széles körben használt COVID{7}} vakcina a korai változatok tüske-antigénjein alapult, legtöbbjük a Wuhan-Hu-1 referenciaszekvenciát használva, a Huanan-i B származékos fertőzésből vett mintát. Seafood Market, gyakran olyan mutációkkal, amelyek stabilizálják a tüskeproteint egy prefúziós konformációban36. Bár az Alpha25, 37, 38 esetében korlátozott antigénváltozásról számoltak be, a béta, a gamma és a delta esetében mérsékelt szökést figyeltek meg a vakcinából származó antitestek és a lábadozó szérumok elől a laboratóriumi kísérletekben23, 37–39. Mindazonáltal az epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a Delta és a Béta elleni vakcinák hatékonysága nagyrészt megmaradt40–42. Így a nagyon korai tüskeszekvencián alapuló tervezés ellenére az első generációs SARS CoV{21}} vakcinák figyelemre méltó védelmet nyújtottak a súlyos betegségek ellen, és lehetővé tették a világ nagy részének, hogy visszatérjen a normális állapothoz.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. rovat

Az aggodalomra okot adó SARS-CoV-2 variánsok és az Omicron komplex eredete

A súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) aggodalomra okot adó variánsai (VOC) számos különálló tulajdonságot mutatnak, amelyek közül az egyik legérdekesebb a viszonylag hosszú filogenetikai ág hossza, amelyhez gyakran hiányoznak a genetikai köztes termékek. észlelés67,193,194. Az Alfát először az Egyesült Királyságban mutatták ki az alacsony víruskeringés és a soha nem látott SARS-CoV{7}} megfigyelés idején67 131. A Deltát először Indiában azonosították 2021 áprilisában (hivatkozás: 195), majd az Egyesült Királyságban egy új járványhullámmal hozták kapcsolatba196, amely számos alvonalat generált, amelyek közül néhány még jobban átvihető volt, mint a szülői Delta, például az AY.4.2 (ref. 197). Hasonlóképpen, az Omicron variánsok komplexe hosszú elágazású, és még több mutációval rendelkezik, mint a korábbi VOC-k43,44. A köztes szekvenciák hiánya számos VOC eredetre vonatkozó hipotézishez vezetett198: (1) keringés a földrajzilag alulmintázott régiókban; (2) rejtélyes keringés egy állati rezervoárban egy korai variáns fordított zoonózisát követően; (3) evolúció krónikus fertőzésen belül immunszuppresszált gazdaszervezetben vagy több humán gazdaszervezetben. Bár van bizonyíték a SARS-CoV -2 stabil állati rezervoárjainak létrehozására, különösen a tenyésztett nercekben és fehérfarkú szarvasokban4,5,186, jelenleg a variánsok megjelenésének „krónikus fertőzésre vonatkozó hipotézise” a legjobban alátámasztott ezek közül. forgatókönyvek67.183. Ismeretes, hogy a krónikus fertőzések olyan mutációs profilokat hajtanak végre, amelyek nagyon hasonlóak a VOC-kéhoz113, 184, 199–201. Bizonyíték van arra is, hogy a krónikus fertőzések korlátozott továbbterjedése lokális kitöréseket okoz113 182. A hosszú távú evolúció állandó szubneutralizáló antitestnyomás jelenlétében megmagyarázhatja a VOC antigén távolságát, különösen az Omicron esetében. A többi VOC-tól eltérően az Omicron figyelemreméltó sokszínűséget fejlesztett ki az első észlelés előtt, és jelenleg öt fő vonalra oszlik (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 és BA.5 (ref. 43); lásd: ábra), számos további alvonalat észleltek, amelyek további antigénváltozásokat halmoznak fel157. A BA.1 2021 végén globális fertőzési hullámot okozott, de 2022 elejére a BA.2 váltotta fel. 2022 áprilisában további BA alvonalakat, a BA.4-et és a BA.5-öt ismerték el, és 2022 szeptemberétől a BA.5 új Omicron-hullámot indított el nemzetközi szinten43. Az Omicron-vonalak összetett rokonságot mutatnak egymással, amely valószínűleg több intra-VOC-rekombinációs eseményt tartalmazott a kimutatás előtt43,44. Például a BA.4 és BA.5 a genom közel azonos 5′-végét tartalmazza az M génig, de ettől a ponttól kezdve nagy eltérést mutatnak, ami egy közelmúltbeli rekombinációs eseményre utal. Hasonlóképpen elképzelhető, hogy a BA.3 ősi BA.1 és BA.2 vírusok rekombináns utódja44. Az Omicron komplex hipotetikus filogenetikai eredete, amely a BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 és BA.5 alvonalak egy lehetséges rekombinációs mintáját mutatja, az ábrán látható. A fehérjenevek hozzávetőleges (~) potenciális töréspontokat jeleznek.

Az Omicron „komplexum” – amely a BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 és BA.5 alvonalakat tartalmazza (1. doboz) – képes megfertőzni a vakcinázottakat és a korábban fertőzötteket, ami kihívást jelent: az oltóanyag-szekvencia kiválasztása és az univerzális vakcinák a SARS-CoV{7}} elleni védekezési stratégiáról szóló megbeszélések előterében. Több mint 15 tüskereceptor-kötő domén (RBD) mutációval és számos antigén delécióval és szubsztitúcióval az amino-terminális doménben (NTD) 43,44, BA.1, BA.2, BA.4 és BA.5 nagyon rosszul semlegesítették az első generációs vakcinákkal és az Omicron fertőzés előtti antitestekkel (1. ábra). Ezen túlmenően a jelenlegi terápiás monoklonális antitestek túlnyomó többsége elől menekülést mutattak ki; Jelenleg csak a bebtelovimabról – a tüskefehérje RBD-jét célzó monoklonális antitestről – számoltak be, amely megtartotta hatékonyságát az összes SARS-CoV-2 variánssal szemben31,33,34,38,45–50. Ez a nagy antigén „eltolódás” arra késztetett, hogy egyesek azt javasolják, hogy az Omicron-vonalakat külön törzsnek vagy szerotípusnak kell tekinteni az Omicron előtti vonalakhoz képest51,52. Fontos, hogy ennek az antigénváltozásnak a nagyságát tükrözik a valós vakcinák fertőzések és tüneti betegségek elleni hatékonyságára vonatkozó adatok41,53–57. Emlékeztető dózisok szükségesek az Omicron elleni vakcina hatékonyságának fenntartásához, amely az antitesttiterek csökkenésével csökken41,55. Valójában az Omicron súlyos betegség elleni vakcina hatékonysága magas maradt 4 hónappal az emlékeztető oltás után, majd gyorsan csökkent, bár a csökkenés kevésbé volt gyors, mint az alapoltás után58. Az Omicron-fertőzés elleni védekező immunitás rövid időtartama miatt a jelenlegi vakcinákkal sok vakcinagyártó és akadémikus a második generációs vakcinákra összpontosít, mint például a monovalens vagy bivalens Omicron-specifikus emlékeztető oltásokra59 (amelyeket jelenleg alkalmaznak), valamint az orrba történő oltás bejuttatására. serkentik a nagyobb nyálkahártya immunitást60 vagy univerzális vakcina megközelítéseket61. A szezonális humán koronavírusokhoz hasonlóan a hosszú távú megszerzett immunitás mennyiben képes megakadályozni a SARS-CoV-vel való újrafertőződést{47}} korlátozott az antitestek fogyásának és a vírus antigénsodródásának kombinációja miatt – az immunrendszert lehetővé tevő mutációk fokozatos megszerzése miatt. kitérés62,63. Az antigenitás fokozatos változása mellett a vírus evolúciója a perzisztens fertőzések során lehetővé tette a SARS-CoV{51}} számára, hogy több mutációt halmozzon fel egyetlen vagy néhány hosszú távú fertőzéssel összefüggésben, ami hozzájárul az antigéneltolódási eseményekhez, amikor ezek a változatok megszűnnek. mások megfertőzésére (1. doboz).

