A kortikoszteroid jelzés szexuális dimorfizmusa a vese fejlődése során

Absztrakt:A szexuális dimorfizmus magában foglalja a biológiai nemek közötti különbségeket, amelyek túlmutatnak a szexuális jellemzőkön. Emlősökben kimutatták a nemek közötti különbségeket a különböző biológiai folyamatok, köztük a vérnyomás és a korai felnőttkori magas vérnyomás kialakulására való hajlam tekintetében, ami a fejlődés és az újszülöttkori korai eseményeken alapulhat. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a kortikoszteroid jelátviteli útvonalak (amelyek glükokortikoid és mineralokortikoid jelátviteli útvonalakat tartalmaznak) külön szövet-specifikus expresszióval és szabályozással rendelkeznek ebben a specifikus időbeli ablakban, nemtől függő módon, különösen avese. Ez az áttekintés felvázolja az emlősmagzat és az újszülött emlősmagzatban és újszülöttben, az egerektől az emberig terjedő nemi különbségű expresszióra és a vese kortikoszteroid jelátviteli útvonalainak aktiválására vonatkozó bizonyítékokat, amelyek elősegíthetik a mineralokortikoid jelátvitelt nőstényekben és glükokortikoid jelátvitelt a férfiakban. Az ilyen különbségek hatásainak meghatározása rövid és hosszú távú patofiziológiai következményekre deríthet fényt, különösen a férfiak esetében.

Kulcsszavak:aldoszteron; kortizol; mineralokortikoid és glükokortikoid receptorok; újszülöttek;vese; fejlődés;szexuálisdimorfizmus

Kapcsolatfelvétel:ali.ma@wecistanche.com

Kattintson ide a maca ginseng cistanche tengeri ló a veseműködésért

1. Bemutatkozás

A kortikoszteroidok (ásványi kortikoszteroidok és glükokortikoszteroidok) döntő fontosságú hormonok, amelyek számos szövet működésében szerepet játszanak a homeosztázis fenntartásában. Fő hatásuk a mineralokortikoid- és glükokortikoid-receptorokhoz (MR, illetve GR) való kötődésükön alapul. A legújabb tanulmányok egy bizonyos időbeli ablakot hangsúlyoztakvesefejlődés, amely jól konzervált emlősök között, ahol a kortikoszteroid jelátviteli útvonalak sajátos expressziós és szabályozási mintázattal rendelkeznek, a magzat és az újszülött adaptációjához, a vízből a levegőbe való átmenethez képest. Ez az áttekintés először a mineralokortikoid és glükokortikoid jelátviteli útvonalak rövid leírását tartalmazza (az aldoszteron és kortizol bioszintézisétől az MR és GR szabályozási és hatásmechanizmusaiig)vesefejlődés. Különös hangsúlyt fektetnek azokra a közelmúltbeli tanulmányokra, amelyek kiemelik a szexuális dimorf kifejezést, aminek kórélettani hatása lehet, különösen a férfiaknál/fiúknál, akiknek fokozott alkalmazkodási nehézségei vannak az újszülöttkori időszakban, és nagyobb a kockázata a korai magas vérnyomás kialakulásának későbbi életében.

2. Mineralokortikoid jelátviteli út

2.1. Az aldoszteron szintézis szabályozása

Az aldoszteron, egy szteroid hormon, amelyet a Zona Glomerulosa (ZG), a mellékvesekéreg külső rétege választ ki, létfontosságú a testfolyadék és elektrolit homeosztázis fenntartásában a nátrium-visszatartáson keresztül, és ezáltal szabályozza a vérnyomást [1]. Mivel a mellékvese ZG-nek nincs kapacitása az aldoszteron tárolására, miután megtermelődött, szekréciójának szabályozása elválaszthatatlanul kapcsolódik a szteroidogén enzimek transzkripciós aktiválásához, valamint a transzkripció utáni módosulásaihoz. Az akut aldoszterontermelést a koleszterinfelvétel és a pregnenolonná való átalakulás korai szabályozó lépése szabályozza, amelyet a szteroidogenikus akut szabályozó fehérje, a StAR (a STAR gén által kódolt) fokozott expressziója és foszforilációja közvetít. A bioszintézis enzimek, különösen a CYP11B2 (CYP11B2 gén által kódolt aldoszteron-szintáz) expresszióját szabályozó késői szabályozási lépés szabályozza a krónikus aldoszterontermelést [2]. Az aldoszteron bioszintézisét a ZG-ben fiziológiailag az angiotenzin II (Ang II), a kálium (K plusz) és kisebb mértékben az AdrenoCorticoTropic Hormone (ACTH) szabályozza. Más bioaktív vegyületekről (szerotonin, leptin, endotelin, nitrogén-oxid, katekolaminok, pitvari nátriuretikus peptid, P neuropeptid anyag) szintén kimutatták, hogy serkentik az aldoszteron szekréciót a zsírsejtek, hízósejtek, kromaffin sejtek vagy a ZG-sejtekhez közel elhelyezkedő idegvégződések. 3,4]. A renin-angiotenzin rendszer (RAS) stimulációját a megnövekedett szimpatikus aktivitás, a perfúziós nyomás csökkenése a vese afferens arterioláiban vagy a vese disztális tubulusainak macula densa csökkent nátriumtartalma indítja el, ami renin felszabadulásához vezet a juxtaglomeruláris sejtekből. . Ezt követően a renin a máj által termelt, keringő angiotenzinogént angiotenzin I-vé (Ang I) alakítja, amelyet ezt követően az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hasít, és így az Ang II oktapeptidet képezi. Az Ang II kötődése AT1 receptorához (AT1R) kiváltja a kalcium felszabadulását az intracelluláris raktárakból, ami az aldoszteron szekréció fő meghatározója [3]. Az extracelluláris K és az extracelluláris K kismértékű növekedése depolarizálja a glomerulosa sejtet, növelve a kalcium beáramlását a feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül, amelyek stimulálják a CYP11B2 és a StAR transzkripcióját [5]. Végül, az ACTH önmagában akutan és átmenetileg serkenti az aldoszteron szekréciót, de kisebb mértékben, mint az Ang II és a K plus. Az ACTH melanocortin 2-es receptorához (MC2R) történő kötődése az adenilát-cikláz aktiválásán keresztül serkenti a StAR expressziót [6]. A fejlődés során a magzati aldoszteron termelés a definitív zónában megy végbe, amely a felnőtt mellékvesekéreg ZG-jének megfelelője. Míg a StAR és más fontos enzimek expressziója fokozatosan emelkedik a terhesség alatt [7], a CYP11B2 expressziója csak a 24. terhességi hét (GW) körül jelenik meg [8]; majd növekszik, hogy születéskor elérje a felnőtt mellékvesékhez hasonló szintet [9]. Az aldoszteron kimutatható plazmakoncentrációja koraszülötteknél már 25 GW-nál [10], de az aldoszterontermelés 30 GW-ig alacsony marad [9]. Ezt követően az aldoszteron koncentrációja a magzati neoszintézishez képest növekszik [10] [11]. Nem mutattak ki szexuális dimorfizmust a plazma aldoszteron szintjét illetően a magzatban vagy születéskor [12].

