A szérum GDF{0}} szintje pontosan megkülönbözteti az elsődleges mitokondriális myopathiában szenvedő betegeket, amelyek gyakorlati intoleranciában és fáradtságban nyilvánulnak meg, a krónikus fáradtság szindrómában szenvedő betegektől
Aug 24, 2023
Absztrakt: A primer mitokondriális myopathiák (PMM) klinikailag és genetikailag rendkívül heterogén csoport, amely bizonyos esetekben kizárólag fáradtságként és testmozgás intoleranciában nyilvánulhat meg, a vizsgálat során minimális vagy semmilyen jellel. Ilyenkor a tünetek összetéveszthetők a sokkal gyakoribb krónikus fáradtság szindrómával (CFS). Mindazonáltal más lehetőségeket ki kell zárni a CFS végső diagnózisához, mivel a PMM az egyik elsődleges differenciáldiagnózis. Emiatt sok CFS-ben szenvedő beteg kiterjedt vizsgálatokon esik át, beleértve kiterjedt genetikai vizsgálatokat és izombiopsziát, hogy kizárják ezt a lehetőséget. Ez a tanulmány a növekedési differenciálódási faktor-15 (GDF-15) diagnosztikai teljesítményét értékelte, mint potenciális biomarkert annak meghatározására, hogy melyik krónikus fáradtságban szenvedő betegnél van mitokondriális rendellenesség. 34 olyan felnőtt beteget vizsgáltunk, akiknél a fáradtság és a testmozgás intolerancia tünetei voltak PMM (7), CFS (22) vagy más nem mitokondriális rendellenességek (5) végleges diagnózisával. Az eredmények azt mutatják, hogy a GDF{6}} pontosan képes megkülönböztetni a PMM-ben és CFS-ben szenvedő betegeket (AUC=0.95), valamint a PMM-ben szenvedő betegeket, valamint az egyéb, nem mitokondriális rendellenességek miatt kimerült betegeket (AUC=0). .94). Ezért a GDF-15 ígéretes biomarkerként jelenik meg annak kiválasztásában, hogy mely fáradt betegeket kell további vizsgálatoknak alávetni a mitokondriális betegségek kizárása érdekében.
A Cistanche kimerültség- és állóképességnövelőként hathat, és kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a Cistanche tubulosa főzete hatékonyan védheti a máj hepatocitáit és az endothel sejteket, amelyek károsodtak a súlyzó úszó egerekben, szabályozza a NOS3 expresszióját, és elősegíti a máj glikogén termelését. szintézis, így kifejtve a fáradtság elleni hatást. A feniletanoid-glikozidokban gazdag Cistanche tubulosa kivonat jelentősen csökkentheti a szérum kreatin-kináz-, laktát-dehidrogenáz- és laktátszintet, valamint növelheti a hemoglobin (HB) és a glükózszintet ICR egerekben, és ez kimerültség-csökkentő szerepet játszhat az izomkárosodás csökkentésével. és késlelteti a tejsav dúsítását az energia tárolására egerekben. A Compound Cistanche Tubulosa Tablets jelentősen meghosszabbította az úszás idejét, növelte a máj glikogéntartalékát, és csökkentette a szérum karbamidszintet edzés után egereknél, megmutatva fáradtság elleni hatását. A Cistanchis főzete javíthatja az állóképességet és felgyorsíthatja a fáradtság megszüntetését az edzõ egereknél, valamint csökkentheti a szérum kreatin-kináz szintjének emelkedését terhelés után, és az egerek vázizomzatának ultrastruktúráját edzés után normálisan tartja, ami azt jelzi, hogy megvannak a hatásai. a fizikai erő növelésére és a fáradtság csökkentésére. A Cistanchis emellett jelentősen meghosszabbította a nitrittel mérgezett egerek túlélési idejét, és javította a hipoxia és a fáradtság elleni toleranciát.