2. rovat

SARS-CoV-2 rekombinánsok

Amikor két RNS-vírus együttesen fertőzi meg ugyanazt a sejtet egy egyeden belül, a genom replikációja során nagy az esélye annak, hogy a polimeráz az egyik genomszekvencia-templátról a heterológ genomba vált át. Ez egy rekombináns vírust eredményez, amelynek genomjának egy része az egyik „szülőtől”, a fennmaradó genomi szekvencia pedig a másiktól származik (lásd az ábrát, a rész). Számos rekombináns leszármazási vonalat azonosítottak különböző helyeken, és 2020 óta jelölték meg a PANGO osztályozási rendszerben (10. hivatkozás), amelyeket az „X-” vonal előtagja azonosít. A rekombinánsokat egyértelműen azonosították, amikor genetikailag különböző variánsok, például két aggodalomra okot adó változat átmenetileg együtt keringtek, ami társfertőzésekhez vezet. Például az első hozzárendelt rekombináns vonal, az XA, az Alpha (B.1.1.7) és a korábban az Egyesült Királyságban keringő B.1.177 (ref. 202) vonal közötti rekombináns volt. Az XC az Alfa és a Delta közötti rekombináns volt, amelyet Japánban találtak203. 2022 elejétől az azonosított rekombinánsok száma gyorsan nőtt, ami valószínűleg a Delta és a BA.1, vagy a BA.1 és BA.2 közötti magas szintű kocirkulációnak volt köszönhető, sok országban a fokozatos megszüntetés idején. a COVID{18}} korlátozások. Egy másik magyarázat a rekombinánsok azonosításának nagyobb megbízhatósága a Delta, BA.1 és BA.2 genomjai közötti nagyobb szekvencia eltérés miatt. Az egyik példa a rekombinánsra az XD – egy Delta × BA.1 rekombináns, amelyet először 2022 januárjában találtak meg Franciaországban204. Az XD-nek két genomtöréspontja van, a gerincvel és a tüskeprotein aminoterminális doménjének egy részével a Deltából, a tüskeprotein többi részével pedig a BA.1-ből (lásd az ábrát, b rész). Funkcionálisan kimutatták, hogy az XD köztes patogenitási fenotípusú a BA.1 és a Delta között olyan transzgenikus egerekben, amelyek humán angiotenzin-konvertáló enzimet 2 (ACE2) expresszálnak a keratin 18 promoter irányítása alatt, mérsékelt súlycsökkenést okozva, ami a különbség egy részét sejteti. A Delta és a BA.1 rágcsálók patogenitási fenotípusa a tüskefehérjén kívül térképezi fel204. Egy másik figyelemre méltó rekombináns az Egyesült Királyságban a BA.1 × BA.2 rekombináns XE, amelyet először Angliában mutattak ki 2022. január 19-én. Mielőtt a BA.5 versenytársa lett volna, a XE több mint 2500 genomot tartalmazott, többnyire az Egyesült Királyságból. , és az előzetes adatok a növekedési ütem mérsékelt növekedésére utalnak a BA.2-hez képest (ref. 205).

Az FCS a SARS-CoV-2 változatának megjelenésében

Más ismert arbovírusokhoz képest a SARS CoV-2 egyedülálló tulajdonsága, hogy tüskeproteinjében van egy FCS, amelyet furin hasíthat. Az FCS-ek mindazonáltal jelen vannak az Embecovirus és Merbecovirus alnemzetségébe tartozó sok más béta-koronavírusban, például a humán koronavírus OC43-ban, a humán koronavírus HKU1-ben és a közel-keleti légúti szindróma koronavírusában (2a. ábra). A SARS-CoV-2 FCS-ről bebizonyosodott, hogy létfontosságú a humán légúti sejtekben az optimális vírusreplikációhoz64, a átvitelhez19,21 és a patogenitáshoz65. A furin, egy gazdaproteáz a legnagyobb mennyiségben a Golgi-apparátusban fordul elő, lehetővé téve a hasítást a vírus sejtfelszínre történő szállítása során66. Mára azonban világos, hogy a SARS-CoV-2 korai variánsainak FCS-je szuboptimális volt, és a furin nem hasította le hatékonyan19,24,65. Érdekes módon a korai szubsztitúciós mutáció, a tüske D614G egyik szerepe a szerényen megnövekedett tüskehasítás volt (ezt korábban részletesen áttekintettük). Számos későbbi SARS-CoV-2 variáns tartalmaz mutációkat az FCS mellett, amelyek növelik a bázikus aminosavak számát – ez a furin ismert felismerési helye; például az Alpha, Mu és Omicron tartalmazza a P681H44, 67, 68 FCS mutációt, amely az előrejelzések szerint növeli a hasítási aktivitást. Ezenkívül egy másik mutáció ugyanabban a pozícióban, a P681R, fokozza a Delta VOC23,30,69 replikációját és patogenitását (2b. ábra). Megjegyzendő, hogy az Omicron tartalmazza a P681H-t, valamint a további N679K44 mutációt, amelyek együttesen egy optimalizált FCS19,23–25,32,70-et eredményeznek. Fontos azonban, hogy a furin helyének optimalizálása önmagában nem javítja a SARS-CoV-2 átvihetőségét vagy replikációját, és káros lehet a hatékony vírusátvitelre27, ami azt jelzi, hogy ezekben a változatokban további mutációkra van szükség az optimalizált replikációhoz és átvitelhez. Továbbra is vita tárgya az a pontos mechanizmus, amellyel a megfigyelt FCS-mutációk fokozzák a furin hasítását. Bár meglehetősen erős bizonyítékok vannak arra, hogy a P681R közvetlenül fokozza a furin kötődését és az S1–S2 hely hasítását19, 24, 69, a P681H71 funkcionális következménye kevésbé egyértelmű. Mechanikailag valószínűleg releváns, hogy a tüskeprotein T678-as pozíciója, amely közel helyezkedik el a P681-es aminosavhoz, poszttranszlációsan módosítható egy O-kapcsolt glikozilációs hellyel – 74. A downstream prolinokról ismert, hogy elősegítik az O-kapcsolt glikozilációt; ezért egy alternatív magyarázat lehet, hogy a P681 eltávolítása, nem pedig önmagában a hisztidin hozzáadása, a potenciálisan furint akadályozó glikozilációs hely elvesztéséhez és ezzel együtt a hasítás fokozásához vezet. Az Omicron biológiájával kapcsolatos közelmúltbeli betekintések megkérdőjelezték azt a hipotézist, hogy a tüskék hasításának fokozása elengedhetetlen a fokozott vírusátvitelhez. Az összes Omicron-vonal P681H-t és N679K43,44-et tartalmaz, amelyek önmagukban vagy együtt fokozzák a vad típusú tüskeprotein 32,70 S1-S2 hasítását. A teljes Omicron tüskeprotein összefüggésében azonban az ilyen javult hasításra vonatkozó bizonyítékok kevésbé egyértelműek, egyes tanulmányok azt találták, hogy az S1–S2 csomópont gyengébbnek tűnik, mint a korábbi VOC-k esetében50, 75, míg mások hasítási hatékonysága ehhez hasonló. delta32,76,77. A hasítási fenotípustól függetlenül sok csoport leírta, hogy az Omicron hogyan képes hatékonyan kihasználni egy alternatív sejtbejutási útvonalat. Valójában, míg a korábbi VOC-k, például a Delta nagymértékben függenek a transzmembrán proteáz szerin 2 (TMPRSS2) által a sejtfelszínen történő fúziós beindítástól, az Omicron endoszómális proteázokkal, például katepszinekkel is képes hatékonyan beindítani a SARS-hez hasonló módon. CoV31,32,50,75,76,78,79. Feltételezhető, hogy ez az alternatív mechanizmus részben felelős az Omicron csökkent súlyosságáért, legalábbis a rágcsálómodellekben32, 75, 78, 80, 81, az alacsonyabb fuzogenitás és a potenciálisan megváltozott szöveti tropizmus miatt, valamint a felső légúti fertőzések irányába. az alsó légutak felett. Számos tanulmány molekuláris mechanizmusokat javasolt erre a csökkent fuzogenitásra és megváltozott belépési útvonalra, beleértve az Omicron31, 82, H655Y83 tüskés RBD mutációit vagy az S2 domén31, 32, 76, különösen az N969K32 mutációit, bár vitatott, hogy ez a tulajdonság megmarad-e. az összes Omicron vonalon32,84. Mindazonáltal az Omicron-vonalak továbbra is magas átviteli képességet mutatnak, legalábbis egyenértékű a Delta85-tel,86, ami arra utal, hogy a furin hasítási hatékonysága és a fuzogenitása, valamint a vírus átviteléhez való hozzájárulásuk lehetséges szétválik. Az S1-S2 helyen túl a bétacoronavírusoknak egy második proteáz hasítási hely, az S2' hely néven ismert hasítására is szükség van. Az S1-S2 hely hasítását és a rokon receptor kötődést követően az S2' hely szabaddá válik a tüskeprotein87 S2 doménjében. Az S2' hasítása közvetlenül felszabadítja a fúziós peptidet, ami a vírus-gazda membrán fúziójához vezet88-90. A SARS-CoV-2 légúti sejtekbe való bejutása érdekében ezt a helyet elsősorban a gazdaszervezet szerinproteázai, például a TMPRSS2 hasítják, de alternatív megoldásként endolioszómális katepszinek hasítják le19,91. A közelmúltban számos cikk utal arra, hogy a SARS-CoV{117}} NTD-jének változása, különösen a külső hurkok deléciók vagy inszerciók megszerzése révén történő átalakítása révén, alloszterikusan befolyásolhatja mind az S1–S2 hasítást, mind az S2′ hasítást, és ezért a fúzió92–94. Összességében elmondható, hogy a proteázhasználat, az S1–S2 hasítási hatékonyság, a tropizmus, a patogenitás és a SARS CoV{125}} átvihetősége közötti kapcsolat rendkívül összetett, és a vizsgálatok eredményei időnként ellentmondásosak. További munkára van tehát szükség a tudásbeli hiányosságok áthidalása és a rendszer teljes megértése érdekében.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Egyéb strukturális és nem szerkezeti fehérjék és fertőzőképesség

A közelmúltban számos tanulmány vizsgálta a tüskeproteintől eltérő szerkezeti fehérjék mutációinak következményeit, beleértve a membrán (M), a burok (E) és a nukleokapszid (N) fehérjéket. A B.1.1 vonalat az N-fehérje szubsztitúciós párja határozza meg – R203K és G204R. A B.1.1-ből származó változatok (például Alpha, Gamma és Omicron) ugyanazokat a mutációkat örökölték, míg a Delta és a Béta egymástól függetlenül fejlődött ki az R203M és a T205I konvergens funkcionális tulajdonságaival. Pontosabban, ezekről a mutációkról kimutatták, hogy növelik a vírus fertőzőképességét95–97, bár a pontos hatásmechanizmus továbbra is vitatott. Egyrészt egy vírusszerű részecske-alapú riporter-alapú vizsgálatból95 származó adatok azt sugallták, hogy ezek a mutációk közvetlenül növelik a vírusrészecskék képződését, míg egy másik jelentés az N-fehérje foszforilációjának szerepét javasolta, ami lehetővé teszi a GSK3 kináz általi menekülési korlátozást (97. hivatkozás). ). Alternatív magyarázat az, hogy az R203K és G204R mutációk egy új transzkripciós szabályozó helyet visznek be az N gén közepébe, lehetővé téve az N fehérje csonkolt formájának ("N*" vagy "N.iORF3") expresszióját, ami fokozza a vírus fertőzőképességét a fokozott interferonantagonizmus révén98,99. Érdekes módon számos további példa van arra, hogy SARS-CoV-2 vonalak olyan új transzkripciós szabályozási hely szekvenciákat fejlesztenek ki, amelyek csonkolt fehérjetermékek expresszióját eredményezhetik akár keretben, akár kereten kívül, leginkább a 16-os nem-strukturális fehérjében. (NSP16)98.