2.2. Mineralokortikoid receptor (MR)

2.2.1. Gének, átiratok és fehérjeváltozatok

Az MR a nukleáris receptorok szupercsaládjába tartozik, amely az aldoszteron nátrium-visszatartó hatását közvetíti a disztális nefronban [13]. Ezt a transzkripciós faktort az NR3C2 gén kódolja, amely az emberben a 4q31.1–4q31.2 lókuszban található [14,15], és egy 984 aminosavból álló fehérjét (≈107 kDa) kódol [16], négy különálló csoportba szervezve. strukturális domének: az N-terminális domén (NTD), a DNS-kötő domén (DBD), a csuklórégió és a ligandumkötő domén (LBD). Kimutatták, hogy az MR-funkciókat olyan splice variánsok modulálják, amelyekből hiányzik vagy a 6. exon, vagy mindkettő az 5. és 6. exon [17,18]. A humán MR két fő változata, az MRA és az MRB, a metionin 1 és 15 transzlációjának alternatív iniciációs helyei révén jön létre. Ezek az MR-változatok eltérő transzaktivációs kapacitást mutatnak in vitro [19].

2.2.2. Az MR kifejezés és aktivitás szabályozásának mechanizmusai

Két alternatív promoter mozgatja az NR3C2 gén expresszióját [20], a proximális P1 promoter, amely minden MR célszövetben transzkripciósan aktív, és a disztális P2 promoter, amely gyengébb és transzkripciósan aktív a központi idegrendszerben bizonyos fejlődési szakaszokban, ill. élettani helyzetek [21]. Külön érdekesség, hogy ennek a magreceptornak a expresszióját, amely transzkripciósan szabályozza a víz és a nátrium egyensúlyát, a transzkripció utáni szinten is ozmotikus tónus szabályozza, különösen a nefron disztális részein, ahol az extracelluláris tónus nagy eltérései érvényesülnek [22]. ]. Valójában az MR-transzkriptum szintje csökken hipertóniás hatás esetén az RNS Binding Protein (RBP) Tis11b (tetradekanoil-forbol-acetáttal indukálható 11b szekvencia) felvételét követően, amely fizikailag kölcsönhatásba lép az MR-transzkriptum 30 -nem lefordított régiójával (30 -UTR). , így modulálja mRNS-forgalmát az ozmotikus stressz hatására [23]. Ellenkezőleg, az MR-transzkriptum szintje emelkedik hipotóniás hatására a humán antigén R (HuR) felvételének köszönhetően, egy másik RBP, amely kölcsönhatásba lép az MR 30 -UTR-rel a vesesejtek citoplazmájában az MR-szintek stabilizálása és növelése érdekében, ezáltal modulálva. MR jelzés [24]. A felgyülemlett bizonyítékok alátámasztják a mikroRNS-ek (miRNS-ek), a poszt-transzkripciós szabályozók egy további osztályának kulcsfontosságú szerepét a vese MR-expressziójának szabályozásában [25,26]. Ezeken a szabályozó mechanizmusokon túl az MR-aktivitást és a jelátvitelt olyan poszttranszlációs módosítások is modulálják, mint az ubiquitiláció, SUMOiláció, foszforiláció és acetiláció [13,27].

3. Glükokortikoid jelátviteli út

3.1. Glükokortikoid hormonok és a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely

A glükokortikoid hormonok (rágcsálókban a kortizol és a kortikoszteron) a neuroendokrin rendszer hipotalamusz–hipofízis–mellékvese (HPA) tengelyének effektorhormonjai, és a mellékvese Zona fasciculata (ZF) termeli. Mint minden szteroid hormon, a kortizol szintézise a koleszterinből indul ki, és kritikusan függ a StAR fehérjétől, amely elősegíti a koleszterin gyors kiáramlását a mitokondriumokba. Ezután a CYP11A1 gén által kódolt mitokondriális enzim, a citokróm P450scc a koleszterin oldalláncát pregnenolonná hasítja. A pregnenolon passzívan bediffundál az endoplazmatikus retikulumba, és a HSD3B2 gén által kódolt 2–3 -hidroxiszteroid dehidrogenáz/∆5-∆4 izomeráz (3 HSD2) hatására progeszteronná alakul. A (CYP17A1 gén által kódolt) P450c17 specifikus expressziója katalizálja a progeszteron 17 -hidroxilációját 17OH progeszteronná (17OHP). Ezt követően a 17OHP egymás után 11-dezoxikortizollá, majd a mikroszomális P450c21, illetve a mitokondriális P450c11 (CYP11B1 gén által kódolt) kortizollá alakul. Rágcsálókban a ZF-ből hiányzik a P450c17, és a progeszteron 21- és 11 -hidroxilálódik, így kortizol helyett kortikoszteront állítanak elő, amely ezekben a fajokban a domináns glükokortikoid [2]. A glükokortikoid szintézis eltérően szabályozott a pre- és postnatalis mellékvesékben. Felnőtteknél a glükokortikoid termelést kritikusan a HPA tengely aktivitása szabályozza. Különféle ingerek, mint például a stressz, a betegségek vagy a cirkadián ritmus aktiválják a kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) felszabadulását a hipotalamuszból, ami stimulálja az agyalapi mirigy elülső részét, és felszabadítja az ACTH-t. Az ACTH a mellékvese ZF-ben lévő MC2R-re hat, és indukálja a kortikoszteroid szintézist a koleszterinből. A keringő glükokortikoidok viszont visszacsatolást szabályozó hatást fejtenek ki a hipotalamuszra és az agyalapi mirigyre, hogy gátolják a CRH, illetve az ACTH felszabadulását [2]. A magzati mellékvesék hamarosan a 7. GW körüli kialakulásuk után képesek szteroidogenezisre. Ezzel egy időben az agyalapi mirigy ACTH-t kezd termelni. A kortizol szekréciója 8-9 GW-nál növekszik a csúcsra; majd 14 GW-ig csökken. A magzati mellékvesék ciklikus glükokortikoid-szekréciója nem az ACTH szabályozása alatt áll, mint a felnőtteknél [28]. Valójában az ACTH szintje állandó marad ebben az időszakban, és serkenti a mellékveséket androgének termelésére. A 3 HSD2 expressziója, amely 9 GW-nál tetőzik, ezt követően a második trimeszter nagy részében csökken, ami a glükokortikoid szintézis csökkenéséhez vezet. 24 GW-nál a 3 HSD2 expressziója és a glükokortikoidok szekréciója újraindul. A kortizol a születés előtti hetekben emelkedik, és döntő szerepet játszik számos szerv, például a tüdő differenciálódásában és funkcionális fejlődésében [29]. A HPA-tengely aktivitásának szexuális dimorfizmusa kora gyermekkorban jelen van. Egy metaanalízis szerint az alap HPA tengely aktivitása nagyobb volt a 8 éves kor előtti fiúknál, a nyál kortizolszintje alapján [30]. Nyolc év elteltével ez a tendencia megfordulni látszott, ami a kortizol metabolizmus nem-specifikus alakulására utal a pubertás körül [31] és a korai életprogramozás lehetséges hatására [32]. Azonban születéskor nem figyeltek meg különbséget a lányok és fiúk között a bazális plazma kortizolszint tekintetében [33]. A kortizol metabolizmusa a máj A-gyűrűs reduktázainak (5- és 5- -reduktáz) és a 11-béta-hidroxiszteroid-dehidrogenáz (11 HSD) izoenzimek aktivitásától függ. A 11 HSD1 enzim főként a májban és a zsírszövetben expresszálódik, és inaktív vegyületéből, a kortizonból regenerálja a kortizolt. A 11 HSD2 enzim katalizálja a fordított reakciót a vesehámsejtekben (lásd 4.2. szakasz). Felnőttkorban a nőknél alacsonyabb kortizol-metabolitok kiválasztásának aránya a vizeletben, mint a férfiaknál, ami az A-gyűrű kevésbé csökkenésének tulajdonítható [34]. Ez a nemi különbség a kortizol metabolizmusában a pubertás körül, 10-11 éves korban kezdődik [31,35], és idős egyénekben is fennmarad, ami a gonadális szteroidoktól részben független szabályozási mechanizmusokra utal [36].

