Kapcsolatfelvétel:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail kontra Blagosklonny

Sejtstressz Biológia; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY, USA

Kulcsszavak: rák, öregedés, gerokonverzió, geroszupresszió, rapamicin, rapalogok, mTOR

A közelmúltban végzett úttörő felfedezések felfedték, hogy az iGF{0}}, a Ras, a MeK, az AMPK, a TSC1/2, a FOXO, a Pi3K, az mTOR, az S6K és az NFκB részt vesznek az öregedési folyamatban. Ez azért figyelemre méltó, mert ugyanazok a jelátviteli molekulák, az onkoproteinek és a tumorszuppresszorok a rákterápia jól ismert célpontjai. Ezen túlmenően, rákellenes gyógyszereket már kifejlesztettek e célok némelyikére. Ez az arzenál potenciálisan felhasználható lenneöregedésgátlóbeavatkozások (tekintettel arra, hogy hasonló jelzőmolekulák részt vesznek mind a rákban, mind az öregedésben). rákban a belső és szerzett rezisztencia, a tumor heterogenitása, az adaptáció és a rákos sejtek genetikai instabilitása mind akadályozzák a rákközpontú terápiát. De érteöregedésgátlóalkalmazások esetén ezek az akadályok irrelevánsak. Például azótaöregedésgátlóa beavatkozásoknak a normál posztmitózisos sejtekre kell irányulniuk, nem várható rezisztencia szelekciója. Alacsony dózisban bizonyos szerek lassíthatják az öregedést és az életkorral összefüggő betegségeket. fontos, hogy az öregedés lassulása késlelteti a rákot, amely egy korral összefüggő betegség.

A Cistanche öregedésgátló hatással rendelkezik

Bevezetés

Az elmúlt három évtizedben több száz potenciális rákkal kapcsolatos célpontot (oncotarget) azonosítottak és terápiákat fejlesztettek ki. Ezen oncotargeted szerek némelyikét jóváhagyták rákterápiában. Az első és még mindig az egyik leglátványosabb példa az imatinib (Gleevec), amely a Bcr-Abl-t, a PDGFR-t és a c-kit-et célozza meg (Ref).1-5 Az imatinib klinikai alkalmazása feltárta a célzott terápia, például a szelekció korlátait. a rezisztencia esetében1,2,6, ami elméleti alapon valójában megjósolható.7 Ezenkívül az onkocélzott gyógyszerekkel szembeni rezisztencia gyakran erősen rosszindulatú és agresszív rákos viselkedéssel párosul.8,9 Ezt a rák progressziója kíséri. Számos stratégia létezik ezen akadályok némelyikének leküzdésére4,10,11, sőt kiaknázására is.12,13 Itt arról beszélek, hogy az onkocélzott gyógyszerek az öregedési folyamat visszaszorítására (zéró szuppresszió) vizsgálhatók. Például a szelektív rákellenes szerek meghosszabbítják a Drosophila élettartamát.14 Első pillantásra ez paradoxnak tűnhet, mivel (a) a klasszikus rákellenes szerek DNS- és fehérjekárosodást okoznak, és (b) az öregedést a feltételezések szerint a károk felhalmozódása. Az oncotargeted szerek azonban nem okoznak DNS- vagy fehérjekárosodást, hanem gátolják a jelátvitelt. Másodszor, a bizonyítékok arra utalnak, hogy az öregedést nem a károsodás, hanem a sejtmetabolizmust és -növekedést szabályozó szenzoros jelátviteli utak vezérlik.{19}} És ezek a jelátviteli utak megegyeznek a rákot kiváltó onkogén útvonalakkal.18 Az Oncotargets részt vesz a sejtes szerokonverzió, a szervezet hosszú élettartama és az életkorral összefüggő betegségek.