Az N-protein mellett az M- és E-fehérjék mutációi is szerepet játszanak a SARS-CoV-2 fertőzőképességének módosításában. Kimutatták, hogy a BA.1 (Omicron) M és E fehérjéiben végrehajtott szubsztitúciók csökkentik a vírusszerű részecskék sejtbejutását, bár ezeket a mutációkat az S- és N-fehérjék további szubsztitúciói kompenzálják100. A koronavírus E fehérjéknek számos funkciójuk van, amelyek közül az egyik az, hogy kationcsatornaként működnek, potenciálisan az endoplazmatikus retikulumban (ER) és a Golgi-kompartmentben, és szabályozzák a vírus életciklusának több szakaszát101. Az Omicron E fehérjében talált T9I mutációról kimutatták, hogy in vitro gyengíti ezt az ioncsatorna aktivitást102, bár funkcionális következményei nem tisztázottak. Bár az ORF1ab a SARS-CoV-2 genom kétharmadát teszi ki, továbbra is ez az a régió, ahol a variánsmutációk hatása a legkevésbé ismert. Az egyik kivétel az NSP6 106–108. pozíciójában található deléció, egy mutáció, amely a Delta kivételével az összes VOC között konzervált. Az NSP6 egy multipass transzmembrán fehérje, amely a koronavírus-replikációs organellum kialakulásához kapcsolódik – ez az ER-eredetű membránszerkezet, amely a fertőzés során keletkezik, és a veleszületett immunitástól védett teret biztosít a vírus RNS-replikációjához103. Egy közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az NSP6 homodimereket képez, és közvetíti a „cipzáras ER” képződését – keskeny és exkluzív membráncsatornákat, amelyek összekötik a „kettős membrános vezikulákat”, amelyek a vírusgenom replikációjának elsődleges helyei103. Azt találták, hogy az NSP6-ban a 106–108-as deléció kifejezetten fokozza ennek a cipzáras ER-nek a kialakulását, ami potenciális gazda-specifikus adaptációt jelez. Ennek a fokozódásnak a pontos mechanizmusát még tisztázni kell, bár a tanulmány szerzői azt feltételezték, hogy a deléció eltávolít egy feltételezett O-kapcsolt glikozilációs helyet. Jelenleg továbbra is tisztázatlan, hogy a Delta és számos más változat miért nem nyerte el ezt az adaptációt annak ellenére, hogy ez a deléció könnyen előfordulhat. A szerkezeti és az ORF1ab fehérjéken túlmenően igen korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a járulékos fehérjék adaptív változásairól, amelyekről ebben az áttekintésben később foglalkozunk. Sajnálatos módon a SARS-CoV-2 variánsokban a nem tüskés mutációk és a kapcsolódó humán adaptációk kísérleti jellemzése messze elmarad a tüskeproteinétől. Ez számos tényezőnek köszönhető, beleértve a tüskefenotípusok tanulmányozására használt pszeudovírus-technológia mindenütt elterjedtségét, összehasonlítva a fordított genetika technikai összetettségével (ez általában a nem tüskés mutációk virológiai vizsgálataihoz szükséges), valamint a nem tüskés mutációk vizsgálatához szükséges in vitro rendszerek szűkössége. -tüske fehérjék. A jelenlegi munkából egyértelműen kiderül, hogy a nem tüskés adaptációk nagymértékben hozzájárulnak a vírus alkalmasságához és patogenitásához, és az e régiók tanulmányozására szolgáló rendszerek folyamatos fejlesztése létfontosságú a folyamatban lévő kutatásokhoz.

T-sejtes válaszok és antigén szökés

A T-sejtek a SARS-CoV-2 fertőzésre adott adaptív immunválasz fő részét képezik, és a legtöbb fertőzött egyénnél mélyreható CD4+ T-sejtes és CD8+ T-sejtes választ figyeltek meg104. Számos tanulmány azt sugallja, hogy a T-sejt-immunitás fontos szerepet játszik a súlyos COVID-vírus elleni védelemben{5}}, bár ez valószínűleg árnyaltabb és összetettebb, mint a semlegesítő antitestválaszok jól jellemzett korrelációja a fertőzésekkel szembeni védelemben105, 106. Bár a CD4+ helper T-sejt-válaszok valószínűleg nagymértékben fontosak az antitest-termelésben, a T-sejtek jelentősége a betegség súlyosságának csökkentésében viszonylag fontosabb lehet azokban a forgatókönyvekben, ahol a neutralizáló antitest-válaszok csökkentek vagy még nem mutathatók ki. A SARS-CoV-2-specifikus T-sejtek korai indukciója gyakrabban fordul elő enyhe fertőzésekben, mint súlyos fertőzésekben107, és a CD8+T-sejtek különösen fontosak lehetnek a súlyos kimenetelek csökkentésében B-sejt-hiányban szenvedő betegeknél108. Ezenkívül egy teljesen működőképes CD8+ T-sejt-válasz mobilizálódik 1 héttel az mRNS BNT162b2 vakcina (Pfizer–BioNTech) első adagja után, amikor a semlegesítő antitestek nem indukálódnak teljesen, ami felveti annak lehetőségét, hogy a korai vakcina- Az indukált védelem leginkább a T-sejtekre támaszkodik109.

1. ábra|Az aminosav szubsztitúciók vagy deléciók tulajdonságai a SARS-CoV-2 kiválasztott változataiban