3.2. A glükokortikoid receptor

3.2.1. Gének, átiratok és fehérjeváltozatok

A GR a nukleáris receptor szupercsalád alapító tagja. Ez a transzkripciós faktor, hasonlóan az MR-hez, 4 fő domént tartalmaz, az NTD-t, DBD-t, LBD-t, valamint egy csuklórégiót (HR) a DBD és az LBD között [37]. Az emberben az 5. kromoszómán (5q31) található NR3C1 gén kódolja. Az NR3C1 gén legalább 10 exont tartalmaz [38]. A 9-es exon alternatív splicingje a fehérje két fő variánsát eredményezi, a GR-t, amely az aktív ligandumfüggő variáns, és a GR-t, amely egy ligandumfüggetlen variáns, amely domináns-negatív hatást fejt ki [39]. A GR egy 777 aminosav hosszúságú fehérje [40]. A GR fehérje poszttranszlációs módosításokhoz, például SUMOilációhoz vagy foszforilációhoz tartalmaz helyeket, amelyek befolyásolják transzaktivációs kapacitását. 3.2.2. A GR expresszió és aktivitás szabályozásának mechanizmusai A GR gyakorlatilag minden sejtben jelen van, de a glükokortikoidokkal szembeni érzékenység szövetfüggő, és részben a GR expresszió szabályozása közvetíti. Ezt a szabályozást transzkripciós szinten két fő mechanizmus közvetíti: az 1. exon alternatív splicingje és az N-terminális domén hosszának változékonysága. Az első és nem lefordított exon kilenc splice donor helyet tartalmaz, amelyek jól megőrződnek a fajok között, amelyek megfelelnek a 2. exon [41] illesztési recipiens helyeinek, mindegyik egy-egy specifikus promoter irányítása alatt. Ez a variabilitás alternatív mRNS izoformákat eredményez, amelyek 50 -UTR-régiójukban különböznek egymástól. Ezen mRNS izoformák expressziója szövetspecifikus. A 2. exon nyolc különböző startkodont tartalmaz, amelyek a GR nyolc változatát (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 és GR-D3) kódolják. . Ezeknek a variánsoknak azonos affinitásuk van a ligandumhoz, de különböznek transzaktivációs kapacitásukban és célgénekben, csak<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Valójában a kortizol plazmakoncentrációja 100-1000-szer magasabb, mint az aldoszteron emlősökben. Az MR glükokortikoid hormonok általi tiltott megszállását azonban a 11 HSD2 hatása korlátozza a vese- és más hámsejtekben [48–50]. Ez az enzim a glükokortikoid hormonok 11-es szénatomja által hordozott alkoholfunkciót keton funkcióvá oxidálja, így 11 dehidrogénezett származékot (emberben kortizont és rágcsálókban 11-dehidrokortikoszteront) hoz létre, amelyeknek alig vagy egyáltalán nincs affinitásuk az MR-hez vagy akár az MR-hez. GR [48]. Így a 11 HSD2 lehetővé teszi, hogy az aldoszteron szelektíven hatjon az MR-re az epiteliális sejtekben, hogy specifikusan fejtse ki biológiai hatását a nátrium-visszaszívódásra (1. ábra). Ezenkívül az MR különbséget tud tenni az aldoszteron és a kortizol között, mivel a disszociációs ráta sokkal gyorsabb a glükokortikoidok esetében, mint az aldoszteron esetében. Különös kölcsönhatások az NTD és az LBD között azért fordulnak elő, mert az aldoszteron–MR komplex a glükokortikoid–MR komplexétől valahogyan eltérő szerkezeti felépítést vesz fel [51]. Végül kimutatták, hogy a ligandum természete módosíthatja a ligandum-receptor komplex és a DNS-re reagáló elemek közötti kölcsönhatás ciklikusságát is [52].

4.3. Promoter kötése és társszabályozók toborzása

A sejtmagba kerülve az aldoszteron-MR komplex többnyire homodimerekként kötődik az MR-célgének szabályozó régióiban található Mineralocorticoid Response Elements (MRE) elemekhez [53]. Ezután az MR ciklikus, szekvenciális és/vagy kombinatorikus módon [52] kölcsönhatásba lép a transzkripciós koregulátorokkal [54] és néhány alap transzkripciós faktorral vagy a gépezet komponenseivel, hogy fokozza a transzkripciós aktiválást és megkönnyítse a kromatin átalakulását, beleértve a hiszton acetilezést/metilezést. [53]. Érdekes módon Le Billan és munkatársai HK GFP-MR sejteket, egy 11 HSD2-t nem tartalmazó humán vese sejtvonalat használtak az MR/GR és az aldoszteron/kortizol vese kortikoszteroid jelátvitelben betöltött szerepének megfejtésére. Ezek a szerzők bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy az MR és a GR dinamikusan és ciklikusan kölcsönhatásba lép a Period circadian protein 1 (PER1) gén ugyanazon célpromóterén, specifikus és különálló transzkripciós aláírásban, homo- vagy heterodimerként kötve [52]. A sejtmagban a GR specifikus szekvenciákat is képes megkötni, amelyeket glükokortikoid válaszelemeknek (GRE) neveznek. Minden sejttípusban a GR más-más GRE-t köt. A GRE-hez való kötődés aktiválja a kromatin-remodelling komplexek és koregulátorok, például a szteroidreceptor-koaktivátor-1 (SRC-1) felvételét, amely lehetővé teszi a transzkripciós iniciációs komplex kialakulását. Negatív GRE-ről (nGRE) is beszámoltak, amelyek felelősek a célgének transz-repressziójáért. Az nGRE-hez való kötődés megakadályozza a dimerizációt, és lehetővé teszi a korepresszorok, például az NCoR vagy az SMRT toborzását [55]. A GR a célgének transz-represszióját is közvetítheti az MR-nél leírt kötéssel [53], más transzkripciós faktorokkal, például NF-κB-vel vagy AP{19}} való kölcsönhatásokkal anélkül, hogy közvetlenül kötõdne a DNS-hez [56].