Kattintson a Mindig fáradt elemre
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Kulcsszavak: mitokondriális myopathia; krónikus fáradtság szindróma; GDF-15; megkülönböztető diagnózis
1. Bemutatkozás
A mitokondriális betegségek a tünetek széles skáláját mutathatják, és különböző szervrendszereket érinthetnek, beleértve a központi és perifériás idegrendszert is. Egyes esetekben a tünetek a vázizmokra korlátozódnak (azaz primer mitokondriális myopathiák, PMM), és magukban foglalhatják a ptosist, oftalmoparesist, progresszív gyengeséget vagy rhabdomyolysis epizódokat, amint azt a nemzetközi konszenzus definíciója korábban megállapította [1]. Egyes betegek azonban szinte normális neurológiai vizsgálatot végezhetnek, de olyan tüneteket tapasztalnak, mint a testmozgás intoleranciája, izomfájdalmak és izomfáradtság, amelyeket gyakran „fáradtság” vagy „energiahiány” érzéseként írnak le [2,3]. Ez a megjelenés összetéveszthető a krónikus fáradtság szindrómával (CFS) a tünetek átfedése miatt. A CFS egy összetett és legyengítő állapot, amelyet tartós fáradtság jellemez, amely nem javul a pihenéssel, és számos egyéb tünet kíséri. A CFS pontos oka ismeretlen, és úgy gondolják, hogy genetikai, környezeti és pszichológiai tényezők kombinációja. A CFS tünetei közé tartozik a súlyos fáradtság, izomgyengeség, rossz alvás, fejfájás, ízületi fájdalom, valamint memória- és koncentrációs nehézség. Jelenleg nincs specifikus teszt vagy biomarker a CFS diagnózisára [4,5]. Általában a tünetek jelenléte és más lehetséges okok kizárása alapján diagnosztizálják. Ebben a tekintetben a mitokondriális betegség az egyik fő differenciáldiagnózis. Ezért sok beteg kiterjedt diagnosztikai vizsgálaton esik át, hogy kizárja ezt a lehetőséget. A klasszikus laboratóriumi vizsgálatok alacsony érzékenysége és specifitása, mint például a kreatin-kináz (CK) vagy a laktát szintje a PMM kimutatására, tovább bonyolítja a klinikai forgatókönyvet [6]. Ezenkívül még a mitokondriális myopathiák genetikai vizsgálata is megfoghatatlan maradhat, ha olyan szöveteken, például véren és vizeleten végzik el, ami végül invazívabb vizsgálatokhoz vezethet, beleértve az izombiopsziát is, hogy morfológiai és/vagy genetikai bizonyítékokat szerezzenek a diagnózis megerősítésére vagy kizárására [7].
Kiemelkedően fontos, hogy érzékeny és specifikus biomarkerekre van szükség a mitokondriális rendellenességek diagnosztizálásához a fáradtság és a testmozgás intoleranciája esetén. Az ilyen biomarkerek elérhetősége segítene azonosítani azokat a betegeket, akik számára előnyösek lennének a fejlettebb vagy invazívabb vizsgálatok. Ezzel kapcsolatban a 21-es fibroblaszt növekedési faktort (FGF-21) és a 15-ös növekedési differenciációs faktort (GDF-15) alaposan tanulmányozták, és kiterjedt kutatások támasztják alá diagnosztikai biomarkerként való alkalmazásukat [6,8]. A legújabb jelentések szerint a GDF-15 felülmúlja az FGF-21-t a diagnosztikai érzékenység, a diagnosztikai esélyhányados (OR) és a vevő működési karakterisztikája (ROC) görbéi alapján, anélkül, hogy a kettőt kombinálná a ROC görbe elemzésénél. [6]. Ezenkívül a GDF-15 a fenotípustól függetlenül mitokondriális betegségre utal, míg az FGF-21 úgy tűnik, hogy jobban azonosítja az izom manifesztációban szenvedő betegeket [6].
Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy felmérjük a GDF{0}} diagnosztikai teljesítményét olyan mitokondriális betegségben szenvedő betegeknél, akik csak fáradtságként és testmozgás intoleranciáként jelentkeznek, és megkülönböztetjük őket a krónikus fáradtság szindrómában szenvedőktől.
