A rövid távú böjt szinergiát teremt a szilárd rákterápiával azáltal, hogy erősíti a daganatellenes immunitást

Egyszerű összefoglaló:

Szervezetünk immunválaszának serkentése a rák elleni küzdelemben fontos a rákkezelés általános sikeréhez. A jelenlegi rákterápia továbbfejlesztése érdekében a preklinikai kutatások azt mutatják, hogy a rövid távú böjt diéták fokozzák a rákterápia, például a kemoterápia hatékonyságát. A rövid távú böjt diéták alacsony kalóriatartalmúak és alacsony fehérjetartalmúak 3-5 napig; általában pár hetente végeznek. Ez az áttekintés összefoglalja a preklinikai és klinikai bizonyítékokat az éhgyomri diétákról, amelyek a daganatellenes immunitás fokozása révén szinergiáznak a rákterápiával.

Kutatások után kiderült, hogy a Cistanche deserticola kivonata immunitásban és rákellenes hatásokban gazdag. A Tsinghua Egyetem Vegyészmérnöki Tanszékének Biokémiai Mérnöki Intézete új technológiát fejlesztett ki fenil-etanol-glikozidok Cistanche sejtkultúrával történő előállítására, nemzeti találmányi szabadalmat kért erre a technológiára, és befejezte a nagyléptékű sejttenyésztési eljárást és a fenil-etanoid-glikozidok szétválasztása Tisztítási kutatás, a fenil-etanoid-glikozidok (összes glikozidok) tartalmának a száraz sejttömeg körülbelül 10 százalékára való növelése.

Kattintson a cistanche tubulosa vásárlásra

Absztrakt:

A rövid távú koplalás (STF), alacsony kalóriatartalmú, alacsony fehérjetartalmú éhezést utánzó diétát (FMD) alkalmazva, ígéretes stratégiának tűnik a kemoterápia alapú rákhatékonyság fokozására, miközben potenciálisan enyhíti a toxicitást. A preklinikai eredmények arra utalnak, hogy a keringő inzulin és az inzulin növekedési faktor 1 (IGF-1) szintjének csökkenése révén megnövekedett tumorimmunitás és csökkent növekedési jelátvitel képezik a lehetséges mögöttes mechanizmusokat. Az STF fokozhatja a daganatellenes válaszokat azáltal, hogy elősegíti a tumor immunogenitását és csökkenti a helyi immunszuppressziót.

Ezek az eredmények további tanulmányokat tesznek szükségessé, amelyek az STF kombinációjára összpontosítanak, nemcsak a kemoterápiával, hanem az immunterápiával is, hogy értékeljék az STF rákkezelésben nyújtott előnyeinek teljes körét. Itt felvázoljuk a böjt mögött meghúzódó rákellenes mechanizmusokat. Összefoglaljuk az STF-nek a daganatellenes immunitást fokozó és az immunszuppressziót enyhítő preklinikai bizonyítékait, valamint azokat a klinikai eredményeket, amelyek az STF immunmoduláló hatásairól számolnak be különböző rákkezelések során, beleértve az immunterápiát is.

Kulcsszavak:

rövid távú böjt; böjt utánzó diéta; rákterápia; immunmoduláció; rák elleni immunitás; kemoterápia; Immun terápia

1. Bemutatkozás

A lokális immunválasz természete erősen összefügg a különböző rákkezelések sikerével [1,2]. A rákkezelés kiegészítéseként alkalmazott rövid távú éhezés (STF) erősítheti a tumor immunitását, és ezáltal fokozhatja a kemo- és immunterápia hatékonyságát. A mögöttes lehetséges mechanizmusok a daganat fokozott immunogenitása és a tumor- és/vagy kemoterápia által kiváltott immunszuppresszió enyhítése [3,4]. A preklinikai vizsgálatok jól bebizonyították, hogy milyen előnyökkel jár a böjtölés a rákterápia mellett [5]. Ezek közé tartozik az egészséges sejtek védelme a kemotoxicitás ellen, miközben a tumorsejteket egyidejűleg kemoterápiára érzékenyítik, ami késleltetett progressziót eredményez [3,5,6]. Egyre több klinikai vizsgálat bizonyítja az STF előnyeit a rák kezelésében, beleértve a kemotoxicitás csökkentését [6–9].

A közelmúltban végzett vizsgálatokban a koplalás rákellenes hatásait a daganatellenes immunitás javulásának is tulajdonították [3,4,10,11]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a böjt erősítheti a daganatellenes választ, ha kemoterápiával kombinálják, és ösztönözheti az egyéb kezelésekkel, például az immunterápiával való kombinációk további feltárását.

Az elmúlt évszázadban preklinikai vizsgálatok dokumentálták a napi kalóriabevitel folyamatos, 30–60 százalékos korlátozásának egészségügyi előnyeit az ad libitum bevitelhez képest [12,13].

A folyamatos kalóriakorlátozást azonban nehéz fenntartani. Éppen ezért a jelenlegi kutatások az STF biológiai és klinikai hatásaira összpontosítanak, mint megvalósíthatóbb alternatívára. Egészséges embereknél több hétig biztonságos a csak víz böjtölése [6,14], de vitathatatlanul még nehezebb, mint a folyamatos kalóriakorlátozás. Ezért a böjt utánzó diétákat (FMD) úgy tervezték, hogy utánozzák annak molekuláris élettani hatásait, ugyanakkor lehetővé tegyék (alacsony kalóriatartalmú) élelmiszerek fogyasztását, amelyek elsősorban összetett szénhidrátokból és egészséges zsírsavakból állnak [15]. Az FMD-k alacsony kalóriatartalmú és alacsony fehérjetartalmú étrendek, amelyek nagyjából napi 200–1100 kcal-t tartalmaznak 3–5 napon keresztül, és gyakran ciklusokban ismétlődnek néhány hetente. Az időszakos böjt rövid (1-2 napos) böjt vagy alacsony kalóriabeviteli periódusként definiálható, amelyet 1-5 napos szokásos étkezés választ el [12]. Az időszakos koplalás általában 4 vagy több egymást követő nap alacsony kalóriabevitelt jelent, amelyet hetek-hónapok rendszeres fogyasztás választ el. Az időkorlátos étkezés az evés korlátozását jelenti nagyjából napi 6 és 10 hektár közötti időablakra. Az időkorlátos étkezés elsősorban nem a bevitel korlátozását hivatott korlátozni, és lehet izokalóriás is [16]. Az étrend korlátozása bizonyos tápanyagcsoportok csökkentését vagy elhagyását jelenti.

Végül érdemes megemlíteni a kalóriakorlátozó szereket, mivel ezeket a gyógyszereket úgy tervezték, hogy farmakológiailag utánozzák a kalóriakorlátozó hatásokat, miközben lehetővé teszik a rendszeres diéta fogyasztását [17]. Itt elsősorban az időszakos/periodikus koplalás és az FMD hatásait értékelő tanulmányokra koncentrálunk, de néha hivatkozunk más éhezési modulok eredményeire is. Fontos megjegyezni, hogy a különböző böjtdiétáknak eltérő hatása lehet a rák vagy a daganatellenes immunitás összefüggésében.