4.4. MR és GR célgének

Az aldoszteron-érzékeny nefronban az MR részt vesz a sóháztartás szabályozásában azáltal, hogy stimulálja az iontranszporterek expresszióját, mint például az Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] és a Na plus , K plus -ATPase pumpa [58]. Ezek a transzporterek lehetővé teszik a nátrium transzepiteliális reabszorpcióját a lumenből az interstitiumba. Az aldoszteron az MR-aktiváció révén serkenti a szérum korai expresszióját és a glükokortikoid által szabályozott kináz 1-et (SGK1) [59], amely foszforilálja a Nedd4-2 ubiquitin ligázt, ami viszont szabályozza az ENaC kinyerését az apikális membránból. . Más célgéneket is azonosítottak a vesében, köztük a lizin K-kinázt nem tartalmazó szerin/treonin-kinázt (KS-WNK1) [60], az N-myc Down-Regulated Gene 2-t (NDRG2) [61], a glükokortikoid-kinázt. Indukált Leucin Zipper protein (GILZ) [62], amely szintén kulcsszerepet játszik az aldoszteron válaszok korai fázisában [13] (1. ábra). A közelmúltban kimutatták, hogy az aldoszteron a PER1 gén korai expressziójának serkentésével szabályozza a vese nátrium-reabszorpciójának ritmusát [63]. Arról is beszámoltak, hogy az MR közvetve kapcsolódhat más transzkripciós faktorok (FOX, EGR1, AP1, PAX5) felismerési motívumaihoz a tethering mechanizmusokon keresztül, amint azt a GR-re vonatkozóan közölték, így lehetővé téve a célgénexpresszió modulálását [53]. Felnőtt vesékben, mivel a 11 HSD2 expressziója magas, nem várható a GR jelátvitel jelentősebb hatása bazális körülmények között [64].

Fontos, hogy csoportunk a közelmúltban egy specifikus időbeli ablakot azonosított a vesefejlődés során, amely során ez az MR-jelátvitel az MR-expresszió leszabályozása miatt hatástalan [65]. Ezért, tekintettel arra, hogy a renális 11 HSD2 ebben a specifikus perinatális periódusban nem expresszálódik, a GR jelátvitelnek működőképesnek kell lennie a vese fő sejtjeiben, és a plazma kortizolszintjének fiziológiás mennyiségben kimutathatónak kell lennie újszülötteknél a felnőttek szintjéhez hasonló [66]. Ebben az összefüggésben a GR valószínűleg aktiválja a specifikus vese célgéneket, valamint az MR génjeivel közös célgéneket, beleértve az SGK1-et vagy a GILZ-t. A vese-fősejtek GR- és MR-specifikus célgénjeit az 1. táblázat foglalja össze.

1. ábra: Mineralokortikoid és glükokortikoid jelátvitel a vese-fősejtekben. A kortikoszteroid hormonok passzív diffúzióval lépnek be, és megkötik a megfelelő receptorukat: az aldoszteront az MR-hez és a kortizol/kortikoszteront a GR-hez. Ligandumok hiányában a kortikoszteroid receptorok a chaperon fehérjékhez kapcsolódnak. Ezt követően bármelyik ligandum kötődése indukálja ezen chaperon fehérjék disszociációját és az MR és GR konformációs változásait. A sejtmagban az aldoszteron/MR-komplex többnyire homodimerként kötődik a mineralokortikoid válaszelemekhez (MRE). Ezután az MR ciklikus, szekvenciális és/vagy kombinatorikus módon kölcsönhatásba lép a transzkripciós koregulátorokkal és néhány alap transzkripciós faktorral vagy a gépezet komponenseivel, hogy fokozza a célgének transzkripcióját, beleértve az epiteliális Na plusz csatornát (ENaC), a Na plust. , K plusz -ATPáz szivattyú. Az aldoszteron emellett serkenti a szérum és a glükokortikoid által szabályozott kináz 1 (SGK1), a lizin K kináz nélküli szerin/treonin kináz (KS-WNK1), az N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) és a glükokortikoid korai expresszióját is. -Indukált Leucin Zipper protein (GILZ). Nemrég kimutatták, hogy az aldoszteron serkenti a PER1 gén korai expresszióját, amely a cirkadián óra géncsaládjába tartozik. Arról is beszámoltak, hogy az MR közvetve kötődhet más transzkripciós faktorok (FOX, EGR1, AP1, PAX5) felismerési motívumaihoz a tethering mechanizmusokon keresztül. A fő vesesejtekben a 11 HSD2 a glükokortikoid hormonokat kortizonná vagy 11-dehidrokortikoszteronná alakítja, amelyeknek alig vagy egyáltalán nincs affinitásuk az MR-hez vagy akár a GR-hez. Így a 11 HSD2 lehetővé teszi, hogy az aldoszteron szelektíven hatjon az MR-re, hogy specifikusan fejtse ki biológiai hatásait a nátrium reabszorpciójára. Ezenkívül a GR nem vagy gyengén aktiválódik.MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: glükokortikoid receptor; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Glükokortikoid-indukált leucin cipzár; ENaC: epiteliális Na plusz csatorna; Sgk 1: Szérum és glükokortikoid által szabályozott kináz 1; KS-WNK1: Lizin K kináz nélkül; NDRG2: N-mycDown-regulated Gene 2; PER 1: óra gén periódus 1; TM: Transzkripciós gépezet.