Tekintettel a T-sejteknek a SARS-CoV-2 immunitásban betöltött szerves szerepére, fennáll annak a lehetősége, hogy a szelektív nyomás a T-sejtek kiszökéséhez vezet, bár jelenleg az, hogy a SARS-CoV-2 mutációk milyen mértékben befolyásolják a T-sejteket. rosszul érthető. A funkcionális T-sejtes válaszok több vírusfehérje ellen irányulnak, és a válasz nagysága korrelál a vírusfehérje expressziós szintjével. A tüskeproteinre, az N-proteinre és az M-proteinre adott válaszok dominálnak, és az ORF3a-val, valamint az NSP3 és NSP12 nem-strukturális fehérjékkel szemben is észlelhető válaszok (110. hivatkozás). Mivel a T-sejtes válasz epitópokat céloz meg a SARS-CoV{10}} genomban, a T-sejtek kiszökésének nyomai szélesebb körben oszlanak meg, mint az antitest-vezérelt változások, amelyek a tüskeprotein domináns epitópjaiban koncentrálódnak (3. ábra). . Kevés tanulmány dokumentálta a gazdaszervezeten belüli evolúciót a T-sejt-epitópokon belül, ami a T-sejtek kiszökésének közvetlen bizonyítékaként szolgálna. Az egyik vizsgálatban a kisebbségi variánsokon belül az N-fehérje (M322I és L331F), az M-fehérje (L90F) és a tüskeprotein (L270F) CD8+ epitópjain belüli mutációkat figyeltek meg akut fertőzések során, ami az epitóp-specifikus elvesztését eredményezte. válaszok111. Az elhúzódó SARS-CoV{21}} fertőzések immunhiányos gazdaszervezetekben nagyobb lehetőségeket kínálhatnak a T-sejtek kiszökésére, hasonlóan a HIV-1 fertőzés részletesen leírt példáihoz112. Az NSP3 T504P mutáció megjelenését, amely a CD8+ epitópválasz elvesztését eredményezte, több, csökkent humorális immunhiányban szenvedő, de a krónikus SARS-CoV-2 fertőzéssel összefüggésben megőrzött T-sejt-válaszban szenvedő egyénnél113, 114. Ezek az eredmények néhány esetre korlátozódnak, és azt mutatják, hogy több prospektív kohorsz-vizsgálatra van szükség, amelyek szisztematikusan értékelik a T-sejtek kiszökésének kockázatát bizonyos betegpopulációkban. Számos mutáció az immundomináns ORF3a és N fehérje CD8+ T-sejt-epitópokon belül, amelyek a felismerés teljes elvesztését eredményezik, egymástól függetlenül keletkeztek több SARS-CoV-2 vonalban115. Ezek közé tartozik a P13L N-protein, amely az Omicronban egy B*27:05 korlátozott CD8+ epitópon belül van jelen. Tekintettel arra a hipotézisre, hogy a VOC-k krónikus fertőzésekben jelennek meg, csábító az a feltételezés, hogy a P13L jelenléte az Omicron VOC-ban a krónikus fertőzés során bekövetkező T-sejt-nyomás miatti szelekciót tükrözi, amellett, hogy a tüskemutációk konstellációját valószínűleg az antitestnyomás okozza. . A Delta, Epsilon, Kappa és a BA.4/BA.5 variáns tüskefehérjékben található L452R az A*24:02-korlátozott CD8+ válasz elvesztését eredményezi116. A P272L tüske szubsztitúció több vonalban fordult elő világszerte, és egy domináns HLA A*02:01 korlátozott CD8+ epitóp117 elvesztéséhez vezet. Bizonytalan, hogy a T-sejtek milyen szerepet játszanak ennek a változásnak az előidézésében, az antitestek elkerülése és a fokozott ACE-kötődési affinitás mellett. A VOC-kban a specifikus CD4+ válaszok elvesztésével kapcsolatos egyéb tüskemutációk közé tartozik az L18F, a D80A és a D215G béta, valamint a D1118H az Alpha118,119-ben. Jelenleg nem ismert, hogy ezek a megfigyelések milyen mértékben jelentenek véletlenszerű hatást a T-sejt-válaszokra az egyéb nyomások által kiváltott mutációkkal. E specifikus válaszok elvesztése ellenére számos tanulmány azt mutatja, hogy a fertőzések és az első generációs vakcinák által kiváltott általános T-sejtes válasz megmarad a legtöbb VOC-val szemben105,118–120. Még az Omicron spike fehérje kiterjedt mutációi is csak szerény, kevesebb mint 30%-os csökkenést eredményeznek a teljes CD4+ és CD{8+ válaszokban, jelentős egyének közötti variabilitással119 120. A legtöbb nagyfrekvenciás tüske CD{73}} epitópválasz az NTD, a karboxi-terminális és a fúziós fehérje régiók különálló régióira összpontosul, az RBD110-ben nagyon kevés. Nincsenek egyértelmű hotspotok a spike CD{75}} epitópoknak110. A sok VOC-ban található tüske RBD-ben és NTD-ben koncentrálódó mutációk, amelyekről úgy gondolják, hogy az antitestek elkerülésének és a megnövekedett ACE{77}}kötődési affinitásnak tulajdoníthatók, korlátozott hatást gyakorolhatnak az általános T-sejt-válaszra. Így a legtöbb T-sejt-epitóp különböző illékony szerves vegyületekben konzervált, és ez valószínűleg hozzájárul a vakcina hatékonyságának megőrzéséhez a kórházi kezelés és az Omicron-halál elleni küzdelemben, amelyet egy második adag után és egy harmadik adag után észleltek, összehasonlítva azzal, hogy nem vakcináztak121. A variánsok T-sejtes immunitásra gyakorolt ​​szerény hatásának másik kulcsfontosságú oka a generált válasz szélessége, a fertőzést követően mindegyik 30-40 epitópra nő110. Populációs szinten a humán HLA-génekben jelenlévő számos polimorfizmus miatt a T-sejtes válasz sokkal nagyobb heterogenitást mutat, mint az antitest-immunitás. Egyéni szinten azonban az Omicronra adott tüske-specifikus CD{84}} válaszok szignifikáns csökkenéséről számoltak be a lábadozó és beoltott donorok kb. 15%-ánál117, egy másik tanulmány pedig több mint 50%-os CD-vesztést észlelt.{88} } T-sejt- és CD-reakciók8+ T-sejtes válaszok a vizsgált egyének ~20%-ánál122. Bár ezeknek az eredményeknek az általánosíthatóságát korlátozza a kis mintaméret és a vizsgált populációk HLA-eloszlása, mindazonáltal rávilágít a VOC-ok lehetséges hatására a T-sejtes válaszreakciókra bizonyos egyéneknél, akiknek tüske-specifikus immunitása csak oltás révén jött létre. Valószínűnek tűnik, hogy az antitestek elkerülése és a fokozott átvitel továbbra is nagyobb mozgatórugója lesz a VOC-k megjelenésének, mint a jelentős T-sejt-szökés. Nehéz megjósolni, hogy a CD8+ epitópok lassú és szekvenciális elvesztését tapasztaljuk-e az idő múlásával, hasonlóan a H3N2 influenza hosszú távú alkalmazkodásához97. A T-sejtek szökése többféle mechanizmuson keresztül történhet98. Az epitópokon vagy a szegélyező régiókon belüli aminosav-változások megzavarhatják az antigén feldolgozást, és a horgonyzómaradékok változásai megzavarhatják a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) epitópokhoz való kötődését123. Mindkét mechanizmus a T-sejtek egy adott epitóppal szembeni válaszreakciójának visszafordíthatatlan elvesztését eredményezheti. Azok a változások, amelyek rontják a T-sejt-receptorok peptid-MHC komplexhez való kötődését, ezzel szemben részleges vagy teljes menekülést eredményezhetnek. Ez utóbbi forgatókönyvet de novo T-sejt-válaszok is legyőzhetik alternatív T-sejt-receptor-repertoárok használatával, amint azt a HIV-fertőzésnél korábban leírtuk124.

A lehetséges T-sejt-szökés mellett a SARS-CoV-2 sok más vírushoz hasonlóan közvetlenül leszabályozza az MHC I. osztályú (MHC-I) expressziót a fertőzött sejteken, hogy elkerülje a T-sejt felismerést, amelyet leginkább az ORF8 kiegészítő fehérjére írnak le. 125 126. hivatkozás). Az ORF7a-ról (valamint az ORF3a-ról és az ORF6-ról (hiv. 127,128)) szintén beszámoltak arról, hogy leszabályozzák az MHC-I-t (128.129. hivatkozás), bár nem világos, hogy ez specifikus hatás, vagy csupán a nem specifikus Golgi-fragmentáció eredménye130. A közelmúltban végzett munkák kimutatták, hogy a VOC-kban megfigyelt gyakori szubsztitúciók nem változtatják meg az ORF8 azon képességét, hogy elnyomja az MHC-I expressziót, kivéve az Alpha 27-es aminosavánál található korai stopkodont, ami az ORF8 csonkolt, nem működő formájának expresszióját eredményezi. (126.131. hivatkozás). Az ORF8 csonkítása ellenére a fertőzéssel összefüggésben az Alpha továbbra is csökkenti az MHC-I expresszióját, ami arra utal, hogy ez a variáns, vagy esetleg általánosabban a SARS-CoV-2 redundáns mechanizmusokat fejlesztett ki ennek az útvonalnak a gátlására126.

2. ábra|Furin hasítási hely és variáns sikere

Veleszületett immunitás és SARS-CoV-2 variánsok

A veleszületett immunitás a gazdaszervezet kórokozók elleni védekezésének szerves része, kulcsszerepe van a korai víruskontrollban és az adaptív immunválaszok hangolásában. A veleszületett immunválaszok különösen kritikusak az új vírusokkal, például a zoonózisos kórokozókkal szemben, amelyekre általában nincs adaptív immunitás. Meglepő, amikor az új zoonózisos vírusok hatékonyan terjednek az emberek között a veleszületett gazdaszervezet védekezésének hatékony antagonizmusa révén, annak ellenére, hogy a közelmúltban sikeres replikációt és átvitelt végeztek egy távoli rokon gazdafajban, amelynek jellemzően eltérő veleszületett immunrendszere. Az emberi veleszületett immunrendszer robusztusságának következménye, hogy rendkívül alacsony a járványt okozó zoonózisos vírusok aránya, és a SARS-CoV-2 rezervoár fajokban kialakult tulajdonságok, különösen a generalista gazdatropizmus. amelyekbe történetesen az emberek is beletartoztak), valamint az FCS-nek a tüskeproteinben való megszerzése, esetleg egy köztes gazdafajban, kritikus jellemzői voltak a COVID-19 világjárvány elindításának. Figyelemre méltó, hogy a rokon SARS-vírus, a SARS-CoV nem honosodott meg az emberi populációban, annak ellenére, hogy nagymértékben fertőzőképes, felszámolását a SARS-CoV-hoz képest kevésbé tünetmentes terjedésének tulajdonítják, így könnyebben azonosítható. fertőzések. Fontos, hogy ahogy a SARS-CoV-2 VOC-k megjelentek, világossá vált, hogy adaptációkat szereznek az emberek hatékonyabb megfertőzésére, és ez részben a megnövekedett veleszületett immunelkerülésnek köszönhető. Valójában az Alpha133,134 és az újabb VOC-k77,135,136 csökkent érzékenységet mutatott az interferonokkal szemben, ami összhangban van azzal, hogy ez kulcsfontosságú szelektív nyomás a vírusok emberben történő átvitelében. Meglepő módon ahelyett, hogy alkalmazkodtak volna a humán fehérjék specifikus antagonizálásához, az Alpha és Omicron BA.4 és BA.5 alvonalak részben ezt érték el a veleszületett immunitást elnyomó vírusfehérjék, különösen az ORF6 fehérje expressziójának fokozásával (77. hivatkozás). Az ORF6 gátolja a transzkripciós faktorok nukleáris transzportját, beleértve a STAT1-et és az IRF3-at (ref. 137), amelyek szabályozzák az antivirális fehérjék és az oldható gyulladást elősegítő mediátorok expresszióját. Az alfa emellett fokozta az ORF9b (amely gátolja a jelátvitelt az RNS-érzékelés után138) és az N-fehérje (amely megköti a vírus RNS-t, hogy megakadályozza az érzékelési mechanizmusok aktiválódását98) expresszióját, valamint az N*/N.iORF3 de novo expresszióját – az amino-terminálist. Az N-fehérje csonkított formája, amely bizonyos interferonantagonizmust mutat, de alacsony szinten expresszálódik98. Ezeknek a fehérjéknek a megnövekedett szintje valószínűleg a szabályozó régiókban bekövetkezett mutációk eredménye, amelyek modulálják a szubgenomikus RNS szintézist és a fehérje expresszióját. Ez rávilágít a tüskefehérjén kívüli változások fontosságára a VOC tulajdonságok meghatározásában, különösen a szabályozó régiókban. Kritikus, hogy az N-fehérje Kozak szekvenciájának mutációi, amelyek várhatóan befolyásolják az Alpha N fehérje és az átfedő ORF9b fehérje expresszióját, szintén megjelennek a domináns VOC-ban, Delta és Omicron, de ezeknek a VOC-knak a veleszületett immunantagonizmusára gyakorolt ​​teljes hatásukat még meg kell határozni. . A SARS-CoV{31}} és a veleszületett immunitás közötti kapcsolat rendkívül összetett. Például úgy tűnik, hogy a vírusantagonista ORF9b negatívan szabályozott a gazdakinázok általi foszforiláción keresztül, ami arra utal, hogy veleszületett immungátlása a fertőzés egy bizonyos pontján kikapcsolható, talán ha a gazdaválasz kiváltotta a fertőzött sejtekben133. Egy ilyen gyulladásos kapcsoló mechanizmus, amely alapvetően szabályozza a gazdaszervezet fertőzésekre adott válaszait, a sejtaktiváció megváltoztatásával elősegítheti a tüneteket és az ezt követő vírusterjedést.