Ismeretes, hogy a daganatellenes immunitás kulcsfontosságú bármely rákkezelés sikerében [1,2]. Ezt az immunogenitás és a tumorsejtek általi immunelkerülés közötti egyensúly határozza meg [3,18]. A daganatos átalakulás kezdetén a rákos sejtek immunválaszt váltanak ki, amelyet a veleszületett immunrendszer citotoxikus sejtjei, például természetes ölősejtek, neutrofilek és citotoxikus makrofágok, valamint az adaptív immunrendszerből származó citotoxikus CD8 plusz T-sejtek hajtanak végre. . A CD4 plusz T-sejtek támogató szerepet játszanak a citotoxikus támadásban. Sajnos a kevésbé immunogén rákos sejtek túlélnek, és pozitívan szelektálódnak, más néven klonális szelekció vagy evolúció. Ahogy a daganat előrehalad és fejlődik, összetettebb immunelkerülési manőverek következnek be, amelyek magukban foglalják a környező stromaszövet elrontását, és helyi immunszuppressziót váltanak ki a tumor mikrokörnyezetében.

Ez a narratív áttekintés felvázolja a böjt javasolt mögöttes mechanizmusait. Ezután összefoglaljuk azokat a preklinikai bizonyítékokat, amelyek alátámasztják, hogy az STF elősegíti a daganatellenes immunitást és enyhíti az immunszuppressziót, valamint az STF által kiváltott immunmoduláció klinikai eredményeit a különböző rákkezelések során, beleértve az immunterápiát is. Végül az akadályokról, a szakirodalom jelenlegi hiányosságairól és a kutatás jövőbeli irányairól lesz szó.

2. Módszerek

A PubMed adatbázisban szakirodalmi keresést végeztek, hogy szisztematikusan összegyűjtsék az irodalmat ehhez a narratív áttekintéshez, amely 2021. november 6-án 136 eredményt hozott, és 2021. december 10-ig rutinszerűen ellenőrizték. és neoplazmát használták többek között, amint az az S1 kiegészítő fájlban látható keresési stratégiában látható. A válogatás eleinte a címszűrés, az absztrakt információk és a kiadvány típusa alapján történt. A cikkek akkor szerepeltek, ha a rák és a rákterápia volt a fő hangsúly. Ennek eredményeként 28 cikket választottunk ki az 1. ábrán összefoglalt módon. Ezekből a cikkekből összegyűjtöttük a releváns hivatkozásokat a hógolyózás módszerével.

2.1. A böjt anyagcsere-átprogramozást okoz, serkenti az autofágiát, és növelheti az immunogén sejthalált

A böjt szisztémás szinten tápanyaghiányt okoz, ami anyagcsere-átprogramozást eredményez, és sejtszinten autofágiát indukál a tápanyag-érzékelő útvonalakon keresztül [15 Érdekes módon a böjt az egészséges sejteket eltérően érinti a tumorsejtekhez képest. Egyrészt a koplalás növeli az egészséges sejtek stresszorokkal szembeni ellenálló képességét, ezt a jelenséget differenciális stressz-rezisztenciának (DSR) nevezik (6,7,19）) Másrészt érzékenyíti a tumorsejteket a stresszorokra, amit differenciális stresszérzékenységnek neveznek [5 Ennek eredményeként az éhezés a kemoterápiás sugárzásra adott válaszként immunogén sejthalálnak (ICD) ismert sejthalálhoz vezethet (5,20).

Az ICD a sejthalál egy specifikus típusa, amely gyakran daganatellenes immunválaszt vált ki (21) Egyes kemoterápiákról ismert, hogy ICD-t indukálnak, mint például a mitoxantron és az oxaliplatin (22,23) Az ICD során a tumorsejtek adenozin 5'-trifoszfátot (ATP) választanak ki. és egyéb felszíni fehérjék között a kalretikulin (24) Az ATP különösen elősegíti a dendrites sejtek felszaporodását (DC-ba a tumorágyba (24), a kalretikulin pedig serkenti a tumorantigén DC-k általi felszívódását (21) Következésképpen a fokozott DC-infiltráció fokozott DC-infiltrációhoz vezethet antigén prezentációt, és ezt követően tumorspecifikus immunválaszt váltanak ki.

Az STF metabolikus átprogramozást indukál számos tápanyaghormon plazmakoncentrációjának szisztémás csökkentésével, mint például a glükóz, az inzulin és az inzulin növekedési faktor 1IGF-1). Közvetlenül az IGF-1 receptor (IGF-1R) után, a rapamicin (mTOR) tápanyag-érzékelő útvonala, az emlős célpontja a foszfoinozitid 3-kinázon keresztül integrálja a sejtnövekedési jeleket metabolikus és környezeti jelekkel. (PI3K) és protein kináz B (Akt oi)[15.25-271.Ezért.AKcsökkent lhplazma koncentráció leszabályozza az ICF-IR-AKT-mTOR és a ciklikus adenozin-monofoszfát protein kináz A (CAMP-PKA) jelátvitelt Csökkent mTOR útvonal jelátviteli figyelmeztetések a sejt az erőforráshiányról szól, és anyagcsere-átprogramozást indukál a túlélés érdekében azáltal, hogy csökkenti az anyagcsere-igényt, és átállítja a sejtanyagcserét más energiaforrások, például zsírsavak felé [5,19]. A csökkent metabolikus és mitotikus aktivitás potenciálisan gátolhatja a kemoterápiás toxinok sejtfelvételét, és korlátozhatja az intracelluláris károsodás indukcióját egészséges sejtekben (5191. Ez az a döntő metabolikus kapcsoló, amelyen keresztül az éhezés eltérően hat a daganatsejtekre és az egészséges sejtekre).

A daganatsejtek kevésbé képesek alkalmazkodni az STF által kiváltott tápanyaghiányhoz [5,19].Ennek az az oka, hogy a legtöbb tumorsejt anaerob glikolízisre támaszkodik az ATP-termeléshez, amelyet Warburg-effektusként ismerünk (28, 29). Ez a megnövekedett metabolikus állapot bőséges energiát és építőelemeket igényel glükóz és glutamin formájában, hogy támogassa többek között a tumor növekedését és proliferációját. tumorigén tulajdonságok [30]. Még akkor sem, ha rendelkezésre áll oxigén, és mitokondriumaik működőképesek, a daganatsejtek nem használnak mitokondriális oxidatív foszforilációt az energia ATP formájában történő gyűjtésére [29]. Úgy tűnik, hogy az STF Warburg-ellenes hatást vált ki a tumorsejtekben, oxidatív foszforilációra való áttérés és megnövekedett oxigénfogyasztás jellemezte [26,31]. E Warburg-ellenes hatás során egyes tanulmányok a reaktív oxigénfajták (ROS) fokozott felhalmozódását és az apoptózist figyelték meg [31]. Az STF valóban sebezhetőbbé teszi a daganatsejteket más stresszorokra, például a kemoterápiára [5,19].