5. A kortikoszteroid jelzések szexuális dimorfizmusa, a vesén kívül

Számos tanulmány bizonyította, hogy az MR és a GR nemi különbséget mutat és aktiválódik. Például az ismételt antenatális glükokortikoid kezelésről kimutatták, hogy a HPA funkciót nem-specifikus módon programozza, és ezek a változások a felnőtt agyban és az agyalapi mirigyben az MR és GR expressziójának módosulásával jártak [68]. A fejlesztés során ugyanezek a szerzők csökkent GR mRNS-t figyeltek meg a paraventricularis magban, csökkent MR mRNS-t és MR-fehérjét a hippocampusban, valamint megnövekedett GR-mRNS-t és GR-fehérjét a hippocampusban. Tengerimalacoknál az anyai beadású glükokortikoidok csökkentették a magzati plazma ACTH és kortizol koncentrációját, és szignifikánsan befolyásolták a hippokampusz MR fehérje expresszióját, és ez a hatás a hímeknél volt a legnagyobb. A fejlődés során a GR és MR expresszió mintázatában mutatkozó nemi különbségek a magzati életben a prenatális glükokortikoid expozícióval szembeni sebezhetőség különböző ablakait jelezhetik [69]. Ezekről a kortikoszteroid receptorokról kimutatták, hogy kulcsszerepet játszanak a patkány agy stresszválaszának modulálásában. Valójában a nemnek és bizonyos agyterületek sejtkörnyezetének hozzájárulásáról számoltak be az MR és GR expressziójához a visszatartó stresszt követően [70]. Ugyanez a csoport azt is megfigyelte, hogy a nőstény patkányok a hippocampusban a GR/MR arány szabályozásának külön mechanizmusát mutatták be krónikus stressz hatására, míg a nőstény hipotalamusz hajlamosabb volt a kortikoszteroid receptor expressziójának megváltozására a visszatartó stressz hatására, mint a hím. Néhány más tanulmány szintén nemi különbségekről számolt be a szív MR expressziójában és aktivációjában [71–73]. Hasonlóképpen kimutatták, hogy a glükokortikoidok hatásukat, nevezetesen gyulladáscsökkentő hatásukat, szexuálisan dimorf módon fejtik ki [74,75]. Ezenkívül az ösztrogének antagonizálhatják a GILZ gén GR-indukcióját [76]. Feltárásra vár még, hogy az MR és GR expressziójában szerepet játszó szabályozó mechanizmusok vagy ezek koregulátorai expressziója hozzájárulhat-e a szexuális dimorfizmus kialakulásához. Végül, legjobb tudásunk szerint, csak egy tanulmány számolt be a vesében a kortikoszteroid receptorok expressziójának szexuális dimorfizmusáról [77].

6. Nemek közötti különbségek a vese fejlődésében és organogenezisében

A vese organogenezis egy összetett folyamat, amely három egymást követő struktúrát foglal magában, amelyek közül csak az utolsó, a metanephros adja a végleges vesét [78]. A metanephros az 5. GW-től kezdve a caudalis nephrotomákból fejlődik ki, és érése a születés utáni élet első évének végéig tart [65], a nefronok és a gyűjtőcsatornák különböző részeinek párhuzamos érésével [79] ]. A vese ontogénje a metanephros mesenchymalis sejtjeinek kölcsönhatásából indul ki, amelyek a jövőbeni nefrogén struktúrákat adják, és az ureter bimbója, a Wolffi-csatornából kifejlődött hámszerkezet, amelyből a vese gyűjtőrendszere egymást követő dichotómiákkal fejlődik ki. klasszikus elágazási morfogenezis [80]. Az ureterrügyből származó minden egyes ágat metanefris sejtek fedik le, amelyek progenitor őssejtek, amelyek képesek differenciálódni a glomerulusokat és nefronokat alkotó összes sejttípusba [81]. Ezek a differenciálódási mechanizmusok a két struktúra közötti párbeszédnek és a különböző jelátviteli útvonalak egymást követő expressziójának köszönhetően lehetségesek [82,83], amelyek közül néhány epigenetikailag szabályozott [84], és így potenciálisan befolyásolhatják a terhesség alatt fellépő nemkívánatos események. Különösen az AT1R-re ható Ang II közvetíti a vesetubulusok növekedését és proliferációját, valamint az elágazó morfogenezist [85]. Ezzel szemben a magzati vesében található AT2 receptor (AT2R) antiproliferatív hatást fejt ki az adrenomedulláris intersticiális sejtekben, és az apoptózist közvetíti [86]. Mindezek a folyamatok döntő jelentőségűek a vesénkénti nefronok végső számának meghatározásában, amely közvetlenül korrelál a felnőttkori veseműködéssel. A nefrogenezis lényegében születés előtti [87], az 5. és a 36. GW között, de különösen a 17. és a 32. GW között zajlik, így az emberben összesen 300 000 és 1,1 millió közötti nefron [88]. A boncoláson vagy a donor veséjén végzett vizsgálatokból ismert, hogy felnőttkorban a vese mérésében szexuális dimorfizmus van, mind az abszolút értékekben, mind a testfelülethez viszonyított relatív értékekben, a férfiaknál szignifikánsan magasabb értékekkel [89,90 ]. Ez azt jelenti, hogy az összes nefron száma magasabb lehet a férfiakban, mint a nőkben, bár ezt formálisan nem bizonyították az emberi fajban. Érdekes módon ez a szexuális dimorfizmus a nefrogenezis korai szakaszában jelentkezik, mivel a magzatban a terhesség harmadik trimeszterében, valamint a 4 éves korig terjedő csecsemőknél a vese térfogatának különbségeit találták az ultrahangos mérések során [91–93]. Másrészt nem találtak szexuális dimorfizmust a nefronszám tekintetében az újszülöttkori időszakban [94], de ezeket az adatokat alig tanulmányozták, nagyon kis kohorszokon. Az egérben a vese ontogénje viszonylag hasonló az emberi fajéhoz, három struktúra egymásutánja: a pronephros a terhesség 8. napjától (E8), a mesonephros az E9-től és a metanephros az E11-től. A fő különbség az, hogy az egérfajokban a nefrogenezis posztnatálisan az élet első hetének végéig folytatódik. Ezen túlmenően, egereknél a vese térfogatának szexuális dimorfizmusa nem létezik az újszülöttkori időszakban [95], ami valószínűleg az új nefronok megszerzésének késleltetésével függ össze. A szövettani szerkezeti változásokkal együtt azonban szignifikánsan megjelenik az 50. életnaptól, azaz a pubertás kezdete után egerekben [95]. A tesztoszteron közvetlen hatását a vesetérfogatra kimutatták olyan fiatal kasztrált hímek egérmodelljeivel, amelyeket másodlagosan tesztoszteronnak vagy vivőanyagnak voltak kitéve [96]. A tesztoszteron trofikus hatását a szervek fejlődésére, beleértve a vesét is, humán klinikai vizsgálatokban is kimutatták [97]. Így a vese organogenezisében már a harmadik trimeszterben fellépő szexuális dimorfizmus összefüggésbe hozható a hím magzatok méhen belüli tesztoszteron-szekréciójával [98]. A tesztoszteron prenatális expozíciójával kapcsolatos vizsgálatok kimutatták, hogy a fejlődő vese érzékeny a tesztoszteronra [99], de ennek hatása a vese fejlődésére a magzat fiziológiás körülményei között, valamint az androgén jelátviteli útvonal és más jelátviteli útvonalak közötti molekuláris kölcsönhatás, nephrogenesis, még további bizonyításra szorul.