2. Anyagok és módszerek
2.1. Betegek
A madridi Universitario 12 de Octubre kórház, a spanyolországi ritka neuromuszkuláris betegségek nemzeti referenciaközpontja, a Neuromuscularis Betegségek Osztályán kezelt 34 fáradtság és testmozgás intolerancia tüneteivel küzdő felnőtt beteg adatait kaptuk. A betegek közül 7 volt mitokondriális myopathiában, 5 beteg nem mitokondriális rendellenességben, és 22 CFS-ben szenvedett. A mitokondriális betegség és a nem mitokondriális rendellenességek diagnózisát genetikai vizsgálattal igazolták. Diagnosztikai vizsgálatokat végeztek a rutin klinikai gyakorlat részeként a CFS-ben diagnosztizált betegeknél, hogy kizárjanak más állapotokat, beleértve az izombiopsziát minden betegnél és genetikai vizsgálatot 18 betegnél (1. táblázat).
CFS: krónikus fáradtság szindróma, F: nő, M: férfi, N: normál, NA: nem elérhető, Y: év, PNP: polyneuropathia, RNS: ismétlődő idegstimuláció, RRF: rongyos-vörös rostok, HET: heteroplazma. Genetikai teszt: A: mtDNS egyszeres vagy többszörös deléciós értékelés (Southern blot és/vagy hosszú távú PCR), B: teljes mtDNS szekvenálás, C: leggyakoribb mtDNS pontmutációk és POLG analízis, D: metabolikus myopathiákkal kapcsolatos gének NGS panelje . E: Az mtDNS karbantartásában részt vevő nukleáris gének NGS panelje. Génátiratok: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, a készlet gyártójának referenciaértékei az életkor szerint (Roche).
2.2. Izombiopszia
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>A (p.Ala467Thr) POLG mutáció (13 beteg), vagy teljes mtDNS szekvenálás (2 beteg).
2.3. Genetikai elemzés
A vérben végzett genetikai tesztek közé tartozott a metabolikus myopathiákkal kapcsolatos specifikus gének új generációs szekvenálása (NGS) (5 beteg) és az mtDNS fenntartó mitokondriális rendellenességeivel kapcsolatos gének panelje (3 beteg) (S1 táblázat).
2.4. GDF-15 elemzés
A keringő GDF{0}} mennyiségét a szérumban kvantitatív elektrokemilumineszcens immunoassay-vel határozták meg minden betegnél (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Svájc).
A referenciaértékeket (pg/mL) a készlet gyártója adta meg életkor szerint (medián, 95. percentilis): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Egyéb kiegészítő vizsgálatok
A standard protokollok szerint további értékeléseket és kiegészítő vizsgálatokat végeztek, melyek eredményeit visszamenőlegesen felülvizsgálták az orvosi feljegyzések felhasználásával. Végrehajtáskor információkat gyűjtöttünk a CK- és laktátszintekről, a légzési lánc aktivitásáról és az elektrofiziológiáról.
A tájékoztatáson alapuló beleegyezés a Hospital 12 de Octubre Etikai Bizottság követelményeinek megfelelően történt.
2.6. Statisztikai adatelemzés
A mérhető és kategorikus változókat a mediánnal, az interkvartilis tartománnyal vagy a gyakorisági eloszlással írtuk le. A folyamatos változókat a Mann–Whitney U teszttel hasonlítottuk össze. A ROC görbe alatti területet megbecsültük a GDF{{0}} teszt diszkriminációs képességének értékelésére, és elkészítettük a ROC diagramokat. Minden becslést 95%-os konfidencia intervallumokkal (CI) adtak meg. A 0,05-nél kisebb p-értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Minden statisztikai elemzést GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) és Stata 16 szoftver (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: 16. kiadás. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, USA) segítségével végeztünk ).
3. Eredmények
Az azonosított klinikai jellemzőket és a 34 betegen végzett kiegészítő vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat foglalja össze. Az átlagéletkor (SD) hasonló volt a három vizsgált betegcsoportban: 44,4 (9,9) a PMM-ben szenvedő csoportban, 47,1 (8,8) a CFS-ben szenvedő betegeknél, és 44,8 (11,1) az egyéb diagnózisú betegeknél. A nők az egyes csoportok 57%-át, 40%-át és 86%-át képviselték. Az ábrázolásuk valószínűleg nem befolyásolja jelentősen a GDF-15 átlagkoncentrációinak összehasonlítását a különböző vizsgálati csoportok között, mivel korábban publikált munkák kimutatták, hogy nincs szignifikáns nemi alapú különbség a szintjei között [6,9].