Az egészséges sejtek metabolikusan újraindulnak koplaláskor, hogy autofágiát idézzenek elő, serkentsék a belső helyreállítási folyamatokat, és megvédjék a kemoterápia toxikus hatásait [6, 7, 19, 21, 26, 32]. Az STF legalább részben autofágiát indukál az mTOR downregulációján keresztül. Az autofágia egy lizoszómális lebomlási folyamat, amely fontos szerepet játszik a sejtek túlélésében, gyakorlatilag bármilyen stresszre válaszul, beleértve az éhezést is. Megszünteti a sérült organellumokat, a hibásan hajtogatott fehérjéket és a behatoló kórokozókat. A bomlástermékek felhasználhatók tüzelőanyagként és/vagy építőelemként az éhező cellákhoz [15,26]. Az autofágia emellett arra kényszeríti a sejtet, hogy előnyben részesítse a belső javítási mechanizmusokat, és hosszú távon megakadályozhatja a rosszindulatú átalakulást [15,26,33]. Ráadásul az autofágia kiegyensúlyozza a ROS termelését, hozzájárulva a sejtek szabad gyökök okozta károsodása elleni védelméhez [26]. Érdekes módon egyre több bizonyíték utal arra, hogy az autofágiának jelentős szerepe van a kalóriakorlátozás által kiváltott élettartam és egészség meghosszabbításában [33].

Az STF közvetlenül autofágiát indukál a tumorsejtekben is [26]. Az autofágia szerepe a rákban összetett. Néha serkenti a tumor progresszióját, a daganat típusától és fejlődési stádiumától függően [34]. Ezzel szemben arra is bizonyítékok vannak, hogy az autofágia gátolja a tumor növekedését, részben az acetil-CoA és az ATP tumorsejtek kimerítésével [17], ami sebezhetőbbé teszi őket a kemoterápiával szemben [35]. Sőt, ami talán még fontosabb, az autofágia hozzájárul az ICD-hez [5,7,21,24]. Így az autofágia szerepe a rákban (kezelésben) összetett, és még teljesen tisztázásra vár [21,34,35].

Összefoglalva, az STF megvédheti az egészséges sejteket a kemoterápia mellékhatásaival szemben, miközben egyidejűleg érzékenyíti a tumorsejteket a rákterápiára. Ezeket az előnyöket főként az anyagcsere átprogramozásával és az autofágia stimulálásával érik el. Következésképpen megnövekszik a tumorsejtek ICD-je, ami fokozott daganatellenes immunitást eredményezhet.

2.2. A preklinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy az STF csökkentheti az immunszuppressziót és fokozhatja a daganatellenes immunitást

Számos preklinikai tanulmány vizsgálta a böjtölés immunmoduláló mechanizmusait különböző böjtdiéták alkalmazásával, amint azt az 1. táblázat mutatja [3,4,36]. Itt a T-sejtekre és a makrofágokra fogunk összpontosítani, és kitérünk arra, hogy a böjt hogyan befolyásolja anyagcseréjüket, csökkenti az immunszuppressziót, elősegíti a regenerációt és végső soron a daganatellenes immunitást, amint azt a 2. ábra szemlélteti.

A T-sejtek metabolizmusát az STF különböző rövid és hosszú távú módon befolyásolja. A rövid távú STF negatív hatással van az effektor T-sejtekre, mivel nagy metabolikus igényük miatt glikolízisre támaszkodnak. Következésképpen az effektor T-sejtek nehezebben versenyeznek a rákos sejtekkel a tumor mikrokörnyezetében a tápanyagokért az STF alatt [41]. Az alacsony glükózszint a T-sejtek működési zavarát okozó gének fokozott transzkripciójával függ össze [42]. Mindazonáltal a fokozott glikolitikus aktivitású T-sejtek, amelyeket fokozott mTOR-útvonal jelátvitel jellemez, alacsony perzisztenciát, antigén-visszahívási választ és proliferációs kapacitást mutathatnak [39–41]. Ezzel szemben az mTOR jelátvitel rapamicinnel történő gátlása növeli a T-sejtek perzisztenciáját [43].

Hosszú távon a CD8 plusz és a memória T-sejtek képesek alkalmazkodni a tápanyag-korlátozáshoz [44]. Az STF növeli az adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz (AMPK) útvonal aktivitását, ami a zsírsav-oxidáció révén elősegítheti a hosszú távú túlélést és a vonal stabilitását [44,45]. Ezenkívül az alacsony metabolikus aktivitású T-sejtek fokozott perzisztenciát és megnövekedett proliferációs kapacitást mutatnak később [46]. Ezenkívül Sukumar et al. kimutatták, hogy az alacsony metabolikus aktivitású T-sejtek, amelyeket egy melanoma egérmodell adoptív transzferterápiájában használnak, jobb daganatellenes választ közvetítenek, amit többek között a fokozott T-sejt-proliferáció és a jobb tumorkontroll bizonyít [47]. Ezért az éhgyomri diéták érdekes módot jelentenek az mTOR- és az AMPK-jelátvitel csökkentésére a T-sejtek által közvetített daganatellenes válaszok hosszú távú javítása érdekében.

2. ábra.

A rövid távú éhezés immunmoduláló mechanizmusai [STF] a rákellenes terápia során. Az STF csökkenti az immunszuppressziót és fokozza a daganatellenes immunitást a következő, preklinikai vizsgálatok alapján megállapított mechanizmusokon keresztül: A CD73 downregulációja a rákos sejtekben csökkenti az adenozin felszabadulását, ami viszont csökkenti az immunszuppresszív M2- típusú makrofág polarizációt. A rákos sejtek (és az M2 makrofágok) csökkent hem oxigenáz-1 (HO-1) termelése felszabadítja a szabályozó T (Treg) sejtek gátlását a CD8-on és a citotoxikus T-sejteken közvetlenül, valamint a HO{{ közvetlen gátlását. 7}}. A csökkent glikolízis gátolja a rákos sejtek makrofág- és granulocita telep-stimuláló faktor (M-CSF, G-CSF) szekrécióját. Következésképpen kevesebb mieloid eredetű szupresszor sejt mobilizálódik a csontvelőből. Központilag megfigyelhető a közös limfoid progenitorok (CLP), a naiv T-sejtek hematopoietikus őssejt-regenerációja és a memória T-sejtek felhalmozódása. A CD8 plusz és CD4 plusz T-sejtek perifériás növekedése figyelhető meg az újraetetés után, ami pótolhatja a kimerült T-sejteket, valamint növelheti a tumorantigén felismerési esélyt. Az autofágia indukció serkenti a daganatölő M1 makrofágok differenciálódását, ami támogathatja a daganatellenes immunitást. A 2. ábra a BioRender.com (2022) "Cancer Immunoediting" című könyvéből származik.