7. Mineralokortikoid és glükokortikoid jelzések sajátosságai a vesefejlődés során

A vesék fontosak a kortikoszteroid jelátviteli útvonalak szöveti célpontjai számára, és döntő szerepet játszanak az újszülöttkori időszakban. Az emberi újszülötteknél az élet első hónapjaiban károsodott nátrium- és víz-visszaszívás tapasztalható, ami az aldoszteronnal szembeni részleges tubuláris rezisztenciával függ össze [65], amelyet az élet első hónapjaiban magas plazma aldoszteronszint kísér, és fokozatosan normalizálódik a felnőtt értékekre [10]. Munkacsoportunk kimutatta, hogy ez a tranziens és részleges aldoszteron rezisztencia teljes időre egészséges újszülötteknél a születéskor tapasztalható alacsony tubuláris MR-expresszióval függ össze, míg az MR átmenetileg expresszálódik a magzati vesében a 14. és 24. GW között [65]. A vese MR-expressziójának perinatális leszabályozása nem specifikus a vesére, mivel más mineralokortikoid célszövetekben is megtalálható, mint például a szívben és az agyban, ellentétben a tüdővel, ahol az MR-expresszió születéskor fennmarad [100]. Érdekes módon a mineralokortikoid jelátvitelnek ez az időbeli és szövetspecifikus kifejeződése egerekben és emberekben is megtalálható, ami jól konzervált mechanizmust mutat, amely döntő szerepet játszhat a vízi méhen belüli életről a szárazföldi életre való alkalmazkodásban [65]. Az MR-expresszió ezen eltérése nincs összefüggésben a születéskor tapasztalható magas aldoszteronszekrécióval, mivel az aldoszteron-szintáz, knockout egerek a vese MR-expressziójának újszülöttkori leszabályozásával azonosak [101]. Azonban a mineralokortikoid jelátviteli útvonal összes többi szereplője ugyanazt a kétfázisú expressziós mintát követi, mint például a 11 HSD2 vagy az ENaC [65]. Érdekes módon a 11 HSD2 leszabályozása a vesében nem található meg a placentában, ahol expressziója magas a születés előtti időszakban, hogy megvédje a magzatot az anyai glükokortikoidok általi túlzott impregnálással szemben [66]. Bár a mineralokortikoid jelátviteli útvonal a perinatális periódus alatt leszabályozott, a GR expressziója a vesetubuláris sejtekben kimutatható, a plazma kortizol szintje pedig fiziológiás mennyiségben kimutatható újszülötteknél [66]. Tekintettel arra, hogy 11 HSD2-t nem detektálnak, a vese glükokortikoid útvonala aktiválódik, és nem szabályozható, így alátámasztva azt az elképzelést, hogy a mineralokortikoid és a glükokortikoid jelátviteli utak között egyensúly van a fejlődés ezen időszakában (2. ábra). Összefoglalva, a mineralokortikoid és a glükokortikoid jelátviteli útvonalak szorosan szabályozottak a magzati élet során, és a fejlődési szakasztól függően ciklikusan magas és alacsony aktivációs periódusokat mutatnak. A mineralokortikoid jelátvitel átmenetileg csökken a perinatális periódus körül, míg a glükokortikoid szekréció alacsony, 14 és 24 GW között, és exponenciálisan nő a születés előtt. A mineralokortikoidokban és glükokortikoidokban a ciklikus impregnálás a méhen kívüli élethez való alkalmazkodási folyamat része.

8. Szexuális dimorfizmus a vese mineralokortikoid és glükokortikoid jelátvitel közötti egyensúlyban

Számos nem reproduktív biológiai folyamat rendelkezik ivardimorf szabályozással. A vérnyomás az egyik legismertebb, a menopauza előtti férfiak és nők szisztolés vérnyomása között körülbelül 15 Hgmm volt a különbség [102]. Ez a magasabb szisztolés vérnyomás a hímeknél minden emlősben megmarad, ami jól megőrzött szabályozó mechanizmusokra utal [103]. Felnőtteknél a tesztoszteron közvetlen hatását a vérnyomásszintre több állatmodellben kimutatták kasztrációs és tesztoszteronszubsztitúciós kísérletekkel [104], míg nőstény patkányoknál a petefészek eltávolítása nem volt hatással a vérnyomásra [105]. A szexuális szteroidokról ismert, hogy befolyásolják a RAS aktivitását felnőtteknél: a tesztoszteron az AT1R-en keresztül elősegíti az Ang II hatását, míg az ösztrogén csökkenti az AT1R/AT2R arányt, ami az Ang II iránti eltérő fogékonyságot vált ki [103]. Munkacsoportunk megfigyelte a kortikoszteroid jelátviteli útvonal célgének nemi és szervspecifikus szabályozását felnőtt egerekben, valamint a renális 11 HSD2 magasabb expresszióját nőstény egerekben, ami elősegíti az aldoszteron szelektivitását a receptora iránt [77]. A mineralokortikoid útvonalnak ez a fokozott aktiválódása nőkben nem növeli a vérnyomást, de célja lehet a disztális tubulusok általi káliumkiválasztás finomabb szabályozása, ami egy adaptív mechanizmus, amely a terhesség alatti anyai-magzati homeosztázisra optimalizált [106]. Különösen érdekes Zheng et al. arról számoltak be, hogy az aldoszteron hatása a plazma K pluszra nőtteknél erősebb, mint a férfiaknál. Ezek a szerzők kimutatták, hogy mindkét ösztrogénreceptor (ER és ER ) hozzájárult a plazma K plusz és AT1R kötődésének ösztrogén által kiváltott csökkenéséhez petefészek-eltávolított nőstény patkányokban [107]. A fejlődő magzatra és újszülöttre vonatkozó adatok kevésbé kiterjedtek. Míg nem számoltak be különbségről a CYP11B1 és CYP11B2 génexpressziójában vagy az aldoszteron és a kortizol/kortikoszteron szteroidkoncentrációjában a hím és nőstény magzatok között a fejlődés vagy születéskor, nem-specifikus MR és 11 HSD2 expressziót igazoltak [77]. Csoportunk szexuális dimorfizmusról számolt be az MR és célgének vese expressziójában a perinatális időszakban, a célgének MR-, GR- és mRNS-expressziójában a nőstény egerekben a vemhesség 17,5 napjában volt a csúcs, de a hímeknél nem. Ezek az adatok összhangban vannak Codon és munkatársai korábbi tanulmányával, amely a 11 HSD2 nagyobb aktivitását mutatja a női magzati vesékben a terhesség 15. napján [108]. Úgy tűnik, hogy egereknél a vesében a MR és a GR jelátviteli útvonalak közötti egyensúlyhiány a születés előtti időszakban elősegíti a mineralokortikoid jelátvitelt a nőstényekben. Ez adaptív előnyt jelenthet a nőstények számára, különösen a tüdőben, lehetővé téve a tüdőfolyadék születéskor történő felszívódását az ENaC fokozott expressziója révén [100]. Így a férfiaknál talált expressziós profil kedvezőtlennek tekinthető, és korrelál a fiúk születéskor tapasztalt nagyobb morbiditásával, különösen a légzési adaptáció tekintetében [101]. Ezen túlmenően ez arra utal, hogy a glükokortikoid jelátviteli útvonal előnyösen aktiválódhat férfiakban, akik hajlamosak lehetnek a patológiás fejlődési programozásra, miután a terhesség alatt stressznek vagy glükokortikoidoknak vannak kitéve.