Minden PMM-betegnél tartósan emelkedett a CK-érték, míg a CFS-betegek egyikében sem. Csak két PMM-ben szenvedő betegnél volt enyhén emelkedett laktátszint (28%), a CFS-ben szenvedő betegek csoportjában pedig egynél sem.
Minden betegnél izombiopsziát vettek, kivéve egy PMM-csoportból. A szövettani leletek összhangban voltak a mögöttes mitokondriális rendellenességgel minden igazolt PMM-esetben, a ragged-red rostok (RRF) és a citokróm C oxidáz (COX) negatív rostok változó mértékben voltak jelen. A légzési lánc komplex aktivitása mindössze két PMM-betegnél (28%) volt kóros. A CFS csoportban az izombiopsziák nem mutattak mitokondriális oxidatív foszforiláció (OXPHOS) diszfunkcióra utaló szövettani jellemzőket. Három kivételével minden olyan betegnél teljesen normálisak voltak, akik enyhe, nem diagnosztikai jellegű, nem specifikus elváltozásokat mutattak. Csak egy CFS-ben szenvedő beteg mutatott változást a légzési lánc aktivitásában (enyhe komplex I-es hiány), a többi kiegészítő vizsgálat során, beleértve a kiterjedt genetikai vizsgálatokat is, normális eredményeket értek el (22. beteg).
Elektrofiziológiai vizsgálatok három PMM-ben szenvedő, három nem mitokondriális rendellenességben szenvedő és tizenhét CFS-ben szenvedő betegnél álltak rendelkezésre. A PMM-betegeken végzett összes rendelkezésre álló vizsgálatban kóros leleteket észleltek, amelyek közül az egyik myopathiás, a másik kettő pedig neurogén volt (a 3. betegnél polyneuropathiával és a 6. betegnél krónikus lumbális radiculopathiával kapcsolatos). A nem mitokondriális rendellenességben szenvedő betegek két esetben mutattak normális eredményeket. Egy, veleszületett myastheniás szindrómát véglegesen diagnosztizált betegnél az ismétlődő idegstimuláció (RNS) patológiás csökkenése mutatkozott, amely megfelel a szinaptikus neuromuszkuláris transzmissziós hibának. A CFS-ben szenvedő betegeknél 17 elektrofiziológiai vizsgálatból 5 (29,4%) volt myopathiás, a többi pedig normális (12).
A szérum GDF{0}}-szint medián értéke (interkvartilis tartomány) PMM-ben szenvedő betegeknél 1498 pg/ml (916-1856), 618 pg/ml (440-815) CFS-ben szenvedő betegeknél és 814 pg/ml. (518-948) nem mitokondriális rendellenesség miatt kimerült betegeknél. Statisztikailag szignifikáns különbséget találtunk az átlagos GDF-15 szint között a PMM-ben és a CFS-ben szenvedő betegek között, valamint a PMM-ben szenvedő és a nem mitokondriális betegségben szenvedő betegek között (p=0,0001 és p {{13) }}.0101). Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget (p=0,28), amikor összehasonlítottuk a CFS-ben szenvedő betegek átlagos szintjét a nem mitokondriális eredetű fáradtsággal járó egyéb rendellenességekben szenvedő betegek átlagszintjével (1. ábra).
A GDF{{0}} diagnosztikai képessége a PMM-ben szenvedő betegek és a CFS-ben szenvedő betegek megkülönböztetésére a ROC görbe elemzése alapján görbe alatti területet (AUC)=0,95 (95% CI) mutatott. 0,88–1.00) (2a. ábra). Az 1214 pg/ml feletti GDF-15-koncentráció PMM-t diagnosztizált a CFS-hez képest 86%-os szenzitivitással és 91%-os specificitással (a betegek 89%-a helyesen osztályozta).
A PMM-ben szenvedő betegek és a nem mitokondriális rendellenességben szenvedő betegek megkülönböztetésének képességének értékelése során az AUC=0,942 (95% CI 0.81–1.00) (ábra) 2b). Az 1097 pg/ml feletti GDF-15 koncentráció helyesen azonosította a PMM-ben szenvedő betegeket, szemben az egyéb nem mitokondriális rendellenességek csoportjával, 86%-os érzékenységgel és 100%-os specificitással.