Ezen túlmenően, az effektor T-sejtek a szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) általi immunszuppressziót kevésbé tapasztalják az STF alatt, amint az a 2. ábrán látható [48]. Egy preklinikai vizsgálatban Treg-kiürülést (CD4 plusz, CD25 plusz, Foxp3 plusz) figyeltek meg kalória-restrikciós mimetikumok (hidroxi-citrát, ATP-citrát-liáz inhibitor) során egy autofágia-kompetens tüdőrák (TC-1 nem kissejtes) egérben. ICD-indukáló kemoterápiával (mitoxantron vagy oxaliplatin) kezelt modell [3]. Ezenkívül ez a kombinációs kezelés javította a tumornövekedés szabályozását vastag- és végbélrákban és az MCA205 fibroszarkóma modellben is. Ezenkívül ez az összetett hatás autofágia indukciót igényelt, és a Tregs frekvenciájának kimerülése közvetítette [3]. Érdekes módon a hidroxi-citráttal kezelt egerek autofágia-indukciós szintjei hasonlóak voltak, mint a 48 órás éheztetett egerek [3]. Ezzel szemben a hidroxi-citrát és ciszplatin kombinációja nem mutatott jobb eredményeket az MCA205 fibroszarkóma egérmodellben, talán azért, mert a ciszplatin csak minimális mértékben váltja ki az ICD-t [3,49]. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy mind az STF, mind a hidroxi-citrát szinergizál az ICD-indukáló kemoterápiával, hogy javítsa a hatékonyságot az egyszeres vagy STF-kezeléshez képest.

Egy másik egérvizsgálat Di Biase és munkatársai által. a B16 melanoma és 4T1 emlőrák modellekben az intratumorális Treg-ek csökkenését mutatták ki 4 napos FMD után kéthetente 2–3 cikluson keresztül a kemoterápia mellett [4]. Ez a CD8 plusz tumor-infiltráló limfociták (TIL) és a citotoxicitás növekedéséhez vezetett a 2. ábrán bemutatott tumorágyban, és korrelált a tumor késleltetett progressziójával. További elemzések kimutatták, hogy a CD8 plusz javuló infiltrációja és citotoxicitása a hem oxigenáz-1 (HO-1) downregulációjától függött. A HO-1 egy enzim, amely a szabad hem lebontásában vesz részt [50]. A HO-1-ról gyakran azt írják, hogy modulálja a tumor mikrokörnyezetét a tumor progressziója javára [51]. Figyelemre méltó, hogy más sejtek mellett a Treg sejtek is képesek HO-1 expresszálására a T-sejtes tumorellenes immunitás csillapítására [52], ami miatt a HO-1 érdekes potenciális célpont a terápia számára.

Továbbá Di Biase és mtsai. azt találták, hogy a T-sejtek vérképzőszervi regenerációt tapasztalnak STF hatására. A szerzők megfigyelték a közös limfoid progenitorok számának növekedését a csontvelőben, amit a keringő naiv CD3 plusz /CD8 plus sejtek fokozott keringése kísért száj- és körömfájás következtében [4]. Ez a hatás elméletileg elősegítheti a specifikus tumorellenes T-sejtek által közvetített választ [4], mivel ez az új T-sejt-készlet reagálhat a korábbi vagy újonnan képződött tumorantigénekre. Takakuwa et al. a naiv T-sejtek (CD44−, CD8 plusz, CD4 plus) növekedését is megfigyelték az egerek csontvelőjében 48 órás éheztetés után [37].

Más kutatók, akik 6 hétig folyamatosan 50 százalékos kalóriakorlátozást alkalmaztak egérmodelleken, a csontvelő-rekesz átalakulásáról is beszámoltak [38], különösen a memória T-sejtek felhalmozódásáról. A perifériás vérben és a másodlagos limfoid szervekben a CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek számának csökkenését is megfigyelték. A limfociták újraeloszlása ​​1 hetes kalóriakorlátozás után kezdődött, és legalább 6 hétig stabil maradt. A CD4 plusz és CD8 plusz T-sejtek száma szignifikánsan megnőtt a csontvelőben 3 hetes kalóriakorlátozás után. A központi memória T-sejtek felhalmozódása a csontvelőben a kalóriakorlátozás során a megnövekedett tumorimmunitással és a túlélési előnyökkel járt azokban az egerekben, amelyek melanoma-specifikus CD8 plusz T-sejteket kaptak melanoma tumoros fertőzés után 3 hetes energiakorlátozás után [38].

Ezenkívül Cheng és mtsai. hematopoietikus őssejt-regenerációs hatásokat figyeltek meg olyan egerekben, amelyek 48–12 0 órát koplaltak a ciklofoszfamid kemoterápia körül hat cikluson keresztül 12–14 napon keresztül. A hematopoietikus őssejtek regenerációja az IGF{4}}/PKA jelátvitel lelassultságától függött, amely a böjt fontos endokrin folytatása [39]. Ezenkívül a kemoterápia miatti mortalitás szignifikánsan csökkent (p < 0,01) a 48 órán át éheztetett egerekben (n=10) az ad libitum táplált egerekhez képest (n=10).

Ezzel szemben a daganatot elősegítő mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) nem részesülnek a vérképzőszervi regenerációból [40]. Egy tanulmány kimutatta, hogy az MDSC (CD11b plusz , Gr1 plusz) gyakorisága hasonló volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC), de csökkent a lépben két 4-napos FMD ciklus után (50 százalékos vagy 70 százalékos kalóriakorlátozással). ezt követte a 10-napos ad libitum diéta 4T1 mellrákos egérmodellben [40]. Ezenkívül a PBMC-kben a tumor-rezidens MDSC-k számának szignifikáns csökkenését és a T-sejt/MDSC arány növekedését észlelték [53].

Hasonló eredményeket értek el egy intermittáló koplalással végzett vizsgálatban a 4T1 és 4T07 preklinikai tumormodellekben, ahol a granulocita MDSC-k csökkent felhalmozódása a lépben a tumornövekedés csökkenésével járt [54]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a glikolízis 2-dezoxi-D-glükóz általi csökkentése gátolta a granulocita- és makrofágkolónia-stimuláló faktor termelését a tumorsejtekben, ami a 4T1 preklinikai modellben az MDSC kevésbé mobilizációját eredményezte, amint az a 2. ábrán látható [55]. ]. Ez a hatás a T-sejtes immunitás javulásával, a tumornövekedés gátlásával és a túlélés meghosszabbodásával járt [55].

Miután az MDSC-ket a tumorsejtek mobilizálják, képesek differenciálódni a tumor-asszociált makrofágok (TAM) heterogén csoportjába [56]. Az FMD során ezek a makrofágok kevésbé hatékonyan differenciálódnak M2 fenotípussá, amely immunszuppresszív TAM-ok [36,57]. Egy kolorektális rák modelleken végzett vizsgálat kimutatta, hogy FMD hatására a CD73 tumorsejtek általi expressziója csökken, és ez tompítja az adenozin felszabadulását az extracelluláris környezetbe, ezáltal megakadályozza a JAK1/STAT3 jelátviteltől függő eltolódást az M2 makrofágok felé [36]. A makrofágok polarizációja M1-tumoricid fenotípus irányába, nem pedig M2-immunszuppresszív fenotípus felé, az autofágián keresztül közvetíthető [58]. A böjt (legalábbis részben) autofágiát indukálhat az mTOR jelátvitel csökkentésén keresztül. Ezért az mTOR FMD által kiváltott downregulációja részben hasonlóképpen enyhítheti a TAM által vezérelt immunszuppressziót, mivel az mTOR és PI3K célzó szerek modulálhatják a makrofágok által kiváltott immunszuppressziót [57,59]. A TAM-ok éhgyomorra történő modulálása ezeken a mechanizmusokon keresztül érdekes stratégia, mivel a tumor mikrokörnyezete egyes szolid tumorokban a TAM-ok akár 50 százalékát is magában foglalja, és a TAM-ok magas szintje kedvezőtlen prognózissal jár [57,60].