9. Következmények a kórélettanban

Tekintettel a glükokortikoid és mineralokortikoid jelátviteli útvonalak közötti egyensúlyhiányra a férfiak és nők között a perinatális időszakban, lehetséges, hogy ez bizonyos patofiziológiás körülmények között hatással lehet, és a férfiaknál nagyobb a hajlam a hosszú távú következmények kialakulására. Az "Egészség és betegségek fejlődési eredete" hipotézis újbóli érdeklődést váltott ki a magzati fejlődést szabályozó tényezők megértése iránt. Különféle prenatális zavarok szerepet játszhatnak a felnőttkori betegségek kialakulásában, beleértve a szív- és érrendszeri és vesebetegségeket. Hipotézisünket erősíti a nemek közötti különbség a szív- és érrendszeri betegségek, így a magas vérnyomás és a szívelégtelenség előfordulási gyakoriságában [109,110], amely a korai perinatális események következménye lehet [111].

Magzati növekedési korlátozás

Emberben az anyai glükokortikoidok túlzott mennyisége a magzati növekedési korlátozást és a magas vérnyomás magasabb kockázatát okozza az élet későbbi szakaszában [112,113]. Állatmodellekkel (birka-, egér- és patkánymodellek) végzett vizsgálatok (amelyeket [114]-ben vizsgáltak) a magzati növekedési korlátozásokról, például az anyai glükokortikoid-expozícióról, az anyai kalória- vagy fehérjekorlátozásról és a méhlepény-elégtelenségről, amelyek vagy a 11 HSD2 placenta csökkenését eredményezték. expressziója vagy a magzati glükokortikoidok közvetlen túlzott expozíciója [115] (amely valószínűleg a vese glükokortikoid jelátviteli útvonalának túlzott aktiválódását idézi elő) a vesefejlődés megváltozását általános jellemzőként azonosították. Érdekes módon a fejlődési programozás számos állatmodelljében szexuális dimorfizmus van a hímek és a nőstények között a betegség kialakulásának időpontjában és súlyosságában. Valójában ugyanaz a prenatális inzultus nem mindig érinti hasonlóan vagy ugyanolyan mértékben a férfiakat és a nőket [114]. Az alacsony nefronállomány kialakulása károsíthatja a veseműködést, és hozzájárulhat a betegségek kialakulásához. Ezekben az állatmodellekben részben a vesefejlődés megváltozása miatt programozott magas vérnyomás alakul ki, ami az utódok nefronkészletének tartós csökkenését eredményezi [116]. Emberben a nefronok száma korrelál a születési súllyal, a becslések szerint hozzávetőlegesen 237 426 nefron gyarapodás kilogrammonként a további születési súly, de a férfiaknál ez markánsabb [117], ami a magas vérnyomás eltérő fejlődési programozásához vezethet hímek és nőstények. Fontos, hogy a nefrogenezis periódusa fajonként változó, az ember és a juh a születés előtt fejezi be a nefronképződést, míg a rágcsálók ezt a fejlődési folyamatot a születés után is folytatják [116]. Ez azt jelenti, hogy mind a prenatális, mind a posztnatális környezet befolyásolhatja a nephron felruházottságát az egérben. Ezekben a modellekben a nephron adottságon kívül a kortikoszteroid jelátviteli útvonalak különböző szereplőinek expressziójának módosulásait mutatták ki [114], amelyek nem mindig járnak együtt a nefronok számának csökkenésével, ami arra utal, hogy más mechanizmusok is szerepet játszanak a fejlesztési programozásban. magas vérnyomás [118]. Az AT1R és AT2R, amelyek a terhesség korai szakaszában expresszálódnak a vesében, szexuálisan dimorf módosult expressziót mutatnak a túlzott glükokortikoid magzati impregnáció állatmodelljeiben, ami általában az AT1R fokozott expresszióját eredményezi férfiakban, a prenatális inzultus időpontjától függően [114 ]. Csoportunk előzetes eredményei a vese MR-expressziójának csökkenését is sugallják perinatális glükokortikoid túlzott expozíció esetén, a korai hypertonia kialakulásával, különösen férfiakban.

• Koraszülöttség

A koraszülés fokozott mortalitási és morbiditási kockázattal jár [119]. A koraszülötteken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a férfiaknál nagyobb a megbetegedések, köztük a légzési distressz szindróma, a késői szepszis, a bronchopulmonalis diszplázia és az intravénás vérzés kockázata, mint a nőknél [120] és a hosszú távú neurológiai következmények [121]. Ezenkívül a koraszülötteknél nagyobb a kockázata a korai magas vérnyomás kialakulásának felnőttkorban [122], különösen a koraszülött fiúknál [123]. Ezek a nemek közötti különbségek nem kapcsolódnak a HPA tengely funkciójának változékonyságához [33], de összefüggésben állnak a fiúknál a születés előtti kortikoszteroidok adagolásával szembeni nagyobb érzékenységgel [124]. A lipopoliszacharidok által kiváltott koraszülöttségre vonatkozó, csoportunk által generált modellben azt figyeltük meg, hogy a korábbi koraszülött hímeknél felnőttkorukban jelentős magas vérnyomás alakul ki [125]. Ez a magas vérnyomás a kortikoszteroid jelátviteli útvonal különböző szereplőinek expressziójának korai változásaihoz kapcsolódik az újszülöttkori időszakban. Valójában a koraszülött egerek nagyon erős szervspecifikus veseaktivációt mutattak a kortikoszteroid célgének (ENac, Sgk1 és Girlz) expressziójában, ami ellentétben áll a vese MR expressziójának jelentős csökkenésével. Ez azt sugallja, hogy a glükokortikoidok aktiválják a GR-t, ami vesefunkciós vagy molekuláris változásokat programozhat, ami felnőttkorban magas vérnyomáshoz vezethet. A hipertónia fejlődési programozását Barker és munkatársai írták le. [126], és a felidézett mechanizmusok főként a nephronok felruházása volt, ami a meglévő nefronok kompenzáló hiperfiltrációjához vezetett glomerulosclerosissal és proteinuriával felnőttkorban [127]. Kevés tanulmány igazolt szexuális dimorfizmust ebben a koraszülöttség által kiváltott nefroncsökkenésben emberekben, de egerekben nem mutattak ki különbséget [128]. Modellünkben a korábban koraszülött hím egerekben magas vérnyomás alakult ki, függetlenül a felnőttkori nefronszám-csökkenéstől, ami más patofiziológiai mechanizmusokra utal. Ezenkívül egy embereken végzett vizsgálat azt sugallta, hogy a magas vérnyomás programozása átadható a korábbi koraszülöttek gyermekei számára; a kis mintaméret azonban nem tette lehetővé a szexuális dimorfizmus megkülönböztetését [129]. Egérmodellünkben azonosítottuk a vérnyomás diszregulációjának átvitelét a következő generációkra a koraszülöttektől egészen a harmadik generációig. Érdekes módon ez a vaszkuláris anomália csak a második és harmadik generációban terjedt át férfiakban, ami a Girlz kortikoszteroid célgén expressziójának jelentős növekedésével és promóterének globális hipometilációjával jár együtt [125]. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az artériás magas vérnyomásra való hajlam epigenetikailag programozható a férfiakban az előző generációk perinatális periódusában bekövetkezett események által a kortikoszteroid jelátviteli útvonal szexuálisan dimorf nemkívánatos aktiválása révén.