Eddig legalább 15 SARS-CoV-2 fehérjéről feltételezték, hogy hozzájárul a veleszületett válaszok antagonizmusához (részletesen áttekintve máshol139 140). Ezeket a fehérjéket jellemzően riporter-szűrések segítségével azonosították, amelyek során a kérdéses SARS-CoV-2 fehérje expresszálódik egy szimulált in vitro veleszületett immunválasz során, és értékelik a válasz antagonizáló képességét. Az ilyen kísérletek általában nem nyújtanak mechanikai betekintést, de hatékonyak új fehérjefunkciók felfedezésében. Számos VOC aminosav változást mutat számos olyan fehérjében, amelyek veleszületett immunrendszer-antagonistaként szerepelnek, beleértve az NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 és N fehérjét. A legtöbb esetben még nem állapították meg, hogy ezek a kódoló mutációk tükrözik-e az emberi veleszületett immunitás jobb antagonizálását célzó adaptációkat.

Ezen túlmenően ezeknek a fehérjéknek a VOC fenotípushoz való hozzájárulása kevéssé ismert, mivel ez izogén mutánsok gondos létrehozását igényli fordított genetika felhasználásával, valamint a replikációra, az interferontermelésre és az érzékenységre gyakorolt ​​hatásuk felmérésére. Amellett, hogy csökkentik az interferon indukcióját, az Alpha és Omicron VOC-k jobban ellenállnak a gátlásnak vírusellenes hatásuk miatt126,133–135,141. Ezt legjobban úgy írták le, mint a tüskés adaptációkat, amelyek csökkentik az interferon által kiváltott transzmembrán (IFITM) restrikciós faktorokkal szembeni érzékenységet76, 134, 142. Az IFITM fehérjék pontos hatása a SARS-CoV-2 replikációja során vitatott, egyes tanulmányok azt mutatják, hogy az IFITM fehérjék gátolják a SARS-CoV-2 sejtbe jutását, hasonlóan az influenzához19, 76, 134, 142, míg mások azt sugallják, hogy bizonyos összefüggésekben fokozzák a fertőzést, az OC43 és a HKU1 esetében leírthoz hasonló módon (hiv. 76,134,143–145). Az IFITM fehérjék pontos szerepe valószínűleg kontextus-specifikus, például az adott vírus által egy adott sejttípusban vagy sejtvonalban használt konkrét belépési útvonal, az élő vírus alkalmazása a pszeudovírussal szemben, és az IFITM fehérje expresszált szintje. Az IFITM család tagjai kisméretű, interferon-stimulált transzmembránfehérjék, amelyek különböző sejtmembránokhoz kapcsolódnak; A humán IFITM1 általában sejtfelszíni membránokhoz kapcsolódik, míg az IFITM2 és IFITM3 inkább a késői és korai endoszómákra lokalizálódik76,146. A pontos mechanizmus, amellyel az IFITM fehérjék befolyásolják a vírus bejutását, még nem teljesen tisztázott, de úgy gondolják, hogy a vírus glikoprotein fúziójának gátlása a gazdaszervezet membránjaival szerepet játszik147, 148. Számos VOC-ról kimutatták, hogy különböző fokú érzékenységet mutat az IFITM fehérje gátlására vagy fokozására, ami gyakran specifikus belépési útvonalakkal vagy furin hasítási fenotípusokkal társul. Például az Omicron, amely hatékonyabb az endoszomális bejutásra, mint a korai variánsok és más VOC-k, úgy tűnik, hogy nagyobb gátlást (vagy bizonyos esetekben fokozást) mutat az endoszomális IFITM fehérjék által, bár ez nagymértékben függ az alkalmazott sejtrendszertől32, 76,145. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy az Omicronnak vagy kompromittálnia kell a veleszületett kijátszást az adaptív immunitás elkerülése miatt, különösen a vakcina által kiváltott tüske-antitestek kontextusában, vagy alkalmazkodnia kell ahhoz, hogy IFITM fehérjéket használjon kofaktorként a belépéshez. Még nem világos, hogy a veleszületett immunitás fokozott antagonizmusa hogyan befolyásolhatja a vírus terjedését. Feltételezzük, hogy a SARS-CoV-2 hatékony terjedési képessége szorosan összefügg azzal a képességével, hogy elkerüli és antagonizálja a veleszületett immunválaszokat azokban a sejtekben, amelyek először találkoznak a vírussal a légutakban. Valójában a fertőzési események hatékonysága várhatóan befolyásolja a vírus légutakon keresztüli terjedését, és így egyáltalán a produktív fertőzés beoltásának valószínűségét. Az I. típusú interferonválaszok fontosnak bizonyultak a fertőzés hatékonyságának és kimenetelének meghatározásában más vírusok esetében, és jól jellemezték a makákók lentivírusos fertőzése esetén149.

Végül, az a tény, hogy jelenleg minden VOC a világjárvány korai szakaszában keringő ősi vírustól függetlenül fejlődött ki, azt jelenti, hogy minden VOC más-más mutációs utat járt be az emberekhez való eltérő alkalmazkodáshoz. Következésképpen a VOC-k vagy a SARS-CoV-2 más változatai potenciálisan rekombinálódhatnak, hogy egyesítsék a különböző genomváltozatokból származó, egymástól függetlenül kódolt adaptációkat, és így fenotípusos előnyöket (2. keret).

3. ábra|A SARS-CoV-2 variánsok lehetséges hatása a T-sejt-válaszokra és a veleszületett immunitásra.

Antigén távolság a transzmisszió és az alkalmasság meghatározásában

A populáció folyamatosan változó immunitása dinamikus alkalmassági környezetet teremt a vírusváltozatok számára, mivel ezek alkalmassága éppúgy függ a megszerzett immunitástól, mint az egyedi mutációk halmazától. Bár az olyan összetett tényezők, mint az immunitás szélessége és időtartama fontos szempontok150 151, a fertőzés és/vagy védőoltás révén SARS-CoV-nak kitett emberek kumulatív száma-2 azt eredményezi, hogy a populáció sokkal kevésbé fogékony a legtöbb keringésre. és korábbi) változatok egyre csökkenő számú immunológiailag naiv, teljesen fogékony gazdaszervezettel (4. ábra). A COVID{7}} világjárvány korai szakaszában, amikor a naiv gazdaszervezetek aránya a legnagyobb volt, az antigén újdonságnak csekély evolúciós előnye volt a vad típusú változatokhoz képest. Ehelyett a szelekció azokat a változatokat részesítette előnyben, amelyek képesek maximalizálni a reprodukciós sikert az olyan belső biológiai jellemzők adaptációja révén, mint a D614G által okozott tüskeprotein konformációs változása, a PANGO B.1 vonal meghatározó mutációja vagy a fokozott furin hasítási fenotípus, amely megnövekedett ACE2-kötődéssel párosul. kiállítva: Alpha27,29. Ahogy a gazdapopulációban az immunitás növekedett, egy variáns antigén újdonsága egyre fontosabb szerepet játszott a szaporodási sikerében, a belső biológiai változásokhoz képest152. Ezt követően a Delta VOC vált dominánssá világszerte, kiszorítva a korábbi változatokat azokban az országokban, ahol részlegesen immunis populáció és közepestől magasig terjedő vakcinázási lefedettség23 153. A vírussemlegesítési adatok azt mutatták, hogy a Delta VOC23, 37–39 mérsékelt immunválaszt váltott ki a neutralizáló antitestek elől, az oltóanyag hatékonysági adatok pedig azt mutatták, hogy az antigén újdonsága nem az elsődleges hajtóereje a megnövekedett átviteli képességnek40–42 154 155, ami arra utal, hogy a Delta magas alkalmassága inkább a belső tényezők eredménye. vírustulajdonságok, például a tüske furin hasításának optimalizálása22,23,69. A korábbi változatokhoz képest az Omicron példátlan mértékű antigén-újdonságot mutatott31, 33, 34, ami vitathatatlanul egy influenzaszerű antigéneltolódási eseményhez hasonlítható51. Az „eltolódás” itt, az antigén távolsághoz hozzájáruló mutációk felhalmozódása valószínűleg legalább részben krónikus fertőzéssel vagy krónikus fertőzésekkel összefüggésben fordul elő (1. doboz). A beoltott és be nem oltott háztartásokon belüli átviteli dinamika összehasonlítása azt mutatta, hogy az immunszökés kritikus összetevője volt az Omicron (BA.1) megnövekedett átviteli képességének a Deltához képest az együttkeringés időszakában86.