Érdekes módon az M2-szerű TAM-ok némelyike ​​fokozott HO-1-expressziót mutat, ami csillapíthatja a daganatellenes immunitást [50,61,62]. A tumor- vagy stromasejtekben a HO-1 magas szintje anti-apoptotikus hatásokkal, valamint terápiás rezisztenciával és rossz prognózissal jár [63]. A preklinikai vizsgálatok feltárták a HO-1 megcélzását a rákellenes terápiában. Például Alaluf et al. kimutatták, hogy a mieloid-specifikus HO-1 deléció fokozott antigén-specifikus CD8-hoz és citotoxicitáshoz vezetett a timoma (EG7/OVA) egérmodellben végzett terápiás immunizálás során [50].

Egy másik tanulmány azt mutatja, hogy az ón-mezoporfirin alkalmazása a HO-1 expresszió gátlására immunszuppresszív TAM-okban (fibroblaszt aktivációs fehérje alfa plusz) tumoros egerekben (LL2/OVA) jobb tumornövekedés-szabályozást tett lehetővé [61]. Muliaditan et al. ón-mezoporfirint és 5-fluorouracillal kombinálva használta az immunszuppressziót a mieloid eredetű HO-1 aktivitással egy spontán emlőrákos egérmodellben [62]. Ezen túlmenően az immunológiai tumornövekedés szabályozása jobb volt az immunellenőrzési pont gátlásához képest, valószínűleg a fokozott CD8 plusz T sejt effektor funkciónak köszönhetően [62]. Ezért a HO-1 FMD-vel való megcélzása ígéretes stratégia lehet az immunszuppresszió csökkentésére és a daganatellenes immunitás fokozására [4,26], figyelembe véve ezeket az eredményeket.

2.3. Klinikai tanulmányok a rákkezeléssel kombinált böjtről

Klinikai vizsgálatok kimutatták az STF jótékony hatásait a rákkezelésben, például a PBMC-k DNS-károsodásának csökkenését kemoterápia után [8,9,11,64–67], valamint a klinikai mellékhatások csökkenését és esetleg az életminőség javulását (QoL). ), amint azt a 2. táblázat mutatja [8,65]. Fontos megjegyezni, hogy ezek a vizsgálatok kicsik, és nagyobb vizsgálatokkal kell validálni őket.

Először Safdie et al. különböző típusú rákos megbetegedésekkel diagnosztizált betegekről (n=10) számoltak be, akik 48–140 óráig csak vizet éheztek a kemoterápia előtt és/vagy 5–56 óráig a kemoterápia után [9]. A betegek ellenőrzésük alatt álltak, mivel egyes kemoterápiás ciklusokat éhezés kísért, míg másokat nem. Tízből hat beteg kevesebb kemoterápiás mellékhatásról számolt be, például kevesebb fáradtságról, gyengeségről és gyomor-bélrendszeri problémákról, amikor koplalt. Egy beteg csökkent mieloszuppressziót tapasztalt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az STF enyhítheti a kemoterápia által kiváltott toxicitást.

Hasonló eredményekről számoltak be Dorff és mtsai. egy másik megvalósíthatósági próbában. Húsz, különböző rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteget három csoportba osztottak: csak vizet éheztek (1) 24 órával vagy (2) 48 órával a platina alapú kemoterápia előtt, vagy (3) 48 órával a platina alapú kemoterápia előtt és 24 órával (összesen 72 órával) 66]. Ezen túlmenően, a 48 órás vagy annál nagyobb koplalás általában a leukociták DNS-károsodásának csökkenésével járt (p=0.08), a COMET vizsgálat alapján. Szintén nem szignifikáns tendencia volt a 3. vagy 4. fokozatú neutropenia csökkenése felé a 48 és a 72- órás kohorszban, mint a 24- órás éhgyomri kohorszban (p=0,17).

Ezenkívül Bauersfeld et al. 34 nőgyógyászati ​​rákban szenvedő betegnél találtak arra utaló jeleket, hogy a kemoterápia körüli 60 órás csak víz éhezés magasabb életminőség-pontszámmal és kisebb fáradtsággal járt [65]. Ebben a kis keresztezett vizsgálatban a betegeket véletlenszerűen úgy osztották be, hogy a kemoterápiás ciklusok első felében koplaljanak, majd a második felében rendszeres diétát kövessenek, vagy fordítva (NCT01954836).

De Groot és munkatársai randomizált kísérleti tanulmánya. (NCT01304251) 13 korai stádiumú emlőrákos beteget vontak be, akiknek fele csak vizet éheztetett 24 órán keresztül a kemoterápia előtt és után [67]. Az eredmények azt sugallták, hogy a csak víz éheztetés csökkentheti a kemoterápia által kiváltott DNS-károsodás indukcióját és/vagy felgyorsíthatja a felépülést egészséges PBMC-kben, amint azt az y-H2AX intenzitása alapján értékelték CD45 plusz és CD3 plusz T limfocitákban [66]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az éhezés megvédheti az egészséges sejteket a kemoterápia által kiváltott DNS-károsodástól [66,67].

Ezt a következtetést alátámasztják a randomizált 2. fázisú DIRECT vizsgálatunk (Dietary REstriction as adjunct to neoadjuváns kemoterápiás kezelés HER2-negative emlőrák esetén) eredményei, amelybe randomizált betegeket vontak be az FMD és a rendszeres diéta között 3 nappal a kezelés előtt és után. napján a neoadjuváns kemoterápia, ami azt mutatja, hogy az FMD csökkentette a DNS-károsodást a T-limfocitákban a kemoterápia után, összehasonlítva a szokásos diétás karral (p=0,045) [8].

Bár gyakorlati és statisztikai okokból a vizsgálatot félig meg kellett szakítani, a tumor teljes vagy részleges radiológiai válasza gyakrabban fordult elő FMD-ben részesülő betegeknél (OR 3,168; CI 1,062–9,446; p=0,039). Ezenkívül a kóros válasz protokollonkénti elemzése feltárta, hogy a 90–100 százalékos tumorsejt-vesztés nagyobb valószínűséggel fordul elő az FMD csoportban (OR 4,109; 95 százalékos CI 1,297–13,02; p=0,016) . Nem észleltünk különbséget a 3. vagy 4. fokozatú toxicitásban a két kezelési kar között, bár érdemes megjegyezni, hogy a toxicitás enyhítésére szolgáló dexametazont az FMD karon elhagyták. Végül az életminőség és a betegségészlelési tartományok javulni látszottak az FMD-ben részesülő betegeknél [68]. Ezekre az eredményekre építve előkészítjük a DIRECT2 vizsgálatot, hogy az eredményeket egy nagyobb betegcsoportban érvényesítsük (a támogatásokat odaítéljük).

Nemrég Vernieri et al. közzétette egy megfigyeléses vizsgálat eredményeit, amely a 3–4 hetente 5-napos FMD-ciklus hatását értékelte különböző típusú rákban szenvedő betegeknél (n=101) [11]. A PBMC-k áramlási citometriás analízise (n=38) a perifériás MDSC-k részhalmazainak (CD14 plusz HLA-DRneg, CD14 plusz programozott sejthalál protein 1 ligand plusz (PD-L1) és CD15 plus ) és CD3 plusz CD25 csökkenését mutatta ki. plusz T-sejtek minden FMD ciklus után.