Celluláris Gerokonverzió

A tápanyagok, a növekedési faktorok, a gyulladásos citokinek, az inzulin és más hormonok aktiválják az mTOR (a rapamicin emlős célpontja) útvonalát.{0}} Amikor a sejtciklus leáll, akkor a túlaktivált MAPK és mTOR útvonalak sejtméretnövekedést okoznak, ami öregedő fenotípus.24 Az öregedő fenotípust a nagy, lapos sejtmorfológia (hipertrófia), a sejtes hiperfunkciók, például a hiperszekréció és a proinflammáció, valamint a megnövekedett lizoszómaaktivitás és lipidfelhalmozódás jellemzi.{3}} Az öregedő sejtekben megnövekedett a ciklin D1. A hipermitogén késztetés ellenére a replikációs (regeneratív) potenciál alacsony.24,34 A nyugalomból vagy reverzibilis sejtciklus-leállásból az öregedésbe való átalakulást gerogén konverziónak (gerokonverziónak) nevezik.18,35 A PI-3K/mTOR inhibitorai Az útvonal elnyomja a gerokonverziót.{10}} Így a nyugalmi sejtek túlzott stimulálása elősegíti a gerokonverziót. A szervezetben a gerokonverzió a homeosztázis megváltozásával jár, ami felgyorsítja az életkorral összefüggő betegségeket, ami a szervezet halálához vezet.

Egyszer célok és hosszú élet

Számos gén befolyásolja az élesztőgombák, férgek, legyek és emlősök öregedését. A Ras, PI-3K, TOR és S6K inaktiválása megnöveli az élettartamot. Az öregedést elősegítő utakat antagonizálják a geroszupresszorok, például a PTEN, az AMPK, a TSC1/2, a sirtuinok és a p53, amelyek tumorszuppresszorként is ismertek.{6}} Az IGF-1/PI3K/mTOR/S6K útvonal szerepet játszik az életkorral összefüggő betegségekben, mint például az érelmeszesedés, a szervi hipertrófia, a diabéteszes szövődmények és az idegrendszeri degeneráció.{11}}

Közös célok a rák és az öregedés terén

Számos mTOR-t, PI-3K-t, növekedési faktor receptorokat és rokon tirozin-kinázokat, Ras-t, Raf-ot és B-Raf-ot, S6K-t, MEK1/2-t célzó szert teszteltek a rák kezelésére.{5}} Az mTOR-t rák esetén szinte kötelezően aktiválódik.18 Ha a sejtciklus blokkolva van, akkor az mTOR a gerokonverziót hajtja végre. Amikor a sejtciklus aktiválódik, az mTOR serkenti a növekedést, és részt vesz a rosszindulatú fenotípus kialakulásában. Ezért rák esetén a sejtciklus szabályozását le kell tiltani, például a p53, p16, p27 vagy Rb elvesztése miatt. Figyelemre méltó, hogy a p53 gátolja mind a sejtciklus progresszióját, mind az mTOR útvonalat.18,36,87-90 A rapalogok (rapamycin és analógjai), amelyek nemcsak gátolják az mTOR-t, hanem lassítják a sejtciklust is, részben helyettesítik a p53.18-at.

Rapalogs

A rapamicin (szirolimusz) és analógjaik (everolimusz, temszirolimusz és deforolimusz) megkötik az FKBP12-t, és így gátolják az mTOR 1-es komplexet (mTORC1).91-93 A rapalogok rákellenes szerek.20,22,94-103 A rapamicin (szirolimusz) és az everolimusz csökkenti a rák előfordulását vesetranszplantált betegeknél.{9}}

A temszirolimusz és az everolimusz vesesejtes karcinóma, emlőrák, progresszív, hasnyálmirigy eredetű neuroendokrin daganatok és szubependimális óriássejtes asztrocitóma kezelésére engedélyezett, és számos más rosszindulatú daganatra is vizsgálják.{0}} Ezenkívül az ATP-vel kompetitív inhibitorok A TOR-kináz klinikai vizsgálatokon esik át. A rapalogoktól eltérően gátolják az mTOR 1. és mTOR 2 komplexet, valamint az mTORC1.79 rapamicintől független funkcióit is,112-121

Akt és PI3K gátlók

A PI3K kiiktatása majdnem 10-szeresére növeli a C. elegans élettartamát.122 És a PI3K az egyik legígéretesebb oncotarget123-131 A PI3K mutációi elősegítik az inváziót és a metasztázisokat. A PI3K kis molekulájú inhibitorai megakadályozták az áttétek képződését egerekben, de a xenograftokban vagy az elsődleges intraabdominális daganatokban nem.132 A perifosine, egy Akt-inhibitor, biztonságosan beadható, de nem rendelkezik megfelelő rákellenes hatékonysággal rákos betegeknél.{10}}