4. ábra|Domináns SARS-CoV-2 variánsok, oltások, fertőzések és halálozások 2020 eleje óta az Egyesült Királyságban

A BA.2 Omicron alvonal még jobban képes megfertőzni mind a be nem oltott, mind a beoltott egyéneket, ami potenciálisan a BA.1-hez hasonló, de magasabb belső átviteli képességgel rendelkező immunelkerülési tulajdonságoknak köszönhető156. Legutóbb a BA.4, BA.5, BA.2.75 és alvonalaik nemcsak az immunitás még nagyobb elkerülését mutatták, mint az Omicron előtti változatok, hanem az Omicron, különösen a BA.1 korábbi fertőzéséből származó immunitás elől is (46. hivatkozás) –49,157–159). Ezt nagyrészt a BA.4/BA.5 példájában az L452R és az F486V mutációinak tulajdonították az antigénesen erős RBD pozíciókban (ref. 160). Bár továbbra is fennállhat a lehetőség a SARS-CoV{19}} emberen belüli átvitelének további optimalizálására, most valószínűnek tűnik, hogy a kialakuló variánsok antigén újdonsága és immunelkerülése lesz a variáns alkalmasságának és evolúciós sikerének elsődleges meghatározója a jövőben. . Következésképpen a változatok közötti keresztvédelem bonyolultságának megértése a kutatás egyik fő prioritása.

A SARS-CoV-2 változatok relatív súlyossága

Feltétlenül meg kell érteni, hogyan alakulhat ki a SARS-CoV-2 variánsok virulenciája a változó szelekciós nyomás hatására. A kórokozó virulenciája, az immunitás, az egyéni fogékonyság, a betegségre való hajlam és más gazdatényezők mellett nagymértékben hozzájárul a betegség súlyosságához, és az evolúciós irodalomban az egyének fertőzés miatti megnövekedett morbiditása és mortalitásaként határozzák meg. A virulencia nem szükségszerűen csökken az idő múlásával a gazdapopulációban, inkább a modellezési adatok általában kompromisszumot mutatnak az átviteli sebesség és a virulencia között161,162. A virulencia evolúciójának kiszámíthatóságát azonban számos mechanizmus bonyolítja, beleértve a gazdaszervezeten belüli versengést, a változó átviteli útvonalakat és a tropizmust, valamint az immunrendszerrel való kölcsönhatásokat. Például az ismétlődő járványhullámok, amelyek egy antigénesen fejlődő kórokozóra jellemzőek, magasabb patogén virulenciát szelektálhatnak163. A SARS-CoV-2 variánsok relatív virulenciájának felmérése a betegség súlyosságán keresztül embereknél kihívást jelent az immunállapot változása és az orvosi beavatkozások fejlődése miatt a világjárvány során, bár össze lehet hasonlítani az ugyanazt fertőző változatok betegségének súlyosságát. népesség adott időszakon belül164. Ez a megközelítés következetlenségre utal a betegség súlyosságának változásának irányában az egymást követő domináns SARS-CoV{11}} variánsok között: a sikeres változatok fokozott betegséget mutattak, amikor az alfa váltotta fel a B.1.177-et, és ahogy a Delta váltotta fel az Alfát, ami korrelál a betegség relatív változásaival. átvihetőség164. Ezzel szemben az Omicron csökkent betegség súlyosságot mutatott abban az időszakban, amikor a Deltával együtt létezett, ami úgy tűnik, hogy a tényezők összetett kombinációját tükrözi, beleértve a bizonyos fokú fertőzésben szenvedők magasabb fertőzési arányát és a lényegében alacsonyabb virulenciát164. 168. A javasolt magyarázatok az Omicron-fertőzések alacsonyabb betegségsúlyára a tüskeprotein csökkent fuzogenitása, ami kisebb szövetkárosodáshoz vezet, és a megváltozott tropizmus, amely inkább a felső légúti traktusra korlátozódik (a TMPRSS2 módosult használatának köszönhetően)32,75,78,79. Ezek a korábbi vizsgálatok összehasonlították az ugyanabban a populációban létező variánsok virulenciáját, bár nem tudták meghatározni a nem átfedő variánsok „belső” virulenciáját, amelyek különböző immunstátusú populációkban keringtek, mint például az Alpha és az Omicron. Tekintettel arra, hogy az egyén immunállapota a fertőzés valószínűsége mellett a tünetek súlyosságát is befolyásolja, a korábbi expozíció és az eltérő változat közötti antigén „távolság” elősegítheti a betegség kialakulását egy egyébként védett egyedben, ami lehetséges eltérés a fertőzött emberekben rejlő károkozási lehetőség és a tényleges virulencia között.

3. rovat

Fitness és antigenitás

A darwini alkalmasság209, amelyet általában csak „fittségnek” neveznek, különbözik a replikatív alkalmasságtól: a vírus azon képességétől, hogy fertőző utódokat termeljen, kísérletileg mérve tenyésztett sejtekben, szövettenyészetben vagy egyedi gazdaszervezeteken belül210,211. Ezzel szemben a fitnesz tágabb definíciója a reproduktív siker, tehát erősen kontextusfüggő, gyakran idővel és helyenként változó. Egy adott súlyos akut légúti szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) variáns alkalmassága a keringő gazdapopuláció változó immunprofiljától függ, és az egyes változatok sikeressége a a versengő változatok tulajdonságai a víruspopuláción belül és a sztochasztikus mintavételi folyamatok. Ahogy a gazdapopulációban az immunitás növekszik, a körülmények egy korábban erősen átvihető változatot eredményezhetnek, például egy immunhiányos populációban, amely most kevésbé illeszkedik a fejlettebb változatokhoz (4b. ábra). Noha az intrinsic átvitel tehát csak a vírus biológiai tulajdonságain alapul, a tényleges átvitel ezektől a tulajdonságoktól függ a populáció immunitásának összefüggésében, beleértve a gazdaszervezet múltbeli expozíciókból eredő immunitásának kölcsönhatását, a variánsok antigenitását és a sztochasztikus hatásokat. Ezen túlmenően, bár lehetséges, hogy a variánsok relatív antigenitásukban – az általuk stimulált immunválasz szintjében – eltérhetnek egymástól, a többi változathoz való antigén hasonlóság mértékének változása általában nagyobb hatást gyakorol. Ahogy a gazdapopulációban az immunitás növekszik, egy variáns antigén távolsága a korábban keringő variánsoktól meghatározhatja annak képességét, hogy megfertőzze, szaporodjon és terjedjen a gazdák között. Az antigén újdonság evolúciója ezért a reprodukciós változatok sikerességének és alkalmasságának kritikus meghatározójává válik.

A SARS-CoV-2 variánsok súlyosságának mérésének kiegészítő megközelítése állatmodellek használatát foglalja magában (a korábban részletesebben áttekintett állatmodellek naiv rágcsálókat is tartalmaztak, például transzgenikus egereket, amelyek humán ACE2-t expresszálnak a keratin 18 promoter irányítása alatt. bőségesen expresszálódnak hámsejtekben170) vagy hörcsögökben, amelyek natívan expresszálódó ACE2 fehérjéit az összes jelenlegi SARS-CoV-2 VOC hatékonyan használja32 171. Ezekben a rágcsálómodellekben a patogenitást leggyakrabban a százalékos súlyvesztés függvényében mérik, néha a túlélési görbék és a tüdőfunkciós modellek mérései mellett nagyrészt összefoglalták az embereken végzett epidemiológiai vizsgálatok egyenértékű súlyossági adatait, például a Delta patogénebb, mint a korábbi változatok, és az Omicron kevésbé patogén, mint a Delta32, 69, 75, 173 174. A modellek azonban számos korlátozás, amint azt a Hongkongból származó közelmúltbeli epidemiológiai bizonyítékok példázzák, amelyek arra utalnak, hogy az Omicron BA.2 alvonala az első hullám változataihoz hasonló betegség súlyosságot mutat175, míg a rágcsálómodellek általában azt mutatják, hogy az Omicron kevésbé súlyos, mint a korábbi változatok32, 75, 173, 174 176. Ez az inkonzisztencia valószínűleg azzal magyarázható, hogy a SARS-CoV-2 folyamatosan alkalmazkodik az emberi gazdaszervezetekhez, ami egyidejűleg a rágcsálóktól és más állatmodellektől való alkalmazkodást eredményez32,80,177,178. A SARS-CoV-2 fertőzést követő betegség súlyossága számos kockázati tényezővel korrelál, beleértve az előrehaladott életkort, a férfiak klinikai megbetegedését, például az elhízást és az immunhiányt, valamint számos gyulladásos markert179. Amint azt máshol áttekintjük, számos közelmúltbeli genetikai tanulmány olyan jellemzőkre összpontosított, amelyek magyarázatot adhatnak arra, hogy egyes egyének miért fogékonyabbak a SARS-CoV-2 fertőzésekre, mások pedig súlyosabb tüneteket mutatnak. Sürgős szükség van azonban arra, hogy ezeket az eredményeket egyesítsék a megfigyelt fenotípusokat közvetlenül befolyásoló specifikus variánsokból és beavatkozásokból (vagyis vakcinákból, gyógyszerekből, valamint monok- és monoklonális antitestekből) származó adatokkal179. Továbbá, bár az akut fertőzések leggyakoribb és legkönnyebben mérhető kimenetele a kórházi kezelés vagy a halál, a nehezebben mérhető kimenetelek is nagymértékben különböznek az egyes változatok között, mint például az elsődleges tünettan181 vagy a posztakut COVID{37}} szindróma, bár ezek valószínűleg nagyban különböznek a korábbi immunállapottól is.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Következtetés