• Átmeneti

Pszeudo-hipoaldoszteronizmus A korai posztnatális időszakban a vese mineralokortikoid és glükokortikoid egyensúlyhiányát húgyúti fertőzés is veszélyeztetheti. Valójában a felső húgyúti fertőzés (pyelonephritis) esetén, mögöttes uropathiával vagy anélkül, átmeneti, nem fiziológiás pszeudo-hipoaldoszteronizmus jelentkezhet [130]. Ez hyponatraemiát, hyperkalaemiát, metabolikus acidózist és súlyos kiszáradást eredményez, jelentős mennyiségű nátriumveszteséggel a vizeletben, amely nátriumpótlást igényel az akut fázisban. Az átmeneti pszeudo-hipoaldoszteronizmus sajátossága, hogy főként 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél fordul elő, az ebben a fejlődési periódusban tapasztalható alacsony renális MR-expresszióval összefüggésben [65], és az esetek 88 százalékában férfiaknál [130]. A patofiziológia összefüggésbe hozható a gyulladással (az NF-κB faktor aktiválása révén), amely tovább csökkenti az MR expressziót és aktivációt [131]. Mivel az MR-expresszió alacsonyabb a férfiaknál a perinatális időszakban [77], érzékenyebbnek tűnnek az expresszió csökkenésére. Ezenkívül a glükokortikoid szekréció gyulladás által kiváltott növekedése a vese GR túlzott aktiválódását válthatja ki férfiaknál (amelyek HSD2 szintje alacsonyabb), és alternatív mellékhatásokat válthat ki. Összességében a korai perinatális események, amelyek megkérdőjelezik a vese kortikoszteroid jelátviteli útvonalait, rövid és hosszú távú következményeket válthatnak ki, nemtől függő módon. A 3. ábra összefoglalja a biológiai nemek közötti ilyen vesekortikoszteroid egyensúlyhiányt és a kapcsolódó rendellenességeket a fejlődés során.

10. Következtetések

Összefoglalva, ennek az áttekintésnek az volt a célja, hogy bemutassa egy időbeli ablak létezését a vesefejlődés során, a glükokortikoidok és mineralokortikoidok jelátvitelének specifikus és időbeli egyensúlyhiányával, valamint a szexuális dimorf szabályozással. Az emlősmagzatban és az újszülöttben a vese kortikoszteroid jelátviteli útvonalainak ez a nemtől eltérő expressziója és aktiválása, amely a fajok között konzervált, a nőstényeknél a mineralokortikoid jelátvitelt, a férfiaknál a glükokortikoid jelátvitelt támogatja. Ezek a különbségek a szexuális szteroidok közvetlen vagy közvetett hatásaiból adódhatnak; azonban valószínűleg más mechanizmusok forognak kockán. Az ilyen szabályozó mechanizmusok megfejtése fényt deríthet a rövid és hosszú távú patofiziológiai következményekre, különösen a férfiakra nézve, és hozzájárulhat a nemi dimorf betegségek, például a korai magas vérnyomás megelőzésének és kezelésének javításához.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Franciaország; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Gyermek endokrinológiai osztály, Hôpital Universitaire Robert Debre, Franciaország & Université de Paris, 75019 Párizs, Franciaország

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Franciaország

Hivatkozások

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP A normál zóna glomerulosa és az aldoszteront termelő adenoma biológiája: kóros következmények. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Szteroidogenezis: Megválaszolatlan kérdések. Trends Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Az aldoszteron szekréció parakrin szabályozása fiziológiai és kórélettani körülmények között. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. A neuropeptid P anyag szabályozza az aldoszteron szekréciót az emberi mellékvesékben. Nat. Commun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Az aldoszteron szekréció szabályozása. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Akció a StAR Biologyról. Elülső. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Az emberi mellékvese szteroidogenezisének jellemzése a magzati fejlődés során. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Hízósejtek és szteroidogén enzimek időbeli és térbeli eloszlása ​​a humán magzati mellékvesében. Mol. Sejt. Endokrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Sofintini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Az emberi magzat mellékvese kortizolt termel, de nem mutatható ki aldoszteront a második trimeszterben. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Az aldoszteron-jelzési hiba súlyosbítja a nátrium-vesztést nagyon koraszülötteknél: A Premaldo-tanulmány. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Az emberi magzati mellékvesekéreg fejlődése és működése: A magzati-placentális egység kulcsfontosságú összetevője. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Az aldoszteron kiválasztásának értékelése nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. The Mineralocorticoid Receptor: Insights into its Molecular and (Patho) Physiological Biology. Nucl. Recept. Jel. 2007, 5, e012.

14. Ventilátor, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Shows, TB A humán mineralokortikoid receptor gén (MLR) a 4. kromoszómán található, a Q31.2-nél. Cytogenet. Cell Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM A humán mineralokortikoid receptor gén regionális kromoszómális hozzárendelése a 4q31.1-hez. Zümmögés. Közönséges petymeg. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevcev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ humán mineralokortikoid-receptor genomi szerkezete és kifejezett izoformák azonosítása. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. Egy új mineralokortikoid-receptor splice variáns HuR-függő szerkesztése ozmoregulációs hurkot tár fel a nátrium-homeosztázisra. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. A New Human MR Splice Variant Is a ligand-Independent Transactivator Modulating Corticosteroid Action. Mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Az alternatív fordítóoldalak által előállított humán mineralokortikoid receptor A és B fehérjeformák különböző transzkripciós aktivitásokat mutatnak. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. A humán mineralokortikoid receptor gén 5/-szabályozási régió jellemzése: Bizonyíték két alternatív promóter eltérő hormonális szabályozására nem klasszikus mechanizmusokon keresztül. Mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.