Sirtuinok a vese egészségében és betegségeibenⅡ

Sirtuinok az emlősök élettanában

A SIRT-ekkel kapcsolatos kezdeti tanulmányok az enzimatikus aktivitásuk specifikus szubsztrátjainak azonosítására összpontosítottak, hogy feltárják egyedi hozzájárulásukat a különböző sejtfolyamatokhoz. Ahogy a SIRT-ek megértése folyamatosan fejlődik, a kialakuló paradigmák azt sugallják, hogy a SIRT-ek szabályozzák a célfehérjék funkcionális klasztereit, finoman hangolt fiziológiai válaszokat szervezve több sejtfolyamatban, beleértve a metabolikus szabályozást, az oxidatív stresszt, a sejtek túlélését és a genom stabilitásának fenntartását. szex. A sokrétű biológiai utakban való részvételük a SIRT-eket a sejtes homeosztázis kulcsfontosságú szabályozóiként hozza létre.

Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért

anyagcsere szabályozás

A SIRT kezdetben a kalóriakorlátozás modulálásában kifejtett jótékony hatásai miatt hívta fel magára a figyelmet, amely az egyetlen fiziológiai beavatkozás az élettartam meghosszabbítására különböző kísérleti modellekben. Mélyreható vizsgálatok tisztázták az energiahomeosztázist szabályozó SIRT szabályozó fehérjék hálózatát, kimutatva, hogy az összes SIRT különböző mértékben szabályozza a sejtanyagcserét.

A SIRT3 potenciális szerepe a sejtmetabolizmusban széleskörű figyelmet kapott a kiemelkedő mitokondriális lokalizációja miatt. A SIRT3-ról különösen azt találták, hogy szabályozza az elektrontranszport lánc (ETC) komplexen belüli több célpont dezacetilációját és transzkripcióját a mitokondriális riboszomális fehérje 10 (MRPL10) dezacetilációja révén. A SIRT3 koordinálja a metabolikus homeosztázist a zsírsav-oxidáció és a ketontest-termelés serkentésével. A nukleáris SIRT-ek az anyagcsere szabályozásában is szerepet játszanak. A SIRT1 szabályozza a transzkripciós faktorok, köztük a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR), a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-koaktivátor 1- (peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma koaktivátor 1-, PGC{{14}) aktivitását. } ) és a forkhead box O típusú transzkripciós faktorok (FOXO), amelyek több útvonalat szabályoznak, beleértve a lipid metabolizmust, a glükóz homeosztázist és a glükoneogenezist. A SIRT6 gátolja a hipoxiával indukálható 1-es faktor (HIF-1) transzkripciós aktivitását a H3K9 HIF-1 promóterben történő dezacetilációja révén, ezáltal gátolja a glikolízis gének expresszióját, és így a glükóz fő szabályozójaként szolgál. homeosztázis. szabályozó tényezők. Ez a mechanizmus lehetővé teszi a SIRT6 számára, hogy fenntartsa a hatékony glükóz áramlást a TCA-ciklusba normál táplálkozási körülmények között. A SIRT6 deléciója a mieloid sejtekben hajlamosítja az egereket glükóz intoleranciára és inzulinrezisztenciára.

Mitokondriális dinamika és biogenezis

A mitokondriumok mindenütt jelenlévő organellumok, de morfológiájuk és számuk szövetenként igen eltérő, és gyorsan változik a tápanyagellátással. A mitokondriumok dinamikus hálózatokban léteznek, amelyek morfológiáját a hasadás és a fúzió ellentétes eseményei határozzák meg (3b. ábra), amelyeket szigorúan szabályoznak az energiakibocsátás szabályozása érdekében.

A hasadás hatására a mitokondriumok osztódnak, kisebb mitokondriumok keletkeznek, ezáltal megnő az organellum össztömege, és lehetővé válik az energiaellátás gyors növekedése. A kisebb mitokondriumok azonban fokozottan hajlamosak a membrándepolarizációra és az oxidatív károsodásra. Az osztódás molekuláris mechanizmusa magában foglalja a citoplazmatikus dinaminhoz kapcsolódó protein 1 (Drp1) felvételét a külső mitokondriális membránba. A Drp1 a mitokondriális hasadási faktorhoz (Mff) kötődik, és az így létrejövő komplex gyűrűszerű szerkezetet képez a mitokondriumok körül, elvágva az organellumokat.