A SARS-CoV-2 3 éve kering az emberi populációban, és több százmillió embert fertőz meg. Ez azonban továbbra is egy viszonylag új emberi vírus, amely folyamatosan fejlődik, és alkalmazkodik új gazdafajához. A világszerte előállított, példátlan SARS-CoV-2 genomszekvencia-adatkészletek bizonyítékokat tártak fel a valós idejű, valós idejű irányított laboratóriumi kísérletek során fellépő jótékony mutációkra, amelyek célja a vírus és a gazdaszervezet közötti kölcsönhatások belső tulajdonságainak jobb megértése. Jóllehet rendkívül jól ismerjük a SARS-CoV-2 biológiáját, a vírus alkalmassága rendkívül dinamikus, és a SARS-CoV{10}} fertőzési, szaporodási és az emberi populációban való terjedési képessége függ. kifejezetten a specifikus immunkontextusra a járvány különböző időszakaiban. Jelenleg az Omicron domináns világszerte, a fertőzéseket a kialakuló BA.2 és BA.5 alvonalak okozzák. Noha a SARS-CoV{14}} ismereteink javulnak, a vírus evolúciója eleve megjósolhatatlan, és valószínű jövőbeli forgatókönyv egy új VOC megjelenése, amely antigén- és potenciálisan fenotípusosan különbözik az Omicron korai formáitól. Ugyanakkor a populáció SARS-CoV-2 elleni immunitása továbbra is felhalmozódik, és kompenzálhatja, ha egy jövőbeni, nagyobb súlyosságú variáns jelenik meg, ami enyhébb akut betegséghez vezet. Az összes VOC progenitor egy ősi pre-VOC vírusból fejlődött ki, amely a világjárvány első hulláma alatt jelen volt, és különböző, de gyakran konvergens utakon haladva hatékonyabban fertőződik meg és terjed az emberek között, és ellenáll az antitesteknek, a T-sejt-vezérelt immunitásnak és veleszületett, e immunitás. A szükséges adaptációk, amint azt ebben az áttekintésben végigbeszéltük, a gazdaszervezetben bekövetkezett változások keveréke a belső vírustulajdonságokon és a veleszületett vagy adaptív immunitásból való kilépésen keresztül (3. keret). Az uralkodó hipotézis az, hogy a változatok immunhiányos egyének krónikus fertőzéseiből származnak, amelyekben a vírus az immunrendszer károsodása miatt képes tartós fertőzést létrehozni. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy a jövőbeli változatok valószínűleg közvetlenül a korábbi vagy kortárs VOC-kból származnak, amire legutóbb a BA.2-ből származó „második generációs” Omicron-variánsok, például a BA.2.75, BJ.1, és BA.2.,10.4 (185. hivatkozás). Míg az intralineage rekombináció lehetőséget ad arra, hogy a vírus additív adaptációkat és fenotípusos előnyöket szerezzen a távoli rokonságban keringő variánsokból, az XBB megjelenése előtt a rekombinánsok jelenleg csak csekély hatást gyakoroltak a pandémia lefolyására (2. keret). Ezen túlmenően, bár jelenleg nagyon korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre a hosszú távú keringés és evolúció megállapítására a rezervoár fajokban, a fogékony fajok intenzív és aktív felügyeletére van szükség, mivel a fordított zoonózist dokumentálják4,5,186. Sok olyan ország van, ahol alacsony a szekvenálási kapacitás vagy olyan hely, ahol korábban jó volt a felügyelet, és amelyek csökkentik vagy fokozatosan megszüntetik a szekvenálást. Ez zavaró, mivel a genomikai felügyelet hiánya azt jelenti, hogy a jövőbeni variánsokat sokkal később észlelik, vagy alacsony szinten keringhetnek, mielőtt a végső kimutatást észlelnék. Ezért széleskörű és méltányos felügyeleti lefedettségre van szükség annak érdekében, hogy gyorsan észleljék a potenciális új VOC-kat ezen személyek és közösségek körében, mielőtt azok szélesebb körben elterjednének.

Hivatkozások

1. Egészségügyi Világszervezet. https://www.who.int/news/item/05-05-2022-14.9-Million extra-deaths-were-associated-with-the-covid-19-pandemic-in{11 }}és-2021 WHO (2022).

2. Gorbalenya, AE et al. A súlyos akut légúti szindrómával összefüggő koronavírus faj: az 2019-nCoV osztályozása és a SARS-CoV-2 elnevezése. Nat. Microbiol. 5, 536–544 (2020).

3. Peacock, TP, Penrice-Randal, R., Hiscox, JA & Barclay, WS SARS-CoV-2 egy év a folyamatban lévő vírusadaptáció bizonyítéka alapján. J. Gen. Virol. https://doi.org/10.1099/jgv.0.001584 (2021).

4. Lu, L. et al. A SARS-CoV-2 adaptációja, terjedése és átvitele tenyésztett nyércekben és rokon emberekben Hollandiában. Nat. Commun. 12, 6802 (2021).

5. Marques, AD et al. A SARS-CoV-2 Alpha és Delta változatainak többszöri bemutatása a pennsylvaniai fehérfarkú szarvasokban. mBio 13, e02101-22 (2022).

6. Hale, VL et al. SARS-CoV-2 fertőzés szabadon tenyésző fehérfarkú szarvasban. Nature 602, 481–486 (2022).

7. Bashor, L. et al. A SARS-CoV-2 evolúciója állatokban a gyors variánsszelekció mechanizmusait sugallja. Proc. Natl Acad. Sci. USA 118, e2105253118 (2021).

8. MacLean, OA, Orton, RJ, Singer, JB & Robertson, DL Nincs bizonyíték arra, hogy a SARS-CoV evolúciójában különböző típusok léteznének-2. Virus Evolut. https://doi.org/10.1093/ve/veaa034 (2020).

9. Volz, E. et al. A SARS-CoV-2 D614G tüskemutáció átviteli képességre és patogenitásra gyakorolt ​​hatásának értékelése. Cell 184, 64–75.e11 (2021).

10. O'Toole, Á., Pybus, OG, Abram, ME, Kelly, EJ & Rambaut, A. Pango vonal kijelölése és hozzárendelése SARS-CoV-2 tüskegén nukleotidszekvenciák használatával. BMC Genom. 23,

11. 121–121 (2022). Harvey, WT et al. SARS-CoV-2 variánsok, tüskemutációk és immunszökés. Nat. Rev. Microbiol. 19, 409–424 (2021).

12. Woolhouse, ME, Taylor, LH és Haydon, DT. Multi-host patogének populációbiológiája. Science 292, 1109–1112 (2001). 13. Parrish, CR et al. A vírusok fajok közötti terjedése és új járványos betegségek megjelenése. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 72, 457–470 (2008).

14. MacLean, OA et al. A SARS-CoV-2 denevérek evolúciója során a természetes szelekció egy általános vírust és nagy képességű emberi kórokozót hozott létre. PLoS Biol. 19, e3001115 (2021).

15. Conceicao, C. et al. A SARS-CoV-2 tüskeprotein széles tropizmussal rendelkezik az emlős ACE2 fehérjékhez képest. PLoS Biol. 18, e3001016 (2020).

16. Delaune, D. et al. Egy új, SARS-CoV{2}}-hoz kapcsolódó koronavírus denevérekben Kambodzsából. Nat. Commun. 12, 6563 (2021).

17. Lin, XD et al. A koronavírusok széles köre Kínából származó denevérekben. Virology 507, 1–10 (2017).

18. Starr, TN et al. Az ACE2-kötés az arbovírusok ősi és fejlődő tulajdonsága. Nature 603, 913–918 (2022).

19. Peacock, TP et al. A SARS-CoV-2 tüskeprotein furin hasítási helye szükséges a görényekben való átvitelhez. Nat. Microbiol. 6, 899–909 (2021).

20. Hofmann, M. et al. A SARS-CoV-2 sejtek bejutása az ACE2-től és a TMPRSS2-től függ, és klinikailag bizonyított proteázgátló blokkolja. Cell 181, 271–280.e8 (2020).

21. Zhu, Y. et al. Az egész genomra kiterjedő CRISPR-képernyő azonosítja azokat a gazdatényezőket, amelyek szabályozzák a SARS-CoV-2 bejutását. Nat. Commun. 12, 961 (2021).

22. Peacock, TP et al. Az indiai fertőzésekkel összefüggő SARS-CoV-2 variánsok (B.1.617) fokozott furin hasítást mutatnak. Előnyomtatás a bioRxiv oldalon: https://doi.org/10.1101/ 2021.05.28.446163 (2021).