4. Megbeszélés
A GDF{0}}-szintek hasznosságát a mitokondriális betegségben szenvedő betegek diagnosztizálásában, különösen a vázizom érintettség esetén, széles körben igazolták korábbi jelentések [8,10–13]. Alkalmazása azonban még nem került át a szokásos klinikai gyakorlatba. Ebben a tanulmányban bebizonyítottuk, hogy képes megkülönböztetni azokat a nem specifikus tüneteket, mint például a fáradtság és a testmozgás intoleranciája szenvedő betegeket, akik OXPHOS-betegségben szenvednek, ami segít kiválasztani azokat a betegeket, akiknél átfogóbb vizsgálatokon kell részt venni. Csak a GDF-15-t teszteltük, amelynek magasabb a diagnosztikai eredménye [6]. Kereskedelmi készletet használtunk automatizált módszerrel és standardizált kontrollértékekkel, hogy egyszerűsítsük az elemzést és megkönnyítsük a rutin klinikai gyakorlatban való használatát. A szérum GDF{7}} szintjei kiváló megkülönböztetést mutattak
képes megkülönböztetni a PMM-ben szenvedő betegeket a fáradtság egyéb okaitól szenvedő betegektől (AUC > 0,9). Bár lehetséges, ritkán fordul elő, hogy a PMM-ben szenvedő betegek kizárólag testmozgás intoleranciával vagy fáradtsággal jelentkeznek, mitokondriális patológiára utaló egyéb tünetek vagy klinikai tünetek (ptosis, oftalmoparesis, izomgyengeség, halláscsökkenés stb.) nélkül; azonban, ha olyan CFS-beteggel szembesülünk, aki kizárólag nem specifikus izomtünetekkel és normál neurológiai vizsgálattal szembesül, akkor gyakran egy mitokondriális betegség kerül a differenciáldiagnózisba, ami kiterjedt feldolgozásra vezet annak kizárására. A CFS diagnózisa klinikai jellegű, de javasolt a hasonló tünetekkel járó egyéb állapotok kizárása [14]. Ebben az értelemben egyetlen elfogadott protokoll sem szabványosítja, hogy mely vizsgálatokat kell elvégezni az egyéb patológiák kizárására, és a betegeket heterogén módon vizsgálják. Egyes esetekben a normál fizikális vizsgálat, a normál elektromiográfia (EMG) és a normál CK-szint elegendőnek tekinthető az elsődleges izomrendellenesség kizárásához. Ennek ellenére máskor izombiopsziát vagy genetikai vizsgálatot végeznek, hogy kizárják ezt a lehetőséget.
Az emelkedett CK-szint értékes marker az elsődleges myopathiában szenvedő betegek és a CFS-ben szenvedő betegek megkülönböztetésére. A normál CK-szint azonban nem zárja ki az izomrendellenességet, különösen a mitokondriális myopathiák esetében, amelyek normális vagy csak enyhén emelkedett CK-szinttel jelentkezhetnek. Kivételt képeznek az izomérintettséggel járó mtDNS-kiürülés/többszörös deléciós szindrómák, mint például a TK2-vel vagy a POLG-vel kapcsolatos rendellenességek, ahol a CK nagyon magas lehet [15]. Ezzel szemben az enyhén módosult CK-szint nem mindig utal elsődleges izombetegségre, és más eredetű fáradtság esetén is jelen lehet (pl. alvási apnoe-hypopnea szindróma [16], toxikus myopathiák stb.) [17].
Az EMG eredmények félrevezetőek is lehetnek. A myopathiásnak nyilvánított EMG nem mindig jelzi a mögöttes izombetegség jelenlétét, ezért mindig óvatosan kell értelmezni, és a kiegészítő vizsgálatok eredményeivel együtt elemezni. Valójában a sorozatunkban szereplő betegek közül sok, akiknél végül CFS-t diagnosztizáltak, kórosnak nyilvánított EMG-n esett át, és valószínűsíthető myopathiát diagnosztizáltak náluk pusztán ezen a lelet alapján, amely később, további vizsgálatok elvégzése után tévesnek bizonyult.