Ezzel szemben a fúzió egy összekapcsolt mitokondriális hálózatot indukál, amely felhígítja a normál anyagcsere során keletkező reaktív oxigénfajták (ROS) toxikus hatásait, és elősegíti a tartós energiatermelést. A fúzió a GTPázok, nevezetesen a mitokondriális fúziós fehérjék (Mfn1 és Mfn2) és az optikai atrófia 1 (Opa1) önszerveződése révén megy végbe a belső és külső mitokondriális membránokon. A SIRT1 és SIRT3 elősegíti a mitokondriális fúziót az Mfn2 és az Opa1 közvetlen deacetilezésével, míg a SIRT6 elősegíti a mitokondriális fúziót azáltal, hogy megakadályozza a Drp1 foszforilációját az Rho-asszociált protein kináz 1-en (ROCK1) keresztül.

A sejten belüli mitokondriumok száma a biogenezis és a mitofág ellentétes folyamataitól is függ. A mitokondriális biogenezis új mitokondriumok újjászületése, és főként a PGC1 szabályozza. A SIRT1 szabályozhatja a mitokondriális biogenezist a PGC1 közvetlen deacetilezésével, míg a SIRT6 közvetve indukálhatja a PGC1 dezacetilációját. A SIRT3 AMP-aktivált protein kináz (AMPK)-függő módon indukálja a PGC1 expresszióját, elősegítve ezzel a mitokondriális biogenezist.

A mitofág egy minőség-ellenőrzési folyamat, amely elválasztja a sérült mitokondriumokat az egészséges hálózatoktól az ártalmatlanítás céljából. A SIRT1 és SIRT3 közvetlenül indukálhatja a szerin/treonin kináz PTEN által kiváltott feltételezett kináz 1 (PINK1)-Parkin-függő mitotikus fagocitózist, közvetetten pedig olyan mechanizmusokon keresztül, mint a FOXO1/3 dezacetiláció. A SIRT1 emellett csökkenti a rapamicin (mTOR) emlős célpontjának expresszióját, és mitokondriális fagocitózist indukál. A SIRT3 közvetve fokozza a mitokondriális fagocitózist az AMPK aktiválásával és a mitokondriális membránpotenciál növelésével. A mai napig nem számoltak be a SIRT6 szerepéről a mitofagiában.

oxidatív stressz

A metabolikus szabályozáshoz kapcsolódó enzimek és szubcelluláris kompartmentek gyakran a ROS legnagyobb termelői, amelyeket végül az endogén antioxidáns rendszer tisztít meg. Oxidatív károsodás akkor következik be, amikor a ROS termelés meghaladja a sejtes antioxidáns enzimek megkötő képességét, és kulcsszerepet játszik a különböző szervekben előforduló patogén állapotok kiváltásában.

A SIRT-ek szinergikusan működnek, hogy gyorsan érzékelik és fokozzák az intracelluláris antioxidáns védelmet (3c. ábra). A SIRT1 és SIRT6 aktiválhatja a transzkripciós faktor nukleáris faktor-eritroid 2-rokon 2-es faktor (Nrf2) elválasztását a Keap1 gátló fehérjétől, ezzel indukálva az antioxidáns gének expresszióját. Ezenkívül a SIRT1 és a SIRT3 számos FOXO családtagot aktivál, akik részt vesznek az oxidatív stressz szabályozásában. A FOXO1 képes eltávolítani a felesleges ROS-t a downstream célgének, például a szuperoxid-diszmutáz 2 (SOD2) és a kataláz szabályozásával. Ezenkívül a SIRT1, SIRT3 és SIRT6 deacetilezve van, ezáltal gátolja az NF-κB transzkripciós faktor aktiválódását. Ez a mechanizmus korlátozza a prooxidatív gének felszabályozását, amelyek elősegítik a ROS termelést.