23. Mlcochova, P. et al. SARS-CoV-2 B.1.617.2 Delta-változat replikációja és immunelkerülése. Nature 599, 114–119 (2021).

24. Lubinski, B. et al. Tüskefehérje hasítás-aktiválása a SARS-CoV-2 P681R mutáció kontextusában: elemzés az Ugandában azonosított A.23.1 vonalban való első megjelenésétől. Microbiol. Spectr. 10, e0151422 (2022).

25. Brown, JC et al. A SARS-CoV-2 B.1.1.7 (VOC 2020212/01) megnövekedett átvitele nem magyarázható az elsődleges légúti sejtekben vagy az antitestek kiszökésével kapcsolatos replikációs előnyökkel. Előnyomtatás a bioRxiv oldalon: https://doi.org/10.1101/2021.02.24.432576 (2021).

26. Starr, TN et al. A SARS-CoV-2 receptorkötő domén mély mutációs szkennelése feltárja a hajtogatást és az ACE2-kötést korlátozó tényezőket. Cell 182, 1295–1310.e20 (2020).

27. Liu, Y. et al. Az N501Y tüske helyettesítése fokozza a SARS-CoV-2 fertőzést és átvitelt. Nature 602, 294–299 (2022).

28. Campbell, F. et al. 2021 júniusától a SARS-CoV-2 változatainak fokozott átvihetősége és globális elterjedése aggodalomra ad okot. Eurosurveillance 26, 2100509 (2021).

29. Davies, NG et al. A SARS-CoV-2 B.1.1.7 leszármazási vonal becsült átvihetősége és hatása Angliában. Science 372, eabg3055 (2021).

30. Liu, Y. et al. A Delta spike P681R mutáció javítja a SARS-CoV-2 fittségét az Alpha variánshoz képest. Cell Rep. 39, 110829 (2022).

31. Willett, BJ et al. A SARS-CoV-2 Az Omicron egy megváltozott sejtbejutási útvonallal rendelkező immunmenekülési változat. Nat. Microbiol. https://doi.org/10.1038/s41564-022-01143-7 (2022).

32. Peacock, TP et al. A SARS-CoV-2 Omicron variáns megváltozott belépési útvonala és antigén távolsága a tüskeprotein elkülönülő doménjeihez kapcsolódik. Előnyomtatás a bioRxiv oldalon: https://doi.org/10.1101/2021.12.31.474653 (2022).

33. Cao, Y. et al. Az Omicron kikerüli a meglévő SARS-CoV{2}} semlegesítő antitestek többségét. Nature 602, 657–663 (2022).

34. Zhou, J. et al. Omicron áttöréses fertőzések vakcinázott vagy korábban fertőzött hörcsögökben. Előnyomtatás a bioRxiv oldalon: https://doi.org/10.1101/2022.05.20.492779 (2022).

35. Thomson, EC et al. A keringő SARS-CoV-2 spike N439K variánsok fenntartják a fittséget, miközben elkerülik az antitestek által közvetített immunitást. Cell 184, 1171–1187.e20 (2021).

36. Hsieh, C.-L. et al. Az előfúzióval stabilizált SARS-CoV{5}} tüskék szerkezet alapú tervezése. Science 369, 1501–1505 (2020).

37. Garcia-Beltran, WF et al. A SARS-CoV-2 több változata elkerüli a vakcina által kiváltott humorális immunitás semlegesítését. Cell 184, 2372–2383.e9 (2021).

38. Newman, J. et al. Semlegesítő antitestaktivitás 21 SARS-CoV-2 variáns ellen BNT162b2-vel beoltott idősebb felnőtteknél. Nat. Microbiol. 7, 1180–1188 (2022).

39. Davis, C. et al. Az aggodalomra okot adó Delta (B.1.617.2) SARS-CoV-2 variáns csökkentett semlegesítése vakcinázást követően. PLoS Pathog. 17, e1010022 (2021).

40. Lopez Bernal, J. et al. A Covid-19 vakcinák hatékonysága a B.1.617.2 (Delta) változat ellen. N. Engl. J. Med. 385, 585–594 (2021).

41. Andrews, N. et al. Covid-19 vakcina hatékonysága az Omicron (B.1.1.529) változat ellen. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2119451 (2022).

42. Abu-Raddad, LJ, Chemaitelly, H. & Butt, AA A BNT162b2 Covid-19 vakcina hatékonysága a B.1.1.7 és B.1.351 változatok ellen. N. Engl. J. Med. 385, 187–189 (2021).

43. Tegally, H. et al. A SARS-CoV-2 Omicron BA.4 és BA.5 vonalak megjelenése Dél-Afrikában. Nat. Med. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01911-2 (2022).

44. Viana, R. et al. A SARS-CoV-2 Omicron variáns gyors járványterjedése Afrika déli részén. Természet https://doi.org/10.1038/s41586-022-04411-y (2022).

45. Cele, S. et al. Az Omicron nagymértékben, de hiányosan elkerüli a Pfizer BNT162b2 semlegesítését. Nature 602, 654–656 (2022).

46. ​​Willett, BJ et al. A SARS-CoV-2 Omicron BA.4 és BA.5 vonalak megkülönböztető antigén tulajdonságai. Előnyomtatás a bioRxiv oldalon: https://doi.org/10.1101/2022.05.25.493397 (2022).

47. Tuekprakhon, A. et al. A SARS-CoV-2 Omicron BA.4 és BA.5 antitestek kiszökése a vakcinából és a BA.1 szérumból. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.005 (2022).

48. Cao, Y. et al. A BA.2.12.1, BA.4 és BA.5 antitestek kiszöknek az Omicron fertőzés által kiváltott antitestekből. Természet https://doi.org/10.1038/s41586-022-04980-y (2022).

49. Khan, K. et al. Az Omicron BA.4/BA.5 megszökik a BA.1 fertőzés által kiváltott semlegesítő immunitástól. Nat. Commun. 13, 4686 (2022).

50. Meng, B. et al. A SARS-CoV által módosított TMPRSS2-használat-2 Az Omicron hatással van a tropizmusra és a fuzogenitásra. Természet https://doi.org/10.1038/s41586-022-04474-x (2022).

51. Simon-Loriere, E. & Schwartz, O. A SARS-CoV-2 szerotípusai felé? Nat. Rev. Microbiol. 20, 187–188 (2022).

52. van der Straten, K. et al. Az aggodalomra okot adó SARS-CoV-2 variánsok szekvenciájával megerősített szérumokat használó antigén-kartográfia az Omicron antigénbeli eltérését mutatja. Immunity https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.018 (2022).

53. Accorsi, EK et al. Összefüggés 3 adag mRNS COVID-19 vakcina és a SARS-CoV-2 Omicron és Delta variánsok által okozott tüneti fertőzés között. JAMA 327, 639–651 (2022).

54. Kherabi, Y., Launay, O. & Luong Nguyen, LB COVID{1}} vakcinák az Omicron-változat ellen: valós adatok a hatékonyságról. Vírusok 14, 2086 (2022).

55. Kirsebom, FCM et al. A COVID-19 vakcina hatékonysága az omicron (BA.2) variáns ellen Angliában. Lancet Infect. Dis. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00309-7 (2022).

56. Ferdinands, JM et al. Az mRNS-vakcinák csökkenő 2-dózisú és 3-dózisú hatékonysága a COVID-hoz kapcsolódó sürgősségi osztályok ellen, valamint a felnőttek sürgősségi ellátása és kórházi kezelései a Delta és az Omicron variánsok túlsúlyának időszakában – VISION Network, 10 állam , augusztus 2021-2022. január. MMWR Morb. Halandó. Wkly Rep. 71, 255–263 (2022).

57. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.-G. & Gray, G. A BNT162b2 vakcina hatékonysága az Omicron variáns ellen Dél-Afrikában. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2021).

58. Higdon, MM et al. Az omicron variáns által okozott COVID{1}} elleni védőoltás hatékonyságának időtartama. Lancet Infect. Dis. 22, 1114–1116 (2022).

59. Fang, Z. et al. Omicron-specifikus mRNS-oltás önmagában és a SARS-CoV elleni heterológ emlékeztetőként-2. Nat. Commun. 13, 3250 (2022). 60. Alu, A. et al. Intranazális COVID{8}} vakcinák: padtól ágyig. eBioMedicine 76, 103841 (2022).

61. Dolgin, E. Pan-coronavirus vakcina pipeline formálódik. Nat. Rev. Drug Discov. 21, 324–326 (2022).

62. Eguia, RT et al. A humán koronavírus antigénesen fejlődik, hogy elkerülje az antitestimmunitást. PLoS Pathog. 17, e1009453 (2021).

63. Edridge, AWD et al. A szezonális koronavírus-védő immunitás rövid ideig tart. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).

64. Hofmann, M., Kleine-Weber, H. & Pöhlmann, S. A SARS-CoV-2 tüskeproteinjében található többbázisú hasítási hely elengedhetetlen az emberi tüdősejtek fertőzéséhez. Mol. Cell 78, 779–784.e5 (2020).

65. Johnson, BA et al. A furin hasítási helyének elvesztése gyengíti a SARS-CoV-2 patogenezisét. Nature 591, 293–299 (2021).

66. Misumi, Y. et al. A furin funkcionális expressziója, amely demonstrálja intracelluláris lokalizációját és endoproteáz aktivitását a pro albumin és a komplement pro-C3 feldolgozására. J. Biol. Chem. 266, 16954–16959 (1991).