Ezenkívül az FMD a citolitikus természetes ölő (NK) sejtaktivitás növekedését, valamint a CD4 plusz és CD8 plusz TIL aktivitás növekedését indukálta, amit a programozott sejthalál fehérje 1 (PD-1) és a CD69 együttes expressziója határoz meg. Ezeket a megfigyeléseket az intratumorális immunösszetétel megváltozása kísérte, pontosabban a CD8 plusz T-sejtek, valamint az aktivált DC- és NK-sejtek száma, valamint a szisztémásan interferon gamma-aktiváló immunszignációk, amelyek általában jobb prognózissal járnak rák esetén. A műtéten átesett 18 emlőrákos betegből álló alcsoportban a reszekciós minta jelentős csökkenést mutatott az IGF-1R festődésében, és megnövekedett a CD8 plusz TIL-értékek száma a páros, FMD előtti biopsziához képest.

Ezenkívül a transzkriptomikus aláírások RNS-seq adatelemzései az M1- típusú makrofágok számának növekedésére utaltak, míg az M2 makrofágok nem változtak szignifikánsan az FMD után. Ezeket a megállapításokat a CD8 plusz TIL-ek, CD68 plusz sejtek, Perforin 1, granzyme B, IGF-1R és foszfor-IGF-1R immunhisztokémiája is alátámasztotta. Összességében ezek az adatok alátámasztják azt az elméletet, hogy az éhezés fokozza a daganatellenes immunitást, és további vizsgálatokat tesz szükségessé a koplalás daganatellenes hatékonyságának nagyobb randomizált klinikai vizsgálatok során.

2.4. A böjt szinergizálhat más rákterápiákkal, beleértve az endokrin-, sugár- és immunterápiát

Számos transzlációs tanulmány kombinálta a böjtöt a kemoterápiától eltérő rákkezelési módszerekkel, például endokrin terápiával, sugárterápiával, immunterápiával és célzott terápiával [10,69–71].

Caffa et al. feltételezte, hogy az éhezés támogathatja az endokrin terápiát, mivel az összes emlőrák 75 százaléka hormonreceptor-pozitív (HR plusz) és IGF-1, és a PI3K-Akt-mTOR tengelyen keresztüli inzulin jelátvitel fokozza ennek a hormonreceptornak az aktivitását, ami endokrin rezisztencia [69]. A szerzők kimutatták, hogy az FMD fokozza a fulvesztrant és a tamoxifen hatékonyságát HR plusz emlőrákos egérmodellben a korai növekedési válasz 1 (EGR1) felszabályozása révén, ami egybeesett a csökkent PI3K-Akt-mTOR jelátvitellel.

Továbbá a szerzők kimutatták, hogy a ciklinfüggő kináz 4/6 inhibitor palbociclib fulvesztranttal és periodikus FMD-ciklusokkal kombinálva elhúzódó tumorkontrollhoz és in vivo szerzett gyógyszerrezisztencia visszafordításához vezetett (n=18). Ezeket a megfigyeléseket HR plusz emlőrákos (n=36) betegeknél igazolták, akik különféle endokrin terápiákban részesültek. A keringő inzulin, az IGF{5}} és a leptin alacsonyabb szintjét átlagosan 5-6 5 napos FMD-ciklus után mérték egy megvalósíthatósági vizsgálatban. Ezek a metabolikus változások 1-3 hétig fennmaradtak az FMD után az IGF{11}} és a leptin esetében. Négy beteg endokrin terápiát és palbociklibet kapott FMD-vel kombinálva, és ígéretes eredményeket mutatott, például hosszabb progressziómentes túlélést [69].

Manukian et al. sugárterápiával (RT) kezelt egereken tanulmányozta a kalóriakorlátozás immunmoduláló hatásait hármas negatív emlőrákban [70]. Míg az RT elősegítette az ICD-t, növelte a CD4 plusz CD25 plusz Foxp3 plusz T sejtek százalékos arányát a TIL között. Ezzel szemben a TIL-ekben a CD8 plusz T-sejtek és a Treg aránya négyszeresére nőtt a korlátozott kalóriatartalmú egerekben (1,11% az RT-csoportban, vs. 4,2% a kalóriakorlátozott plusz RT-csoportban; p < 0,002). A kalóriakorlátozás által kiváltott tumorkontrollt legalább részben a CD8 plusz T-sejtek közvetítették, mivel az anti-CD8- antitestek által kiváltott kimerülésük a kalóriakorlátozás során gyors tumornövekedést és csökkent medián túlélést eredményezett. Ezenkívül a PD-1 expressziója megnövekedett a tumorba infiltráló CD3 plusz CD8 plusz T sejtek immunfluoreszcencia analízisében kalóriakorlátozott egerekben az ad libitum táplált egerekhez képest, ami valószínűleg a T-sejtek fokozott aktivációját tükrözi.

Valójában a tumorimmunitás megerősödött, és a Treg-számok csökkentek azokban az egerekben, amelyek kalóriakorlátozással kísért RT-t kaptak [70]. Nevezetesen, azoknál a korai stádiumú emlőrákos betegeknél, akik RT-n estek át, miközben a kiindulási étrendi kalória 75%-át kapták (n=28), csökkent szisztémás immunszuppresszió jeleit mutatták, amit az IL2-receptor szérumszintjének csökkenéseként határoztak meg, IL10 receptor , TGF- 2 és TGF- 3, összehasonlítva a csak RT-vel kezelt betegekkel (n=10) ​​[70].

Egy nem-kissejtes tüdőrákban végzett kísérleti vizsgálat számos szingenikus tumormodellel kimutatta, hogy a 48–72 órás rövid távú éhezés érzékenyíti a daganatsejteket a PD-1 elleni antitestekkel történő immunellenőrzési pont blokkolására [10]. A rövid távú éhezés és az anti-PD-1 immunterápia gátolta az emlő- és melanomarák progresszióját és metasztázisát. Ez a daganatellenes hatás a CD8 plusz sejtektől függött. Ezenkívül a kezelési kombináció növelte az intratumorális CD8 plusz/Treg arányt, és fokozta a tumorspecifikus immunitást.

Ezzel szemben a szerzők arról számolnak be, hogy az anti-PD-1/terápiás rezisztencia az IGF-1 magas plazmaszintjével vagy a magas tumor-IGF-1-receptor-expresszióval jár nem kissejtes tüdőrákos betegekben. , ami kiterjesztve arra utal, hogy az IGF-1 csökkentése STF-en keresztül előnyös lehet. Egy másik preklinikai egérmodellben Lévesque et al. hármas ICD-indukáló kemoterápiát (mitoxantron és oxaliplatin) alkalmazott éhgyomorra vagy kalóriakorlátozó szerekkel (hidroxi-citráttal vagy spermidinnel) és immun-ellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva a PD-1 és liganduma közötti kölcsönhatásra [71]. Ez a stratégia meggyógyította a daganatos egerek többségét a tumornövekedés T-sejt-függő szabályozásának megteremtésével, míg az ICD-t indukáló kemoterápia éhezés vagy kalóriakorlátozás utánzók nélkül csak mérsékelten érzékenyítette a daganatot a PD-1 blokáddal végzett kezelésre [71]. ].