A mitokondriális myopathiával diagnosztizált betegek izombiopsziás eredményei minden esetben az oxidatív foszforilációs diszfunkció (OXPHOS) egyértelmű jeleit mutatták, beleértve az RRF és COX-negatív rostok jelenlétét is. Éppen ellenkezőleg, ezeket a változásokat nem találták a krónikus fáradtság szindrómában (CFS) szenvedő betegek izommintáiban. Az izombiopszia rendkívül érzékeny diagnosztikai eszköz mitokondriális betegségben és izomtünetekben szenvedő betegek számára, és széles körben alkalmazzák a diagnózis felállítására [18,19]. Mivel azonban invazív eljárásról van szó, kulcsfontosságú, hogy rendelkezzen egy biomarkerrel, amely pontosan azonosítja azokat a betegeket, akiknek a legtöbb hasznot hozná az eljárás. Vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a GDF-15 segíthet megkülönböztetni, hogy mely betegeknél van mitokondriális alapbetegség egy közel normális neurológiai vizsgálat és a tünetek, amelyek összetéveszthetők a CFS-ben szenvedő betegek tüneteivel. Emiatt a GDF{4}} értékes diagnosztikai eszközzé válik az ilyen klinikai forgatókönyvekben, megerősítve a mitokondriális rendellenességek diagnosztizálásában való hasznosságára vonatkozó korábbi eredményeket.
Meg kell jegyezni, hogy bár a GDF{0}} segít elkerülni a szükségtelen biopsziát CFS-ben szenvedő betegeknél, sok esetben a biopszia teljesítménye továbbra is szükséges a PMM végleges diagnózisához felnőtteknél. A PMM mögött meghúzódó genetikai elváltozás azonosítása néha megköveteli a vázizomzatból kivont mtDNS elemzését a nagy léptékű egyedi deléciók, szomatikus variánsok vagy alacsony mutációs terhelésű mtDNS variánsok kimutatása érdekében más szövetekben, például vérben vagy uroepiteliális sejtekben [20]. Más esetekben az izom-mtDNS vizsgálata több deléció kimutatását teszi lehetővé, amelyek a diagnózist az mtDNS fenntartásának zavarai felé irányítják, amelyek gyakran izomtünetekkel jelentkeznek [15,21].
5. Következtetések
A GDF{0}} egy hasznos szérum biomarker, amely segít megkülönböztetni a krónikus fáradtság szindrómában szenvedő betegeket a mitokondriális myopathiában szenvedő betegektől, akiknek a neurológiai vizsgálata közel normális (AUC > 0,9). Használata ebben az összefüggésben segíthet annak meghatározásában, hogy mely betegeknek kell további vizsgálatot végezni egy lehetséges mitokondriális rendellenesség miatt, így elkerülhető a szükségtelen tesztek azok esetében, akik nem részesülnek ezekből.
A szerző hozzájárulásai:Koncepció, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS- L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM és CD-G .; módszertan, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM és CD-G.; szoftver, LB-G., DL és CD-G.; érvényesítés, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM és CD-G.; formális elemzés, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM és CD-G.; vizsgálat, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM és CD-G .; források LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM és CD-G.; adatkezelés, LB-G., DL, IG-M. és CD-G.; írás – eredeti tervezet előkészítés, LB-G. és CD-G.; írás – áttekintés és szerkesztés, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM és CD-G.; vizualizáció, LB-G. és CD-G.; felügyelet, CD-G.; projekt adminisztráció, CD-G.; finanszírozás megszerzése, CD-G. és MAM Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.
Finanszírozás:Ezt a kutatást az Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), a Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Spanyolország), valamint a Miguel A. Martin PI{0}} számú ösztöndíját (az Európai Regionális Fejlesztési Alap társfinanszírozásával) finanszírozta. Európa létrehozásának módja").
Az intézményi felülvizsgálati bizottság nyilatkozata:A vizsgálatot a Helsinki Deklaráció és a Kórház 12 de Octubre Etikai Bizottsága (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos) követelményei szerint végezték. Jóváhagyási kód: 18/487. Jóváhagyás dátuma: 2018. november 27.
Tájékozott beleegyező nyilatkozat:A vizsgálatban részt vevő összes alanytól tájékozott beleegyezést kaptunk.