A mitokondriumok, az oxidatív foszforiláció helye, a ROS fő sejtforrásai, és különösen érzékenyek a ROS által kiváltott károsodásokra. A mitokondriális SIRT-ek elősegítik a ROS kiürülésében részt vevő specifikus enzimek aktiválását. A SIRT3 dezacetiláz SOD2 különösen megkönnyíti a szuperoxid és izocitrát-dehidrogenáz 2 megkötését, ami elősegíti az antioxidánsok regenerálódását és katalizálja a trikarbonsav (TCA) ciklus kulcsfontosságú szabályozó pontjait.

DNS-károsodás és apoptózis

Ha az antioxidáns méregtelenítő rendszer nem képes elviselhető szinten tartani a ROS-t, a túlzott intracelluláris prooxidatív környezet kiterjedt és helyrehozhatatlan DNS-károsodást válthat ki, beleértve a bázismódosításokat, a DNS-keresztkötéseket és az egy- vagy kétszálú töréseket. végső soron elősegíti a sejthalált. A nukleáris SIRT-nek védő szerepe van a DNS károsodás elleni védelmében. A DNS-javítás spatiotemporális szabályozása a SIRT1 és SIRT6 által. A SIRT6 SIRT1 dezacetilezése a K33-ban megelőzi a SIRT6 polimerizációt és a kettős szálú DNS-törések felismerését, ami a kromatin lokalizált átalakulását eredményezi. Ezenkívül a SIRT1 antagonizálja a DNS-szál áttöréseit a Ku70 dezacetilációján keresztül.

A SIRT-nek sokrétű szerepe van az apoptózis elleni védekezésben is. A mezangiális sejtekben a SIRT1 gátolja az apoptózist a p53 és a Smad7 aktiválásával. A SIRT1 emellett csökkenti a glomeruláris podocita apoptózist a Bim FOXO4-függő gátlása révén, amely kulcsfontosságú tényező az intrinsic apoptotikus útvonal beindításában. A SIRT3 anti-apoptotikus hatást fejt ki a ROS felhalmozódás szabályozásával, míg a SIRT6 megvédi a sejteket az apoptózistól a Notch jelátvitel és az aktin citoszkeleton szabályozásával.

Autofágia

Az autofágia egy szigorúan szabályozott folyamat, amely lehetővé teszi az abnormálisan módosult fehérjék, aggregátumok és sérült organellumok ártalmatlanítását a lizoszómális lebomlással, ezáltal megvédi a sejteket az apoptózistól. A SIRT-ek részt vesznek az autofágia folyamat szabályozásában az autofágia mechanizmus esszenciális fehérjéinek közvetlen deacetilezésével, valamint közvetett mechanizmusokon keresztül.

Az éhezés aktiválja a SIRT1-et, amely viszont deacetilezi az autofágia komponenseit, beleértve az Atg5-öt, Atg7-et és LC3-at. A SIRT1 aktiválja az autofágiát is az Mfn2 dezacetilációja révén a mitokondriumokban. A meglévő adatok azt mutatják, hogy a SIRT3 és a SIRT6 képes szabályozni az autofágiát több downstream jelátviteli útvonal aktiválásával. A SIRT3 növeli a Beclin-1 és az LC3II expresszióját a vesetubuláris sejtekben azáltal, hogy csökkenti a Notch-1–Hes-1 útvonalat, ezáltal elősegíti az autofágiát és az ERK–CREB jelátviteli útvonalat. Hasonlóképpen, a SIRT6 túlzott expressziója autofágiát indukál az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-Akt-mTOR jelátviteli útvonal gyengítésével; molekuláris mechanizmusa azonban további tanulmányozást igényel.

sejtes öregedés

A sejtek öregedése a sejtciklus leállásának stabil formája, amelyet a telomerek rövidülése indukál az időbeli öregedés során, valamint számos endogén és exogén inger. Az öregedés egy dinamikus, többlépcsős folyamat, amelyben a sejtek jelentős változásokon mennek keresztül a génexpresszióban, nem reagálnak a növekedést elősegítő jelekre, és komplex öregedéssel összefüggő szekréciós fenotípust (SASP) fejlesztenek ki. Bár még mindig vita folyik, egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a SIRT elsősorban a géntranszkripció epigenetikai szabályozása, az autofágia elősegítése és a DNS-károsodás javításának fokozása révén enyhíti a sejtek öregedését.