Ezek a transzlációs eredmények azt mutatják, hogy a kemoimmunoterápia és az éhgyomri kezelések kombinálásának szinergikus lehetőségei vannak. Az STF immunmoduláló hatását alátámasztó bizonyítékokkal együtt indokolt az éhezés vagy az FMD és a (kemo-)immunterápia vagy célzott terápia kombinációját vizsgáló klinikai vizsgálatok.

3. Megbeszélés

A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az STF a különféle rákterápiák kiegészítéseként potenciálisan javíthatja a daganatellenes immunitást az immunszuppresszió csökkentésével és a CD8 plusz citotoxicitás fokozásával. Ezenkívül az STF serkenti a vérképző őssejt-regenerációt és a memória T-sejtek felhalmozódását a csontvelő-rekeszben gyógyszerrel kezelt rákos egérmodellekben, ami egyes tanulmányokban a naiv T-sejtek számának növekedésével járt [4,38,72]. Ezenkívül a tumor által kiváltott immunszuppresszió éhezés által kiváltott csökkenése jobb prognózissal járt in vivo. Ezek az eredmények határozottan alátámasztják az éhezés és más rákterápiák közötti szinergizmust. Számos transzlációs tanulmány sikeresen feltárta a kemoimmunterápiával, célzott, sugárterápiával és endokrin terápiával való kombinációk szinergikus potenciálját. A jövőbeli kutatás ezekre a sarokkövekre építhet.

Számos klinikai vizsgálatban megfigyelték az STF jótékony hatását a kemoterápia káros hatásaira [9,65]. Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban a dexametazon kihagyása nem növelte a mellékhatásokat a DIRECT vizsgálatban FMD-ben szenvedő emlőrákos betegeknél, a rákellenes szerek toxicitása ellenére [8]. Ezen túlmenően, a PBMC-kben ezeknél a betegeknél kisebb volt a kemoterápia által kiváltott DNS-károsodás, ami arra utal, hogy az FMD védett a kemotoxicitás ellen [8]. Ezek az eredmények alátámasztják a DSR paradigmát, amely azt jósolja, hogy az egészséges sejteket és szöveteket jobban védi az STF kemotoxicitása ellen [6,19]. Végül a DIRECT vizsgálatunk kimutatta, hogy az FMD-nek a neoadjuváns kemoterápiához való hozzáadása jótékony hatással van a klinikai válaszra [8]. Mindazonáltal további kutatásokra van szükség a preklinikai eredmények, valamint az STF rákellenes terápiára gyakorolt ​​előzetes pozitív klinikai hatásainak validálásához.

A megfelelés továbbra is kihívást jelent a klinikai gyakorlatban a koplalással szemben. A táplálkozási lehetőségek és az íz változatai, valamint a táplálkozási szakértő vagy dietetikus támogatása segíthet. A jövőbeni tanulmányoknak tartalmazniuk kell ezeket és más intézkedéseket a megfelelőség optimalizálása érdekében. A betegek még jobban motiváltak lesznek az étrendi szabályok betartására, ha a hatásosság bizonyítékát megerősítik, ahogyan azt a preklinikai vizsgálatok is megtették. Végül az immunrendszerre és a daganatellenes immunitásra vonatkozó STF és FMD jobb megértésére van szükség. Jelenleg kezdeményezzük a FIND tanulmányt (a böjtölés utánzó diéta immunrendszerre gyakorolt ​​hatása: feltáró vizsgálat; NCT04833439), hogy az FMD egészséges egyének immunmoduláló hatásait mélyrehatóan megvizsgáljuk, az RNA NanoString analízist megelőzően és utána gyűjtött PBMC-ken. egy 4-napos FMD két ciklusa. Ennek a kisméretű, feltáró jellegű kísérletnek az eredményei segítenek jobban megérteni az FMD immunmoduláló hatásainak irányát, ami viszont segíteni fog a jövőbeni klinikai vizsgálatok, például a DIRECT-2 vizsgálat (a toborzás várhatóan 2022-ben) felállításában. .

4. Konklúziók

A preklinikai modellekben az STF támogathatja a daganatellenes immunitást az immunogenitás növelésével és az immunszuppresszió enyhítésével. Ez a bizonyíték indokolja azokat a klinikai vizsgálatokat, amelyek az éhezés vagy az STF kemoimmunoterápiával és más rákkezelési módozatokkal való kombinációját vizsgálják, az STF immunrendszerre gyakorolt ​​hatását vizsgálva. A jövőben a nagy, 3. fázisú klinikai vizsgálatok elengedhetetlenek annak értékeléséhez, hogy az STF fokozza-e és mely típusú rákterápia esetén a terápiás hatékonyságot.

5. Kulcsüzenetek

• A preklinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy az STF csökkentheti a nemkívánatos eseményeket és javíthatja a kemoterápia daganatellenes hatását.

• A preklinikai bizonyítékok azt mutatják, hogy az STF fokozhatja a daganatellenes immunitást, részben az immunogenitás fokozása és a tumor által kiváltott immunszuppresszió enyhítése révén.

• Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a kemoterápia körüli rövid távú koplalás biztonságos az alkalmas betegek egy kiválasztott csoportjában, és növelheti a kemoterápia hatékonyságát.

• A (pre)klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a koplalás enyhítheti a kemoterápia immunszuppresszív hatásait.

• További vizsgálatokra van szükség annak igazolására, hogy az STF fokozza a rákterápia, például a kemoterápia és az immunterápia hatékonyságát azáltal, hogy fokozza a tumor immunitását.

A szerző hozzájárulásai:

A kézirat elkészítésében minden szerző közreműködött. Írás – eredeti vázlat és szerkesztés, NdG; vizualizáció – ábra és táblázat, NdG; írás – áttekintés és szerkesztés, JRK, HP és SHvdB Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ez a kutatás nem kapott külső támogatást.

Összeférhetetlenség:

A szerzők nem nyilatkoznak összeférhetetlenségről.

Rövidítések

AKT, Akt protein kináz B

AMPK adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz

ATP adenozin 50 -trifoszfát

cAMP-PKA ciklikus adenozin-monofoszfát protein kináz A

CLP közös limfoid progenitor

CP ciklofoszfamid

CR teljes válasz

CT kemoterápia

DC dendritikus sejtek

DSR differenciális feszültségállóság

DXR doxorubicin

ECM extracelluláris mátrix

EGR1 korai növekedési válasz 1

FMD böjt utánzó diéta

G-CSF granulocita telep-stimuláló faktor

HER2 humán epidermális növekedési faktor receptor 2

HO-1 hem oxigenáz-1

HR plusz hormonreceptor-pozitív

ICD immunogén sejthalál

IFN interferon gamma

IGF{0}} inzulin növekedési faktor 1

IGF1R inzulin növekedési faktor 1 receptor

M-CSF makrofág telep-stimuláló faktor

MDSC mieloid eredetű szupresszor sejtek

A rapamicin mTOR emlős célpontja

MTX mitoxantron

NK természetes gyilkos sejt

OX oxaliplatin

PBMC perifériás vér mononukleáris sejt

PD1 programozott sejthalál fehérje 1

PD-L1 programozott sejthalál fehérje 1 ligandum

PI3K foszfoinozit 3-kináz

PR részleges válasz

QoL életminőség

ROS reaktív oxigénfajták

RT sugárterápia

STF rövid távú böjt

TAC docetaxel/doxorubicin/ciklofoszfamid

TAM tumor-asszociált makrofágok

TIL tumor-infiltráló limfocita

Tregs szabályozó T-sejteket

Hivatkozások

1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. A rák kemoterápia immunológiai vonatkozásai. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