Adatelérhetőségi nyilatkozat:A jelen tanulmány során elemzett adatkészletek ésszerű kérésre elérhetők a megfelelő szerzőtől.
Köszönetnyilvánítás:Köszönettel tartozunk a Neuromuscularis Betegségek Európai Referencia Hálózatának (ERN-NMD), amelybe központunk integrálódott.
Összeférhetetlenség:A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről. A finanszírozónak nem volt szerepe a tanulmány kialakításában; az adatok gyűjtésében, elemzésében vagy értelmezésében; a kézirat megírásában; vagy az eredmények közzétételéről szóló döntésben
Hivatkozások
1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Nemzetközi Workshop: Eredménymérések és klinikai vizsgálati készenlét a primer mitokondriális myopathiákban gyermekeknél és felnőtteknél. Konszenzusos ajánlások. Neuromuscul. Zavar. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]
2. Cohen, BH mitokondriális és metabolikus myopathiák. Contin. Élethosszig tartó tanulás. Neurol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]
3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Advances in Primary Mitochondrial Myopathies. Curr. Opin. Neurol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]
4. Deumer, U.-S.; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Myalgic encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma (ME/CFS): Áttekintés. J. Clin. Med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]
5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Betekintés a myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma metabolitdiagnosztikai biomarkereibe. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]
6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM A jelenlegi szérum biomarkerek, mint a mitokondriális betegségek diagnosztikai indikátorainak összehasonlítása. Neurology 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]
7. Tarnopolsky, MA Metabolikus myopathiák. Contin. Élethosszig tartó tanulás. Neurol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]
8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Stemmerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Growth and Differentiation Factor 15 as a Biomarker for Mitochondrial Myopathy. Mitochondrion 2020, 50, 35–41. [CrossRef]
9. Maresca, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; az ER-MITO Study Group. A mitokondriális betegségek biomarkereinek kiterjesztése és validálása. J. Mol. Med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]
10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. A 15. növekedési differenciációs faktor a mitokondriális betegségek új diagnosztikai biomarkere. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]
11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. A 15-ös növekedési differenciációs faktor hasznos biomarker a mitokondriális rendellenességekre. Ann. Neurol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]
12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Growth Differenciation Factor 15: Új biomarker magas klinikai potenciállal. Crit. Rev. Clin. Labor. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]
13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martín, MA; Morán, M.; et al. A plazma gelsolin megerősíti az FGF-21 és a GDF-15 diagnosztikai értékét a mitokondriális rendellenességek esetén. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]
14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ÉN; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma: A diagnózis és a kezelés alapjai. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]
15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabasa, M.; Lora, D.; et al. A timidin-kináz 2-hiányban szenvedő, kezeletlen felnőttek progressziójának és prognózisának mérőszámai: Megfigyelési vizsgálat. Neuromuscul. Zavar. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]
16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisymptomatic hyperkalaemia obstruktív alvási apnoe/hypopnea szindrómában szenvedő betegeknél. Neurol tiszteletes. 2017, 64, 141–143.
17. Venance, SL megközelítés a hiperCKémiás beteghez. Contin. Élethosszig tartó tanulás. Neurol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]
18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Klinikai, patológiai és genetikai spektrum a mitokondriális progresszív külső szemészeti szem 89 esetben. J. Med. Közönséges petymeg. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]
19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. 25 autoszomális domináns progresszív külső ophthalmoplegiában (Ad-PEO)/PEO-Plusban szenvedő beteg klinikai, szövettani és genetikai jellemzői a TWNK mutációk miatt. J. Clin. Med. 2021, 11, 22. [CrossRef]
20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. Új mutáció a mitokondriális MT-ND5 génben MELAS-szal rendelkező családban. A genetikai elemzés jelentősége a célzott szöveteken. Mitochondrion 2020, 50, 14–18. [CrossRef]
21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; et al. Késői megjelenésű timidin-kináz 2-hiány: 18 eset áttekintése. Orphanet J. Rare Dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]
Felelősség kizárása/kiadói megjegyzés:Az összes publikációban szereplő nyilatkozatok, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerző(k) és közreműködő(k) állításai, véleményei és adatai, nem pedig az MDPI-é és/vagy a szerkesztő(k)é. Az MDPI és/vagy a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni sérülésekért.
【További információ:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