A SIRT1 képes fenntartani a H3K9 és H4K16 acetilációt, ezáltal gátolja a SASP pro-inflammatorikus komponenseinek IL-6 és IL-8 expresszióját. Ezenkívül a SIRT1 antagonizálja a sejt öregedését az ERK jelátviteli útvonal finomhangolásával és az LKB1 és az AMPK célfehérje dezacetilációjának szabályozásával. A SIRT6 kötődik a telomerekhez, és a SIRT6 gátlása telomerkárosodást és öregedést idézhet elő, ami a telomer H3K9 hiperacetilációjával és a p53-kötő protein 1-hez (53BP1) kötődik. Ezenkívül a SIRT6 korlátozza a sejtciklus leállását a p27Kip1 proteaszómális lebomlásával, amely a sejtciklus-függő kináz inhibitor család tagja, ezáltal késlelteti az öregedést. A SIRT3 végül stabilizálja a heterokromatint azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a nukleáris burokfehérjékkel és a heterokromatinnal rokon fehérjékkel, ezáltal ellenáll az öregedésnek, enyhíti az oxidatív stresszt és elősegíti az autofágiát.

Gyulladás és immunválasz

A bioenergetikában feltörekvő koncepció a sejtek anyagcseréjének folyamatossága az immunsejtek és a gyulladások toborzásával és aktiválásával. Bár a SIRT gyulladásban betöltött szerepével kapcsolatos kutatások még korai szakaszában járnak, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a NAD+ szint és a SIRT transzkriptum és/vagy fehérje szintje folyamatosan csökken bizonyos szövetekben a krónikus gyulladás során. Az NF-κB aktivációt gátló képessége a SIRT1-nek erős gyulladáscsökkentő aktivitást biztosít számos sejttípusban. A SIRT1 a gyulladást is szabályozza a nagy mobilitású 1-es csoport (HMGB1) dezacetilezésével. Ez egy erősen konzervált nem hiszton szerkezeti fehérje, amely általában a sejtmagban található, és fenntartja a kromoszómák szerkezetét és működését. A SIRT1 elvesztése növeli a HMGB1 acetilációját és az extracelluláris térbe való felszabadulását, ami szisztémás gyulladáshoz vezető jelátviteli kaszkádokat indukál. A SIRT1 és SIRT3 aktiválásának gyulladásgátló hatása is van, például csökkenti a makrofágok és monociták tumor nekrózis faktor (TNF) termelését akut gyulladás során. A SIRT1 mieloid sejtspecifikus deléciója súlyosbítja a szervi diszfunkciót és a mortalitást a szisztémás gyulladás kísérleti modelljében. A SIRT3 csökkenti a gyulladást az NLRP3 gyulladás szabályozásával, ezáltal gátolja az oxidatív stresszt és a gyulladást elősegítő citokineket. Egy vesekő egérmodellben a SIRT3 gén kiütése a vesében a rezidens B-sejtek számának csökkenését, valamint a makrofágok és granulocita-infiltráció növekedését eredményezte, ami arra utal, hogy a SIRT3 expressziója befolyásolja az immunsejt-tájt a szövetben.

Egy 2023-as tanulmány olyan mechanizmusokat azonosított, amelyek révén a mitokondriális zavarok a vesekárosodás során fellépő gyulladáshoz kapcsolódnak. A kutatók azt találták, hogy a mitokondriális RNS (mtRNS) citoplazmatikus szivárgása és a citoplazmatikus mintázatfelismerő receptor, a retinoid által indukálható gén 1 fehérje (RIG1, más néven DDX58) aktiválása gyulladásos sejtszerveződéshez vezet. A RIG1-szerű receptorok a vírusos vagy bakteriális fertőzések kulcsfontosságú érzékelői, és a RIG1--függő citoplazmatikus RNS-érzékelő útvonalak aktiválása gyulladást elősegítő állapotot válthat ki. Az mtRNS azon képessége, hogy aktiválja ezt a gyulladást elősegítő jelátviteli útvonalat, a mitokondriumok endoszimbiotikus eredetének az eredménye, amelyek baktériumokból fejlődtek ki, és konzervált szerkezeti motívumokkal rendelkeznek a prokariótákkal. A NAD+ prekurzorok kiegészítése visszaállíthatja a NAD+ szintet, javíthatja a mitokondriális működést és megelőzheti a vesekárosodást. Ez a megállapítás arra utal, hogy a SIRT-ek, különösen a SIRT3, védő szerepet játszhatnak a mitokondriális integritás fenntartása és a mitokondriális RNS-szivárgás megakadályozása révén.