MEK és Raf gátlók

A trametinibet, egy MEK-gátlót melanoma kezelésére hagytak jóvá.136 A trametinib a kemoterápiával összehasonlítva javította a progressziómentességet és a teljes túlélést a BRAF (V600E vagy V600K) mutációval rendelkező, metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.137 MEK Az inhibitorok önmagukban és kombinációkban is számos klinikai vizsgálaton esnek át. További klinikai fejlesztés alatt álló MEK-inhibitorok közé tartozik a szelumetinib, a pimasertib, a trametinib, a PD-0325901, a TAK733, a MEK162, az RO5126766, a WX-554, az RO4987655, a GDC-0973 és az AZD8330.136, valamint az AZD8330.136. kombinálható oncotargeted szerekkel.140 141 Gyakori a rezisztencia és a keresztrezisztencia142-144

Bár a BRAF- és MEK-inhibitorok bizonyítottan klinikai előnyökkel járnak melanomában, a legtöbb betegben rezisztencia alakul ki. A BRAF kináz gátlókkal szembeni terápiával szembeni rezisztencia a MAPK útvonal reaktiválásával jár. A dabrafenibbel, egy BRAF-gátlóval és a trametinibbel, egy MEK-gátlóval kombinált kezelés javíthatja a progressziómentes túlélést.145 A BRAF-inhibitor-rezisztencia-mechanizmusok azonban rezisztenciát is eredményezhetnek a MEK-gátlóval és a kombinált terápiával szemben.142,146,147 A rezisztencia összefüggésbe hozható MAPK és S6 kináz aktiválása. A dabrafenib, trametinib és a PI3K/mTOR inhibitor GSK2126458 kombinációja gátolhatja a tumor növekedését.143 Fontos megjegyezni, hogy a RAF-gátlókkal, a vemurafenibbel és a szorafenibbel végzett monoterápia bőrhámburjánzást okozhat (keratosis pilaris, seborrheicus keratosulatosis, verru actin keratosulatosis). , keratoakantóma és laphámsejtes karcinóma).148 Míg a RAF-inhibitorok hatásosak a BRAF V600E mutációval rendelkező melanómák ellen, a RAS-al előállított sejtek kiválasztásával keratoakantómákat és bőrlaphámrákokat is kiválthatnak. A MEK és a RAF együttes gátlása megakadályozza ezeknek a daganatoknak a kialakulását.149 Így a Ras-mutáns sejtek lehetséges szelekciója miatt a Raf-inhibitorok valószínűleg nem használhatóköregedésgátlóalkalmazások.

Cistancénak van egyöregedésgátlóhatás

Rákmegelőzés

Az a felvetés, hogy a célzott szereket fel lehet használni a rák megelőzésére, nem új keletű. Mégis úgy gondolták, hogy ezeknek a rákspecifikus gyógyszereknek kifejezetten a pre-malignus és rosszindulatú sejteket kell megcélozniuk. Itt egy egészen más megközelítést tárgyalok. Elméletileg bizonyos oncotargeted szerek megelőzhetik a rákot, ha lassítják az öregedési folyamatot és elnyomják a gerokonverziót. Fontos, hogy ez a megközelítés nem követeli meg a rosszindulatú sejtek közvetlen megcélzását. A geroszupresszió miatti kemoprevenció nem függ a rákos sejtek mutációs profiljától vagy a rákos sejtek bármely jellemzőjétől. Például, ha a rapamicin elnyomja az öregedést, akkor megakadályozza a rákot, beleértve a p53- és Rb-mutációkat vagy az ErbB-aktivációt is. Valójában a rapamicin megelőzi a rákot p53-hiányos és Rb-hiányos egereknél150-153, valamint a normál egereknél a gyakori rákos megbetegedéseket is.154-160 A metformin, amely befolyásolja az mTOR-útvonalat és lassítja az öregedést. , számos rákos megbetegedést is megelőz.161-165 A sejtek öregedése hajlamosít rákos megbetegedésre18,166-169 és a CR csökkentheti a sejtek öregedését.

A kalóriakorlátozás (CR) lassítja az öregedést. A CR késlelteti a rák kialakulását emberben és más emlősökben. Bármi, ami lassítja az öregedést (például a kalóriakorlátozás és a genetikai manipulációk), a rákot is elhalasztja.{0}} Ez azt jelzi, hogy az öregedési folyamatot lassító gyógyszerek késleltetik vagy megelőzik a rákot.176