2. Andre, F.; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Molekuláris útvonalak: Az immunpályák bevonása a mellrák terápiás válaszába és kimenetelébe. Clin. Cancer Res. Ki. J. Am. Assoc. Cancer Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]

3. Pietrocola, F.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et al. A kalóriakorlátozó mimetikumok fokozzák a rákellenes immunfelügyeletet. Cancer Cell 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]

4. Di Biase, S.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Manes, B.; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; et al. Az éhezést utánzó diéta csökkenti a HO-1 mennyiségét, hogy elősegítse a T-sejt által közvetített tumor citotoxicitását. Ráksejt 2016, 30, 136–146. [CrossRef]

5. Lee, C.; Raffaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et al. Az éhezési ciklusok késleltetik a daganatok növekedését, és számos rákos sejttípust érzékennyé tesznek a kemoterápiára. Sci. Ford. Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. Lee, C.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VD; et al. Az IGF-I csökkent szintje közvetíti a normál és a rákos sejtek eltérő védelmét az éhezésre adott válaszként, és javítja a kemoterápiás indexet. Cancer Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]

7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR A rövid távú koplalás hatása a rák kezelésére. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Cohen, D.; Welters, MJP; Ehsan, I.; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et al. Böjt utánzó diéta a mellrák neoadjuváns kemoterápia kiegészítéseként a multicentrikus randomizált 2. fázisú DIRECT vizsgálatban. Nat. Commun. 2020, 11, 3083. [CrossRef]

9. Safdie, FM; Dorf, FT; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Böjt és rákkezelés emberekben: Egy esetsorozat jelentés. Öregedés 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]

10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valencia, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et al. A rövid távú éhezés csökkenti az IGF-1 szintjét, hogy érzékenyebbé tegye a tüdődaganatokat a PD-1 immun-ellenőrzőpont blokáddal szemben. Nat. Rák 2020, 1, 75–85. [CrossRef]

11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et al. A böjtöt utánzó diéta biztonságos, és átformálja az anyagcserét és a daganatellenes immunitást rákos betegeknél. Cancer Discov. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo, VD; Mattson, MP Fasting: Molekuláris mechanizmusok és klinikai alkalmazások. Cell Metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Böjt: A történelem, a patofiziológia és a szövődmények. West J. Med. 1982, 137, 379–399.

14. Finnell, JS; Saul, Kr. e.; Goldhamer, AC; Myers, TR Biztonságos a böjt? Áttekintés a nemkívánatos eseményekről az orvosi felügyelet mellett, csak vízzel végzett koplalás során. BMC kiegészítés. Altern. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]

15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Park, R.; Vinciguerra, M.; et al. A böjtöt utánzó időszakos diéta elősegíti a többrendszerű regenerációt, a fokozott kognitív teljesítményt és az egészségi állapotot. Cell Metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. Patterson, RE; Sears, DD Az időszakos böjt metabolikus hatásai. Annu. Rev. Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]

17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, G. Caloric restrikciós mimetikumok: Towards a molekuláris definíció felé. Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Cél a glükóz metabolizmus az immunterápia fokozására: Új bizonyítékok az időszakos böjtölést és a kalóriakorlátozást utánzó szerekről. Elülső. Immunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Az éhezéstől függő differenciális stressz-rezisztencia megvédi a normál, de nem a rákos sejteket a nagy dózisú kemoterápiától. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. Kroemer, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Immunogén sejthalál a rákterápiában. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]

21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG Metabolikus újraprogramozás csökkentett kalóriabevitellel vagy farmakológiai kalóriakorlátozás utánzókkal a rák immunterápiájának javítása érdekében. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et al. Az oxaliplatinnal kezelt vastagbélráksejtek immunogén halála. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]

23. Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et al. A kalretikulin expozíció határozza meg a rákos sejthalál immunogenitását. Nat. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud, M.; Martins, I.; Sukkurwala, AQ; Adjemian, S.; Lehet.; Pellegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et al. Autofágia-függő rákellenes immunválaszok, amelyeket kemoterápiás szerek indukáltak egerekben. Tudomány 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR Az IGF-útvonal-gátlás rezisztenciájának feltárása Ewing-szarkómában. Cancers 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Nencioni, A.; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, VD Böjt és rák: Molekuláris mechanizmusok és klinikai alkalmazás. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi, H. Az mTOR jelátvitel szabályozása és funkciója a T-sejtek sorsdöntéseiben. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]

28. Warburg, O. The Metabolism of Carcinoma Cells. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]

29. Liberti, MV; Locasale, JW. A Warburg-effektus: milyen előnyökkel jár a rákos sejtek számára? Trends Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]

30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB A Warburg-effektus megértése: A sejtproliferáció anyagcsere-szükségletei. Tudomány 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et al. A koplalás Warburg-ellenes hatást vált ki, amely fokozza a légzést, de csökkenti az ATP-szintézist, hogy elősegítse az apoptózist vastagbélrák modellekben. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Sadeghian, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Az éhgyomri hatások áttekintése a rák kemoterápiára adott válaszában. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33. Bagherniya, M.; Butler, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Az éhezés vagy a kalóriakorlátozás hatása az autofágia indukciójára: Az irodalom áttekintése. Aging Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]

34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autofágia a rák-immunitás párbeszédben. Adv. Drug Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]

35. Sharifi, MN; Kaszák, EE; Drake, LE; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; A Macleod, KF Autofágia elősegíti a metasztatikus daganatsejtek fokális adhéziós szétszedését és sejtmotilitását a Paxillin és az LC3 közvetlen kölcsönhatása révén. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Sun, P.; Wang, H.; Ő, Z.; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Sun, Z.; Weng, M.; Zhu, M.; Őrült.; et al. A böjt gátolja a vastagbélrák növekedését azáltal, hogy csökkenti a tumorhoz kapcsolódó makrofágok M2 polarizációját. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Takakuwa, T.; Nakashima, Y.; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. A rövid távú koplalás sejtciklus-leállást idéz elő éretlen vérképző sejtekben, és növeli a naiv T-sejtek számát az egerek csontvelőjében. Acta Haematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]

38. Collins, N.; Han, SJ; Enamorado, M.; Link, VM; Huang, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; et al. A csontvelő védi és optimalizálja az immunológiai memóriát az étrend korlátozása alatt. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Cheng, CW; Adams, GB; Perin, L.; Wei, M.; Zhou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorff, TB; et al. A hosszan tartó koplalás csökkenti az IGF-1/PKA-t, elősegítve a vérképző-őssejt-alapú regenerációt és a fordított immunszuppressziót. Cell Stem Cell 2014, 14, 810–823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com