Hogyan kezeli a Cistanche a vesebetegséget?

Cistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok kezelésére, beleértvevesebetegség. Szárított szárából származikCistanchedeserticola, Kína és Mongólia sivatagában őshonos növény. A cisztanche fő aktív összetevői a következőkfeniletanoidglikozidok, echinakozid, ésakteozid, amelyekről megállapították, hogy jótékony hatással vannak a vese egészségére.

A vesebetegség, más néven vesebetegség olyan állapotra utal, amelyben a vesék nem működnek megfelelően. Ez salakanyagok és méreganyagok felhalmozódását eredményezheti a szervezetben, ami különféle tünetekhez és szövődményekhez vezethet. A Cistanche számos mechanizmuson keresztül segíthet a vesebetegség kezelésében.

Először is, a cisztancháról kiderült, hogy vizelethajtó tulajdonságokkal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy fokozhatja a vizelettermelést, és elősegítheti a salakanyagok eltávolítását a szervezetből. Ez segíthet a vesék tehermentesítésében és megakadályozhatja a méreganyagok felhalmozódását. A diurézis elősegítésével a cistanche segíthet csökkenteni a magas vérnyomást, amely a vesebetegség gyakori szövődménye.

Ezenkívül a cisztancháról kimutatták, hogy antioxidáns hatása is van. Az oxidatív stressz, amelyet a szabad gyökök termelése és a szervezet antioxidáns védelme közötti egyensúlyhiány okoz, kulcsszerepet játszik a vesebetegség progressziójában. Segítenek semlegesíteni a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, ezáltal védik a veséket a károsodástól. A cisztanchában található fenil-etanol-glikozidok különösen hatékonyak a szabad gyökök megkötésében és a lipidperoxidáció gátlásában.

Ezenkívül a cisztanchának gyulladáscsökkentő hatása is van. A gyulladás egy másik kulcsfontosságú tényező a vesebetegség kialakulásában és progressziójában. A Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságai segítenek csökkenteni a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, és gátolják a gyulladás kötelező utak aktiválódását, így enyhítik a vesegyulladást.

Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche immunmoduláló hatással rendelkezik. Vesebetegség esetén az immunrendszer szabályozási zavara lehet, ami túlzott gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethet. A Cistanche segít szabályozni az immunválaszt azáltal, hogy modulálja az immunsejtek, például a T-sejtek és a makrofágok termelését és aktivitását. Ez az immunszabályozás segít csökkenteni a gyulladást és megakadályozni a vesék további károsodását.

Ezenkívül azt találták, hogy a cisztanche javítja a veseműködést azáltal, hogy elősegíti a vesetövek sejtekkel történő regenerálódását. A vese tubuláris epiteliális sejtjei döntő szerepet játszanak a salakanyagok és elektrolitok szűrésében és visszaszívásában. Vesebetegségben ezek a sejtek károsodhatnak, ami károsodhat a veseműködésben. A Cistanche azon képessége, hogy elősegíti e sejtek regenerálódását, segít helyreállítani a megfelelő veseműködést és javítja a vese általános egészségét.

A vesére gyakorolt ​​közvetlen hatások mellett a cisztancháról megállapították, hogy jótékony hatással van a szervezet más szerveire és rendszereire is. Az egészségnek ez a holisztikus megközelítése különösen fontos a vesebetegségben, mivel az állapot gyakran több szervet és rendszert érint. A che-ről kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a májra, a szívre és az erekre, amelyeket gyakran érint a vesebetegség. Azáltal, hogy elősegíti ezeknek a szerveknek az egészségét, a cistanche javítja a vese általános működését és megelőzi a további szövődményeket.

Összefoglalva, a cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak vesebetegségek kezelésére. Aktív komponensei vizelethajtó, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és regeneráló hatásúak, amelyek elősegítik a veseműködés javítását és védik a vesét a további károsodásoktól. , a cistanche jótékony hatással van más szervekre és rendszerekre, így a vesebetegségek kezelésének holisztikus megközelítése.