Sirtuinok a vese egészségében és betegségeibenⅣ

akut vese sérülés

A kezdeti sérüléstől függetlenül a diszfunkció és a tubuláris epiteliális sejtek elvesztése kulcsszerepet játszik az akut vesekárosodás (AKI) kialakulásában. Ebben az összefüggésben a mitokondriális diszfunkciót a tubuláris sejtvesztést megelőző legkorábbi kóros jelként azonosították. Ezzel a megfigyeléssel összhangban a felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a SIRT1-nek védő szerepe van az AKI-ban. A SIRT1 vese tubuláris sejtspecifikus túlzott expressziója elegendő a ciszplatin által kiváltott AKI elleni védelemhez egerekben. Az AKI ischaemia-reperfúziós sérülés (IRI) modelljében a PGC1 SIRT1-függő deacetilációja szükséges a mitokondriális biogenezis és az oxidatív légzés elősegítéséhez. Fenntartja az energiaellátást a csatorna sérülés utáni helyreállításához. Ezzel az eredménnyel összhangban a SIRT1 elnémítása jelentősen súlyosbította a vese IRI-t. A SIRT1 azon képessége, hogy megvédje a vesét a sérülésektől, a vese tubuláris epiteliális sejtjeinek gyulladásos válaszának elnyomásában betöltött szerepének tulajdonítható az NF-κB és Nrf2 útvonalak megcélzásával. Ezek az eredmények elméleti alapot adnak a SIRT1 aktivátorok, köztük a flavonoidok, az AMPK agonista 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotid (AICAR) és a Resveratrol alkalmazásához az AKI megelőzésére.

Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért

Kimutatták, hogy a SIRT6 túlzott expressziója gyengíti a ciszplatin által kiváltott vesekárosodást. A SIRT6 gátolja az ERK1 és ERK2 expresszióját a H3K9 hiszton dezacetilezésével, ezáltal gátolja a gyulladást és az apoptózist. Potenciális klinikai jelentőségű, hogy a SIRT6 nőstény, de nem hím egerek sérült veséjében expresszálódik, ami arra utal, hogy a SIRT6 molekuláris meghatározója lehet a nőstény védelemnek az AKI-ban.

Mivel az AKI-ban a megváltozott mitokondriális homeosztázis dominál, a mitokondriális SIRT-ek, különösen a SIRT3 szerepe nagyon érdekes téma. A ciszplatinnal indukált AKI egérmodellben a csökkent vese SIRT3 fehérje expresszió az oxidatív stressz markerek felhalmozódásával és az Opa1 hiperacetilációból és downregulációból eredő megnövekedett mitokondriális hasadással volt összefüggésben. Kimutatták, hogy a SIRT3 szabályozza az Opa1 expresszióját az ATP-függő YME1L1 cink-metalloproteáz dezacetilezése és inaktiválása révén, felgyorsítja az Opa1 hasítását, és a mitokondriális hálózat fragmentációjához vezet. Hasonlóképpen, a SIRT3 megőrzi az Mfn2 ubikvitinációját és lebomlását a vese IRI-ben. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a mitokondriális dinamikában a SIRT3-hiány okozta fragmentáció felé fennálló egyensúlyhiány az AKI különböző kísérleti modelljei egyesítő jellemzője, ami mitokondriális permeabilitáshoz, ATP-kiürüléshez, ROS-túltermeléshez és apoptotikus faktor felszabaduláshoz vezet. A SIRT3 nem redundáns szerepét az AKI-ban megerősítették, mivel a SIRT{15}}hiányos egerek súlyosabb betegséget és korai elhullást mutattak ciszplatin beadása után, mint a vad típusú egereknél. E vizsgálatok eredménye az, hogy a SIRT3 potenciális célpontja lehet az AKI enyhítésére irányuló farmakológiai beavatkozásnak. Az AICAR képes helyreállítani a SIRT3 expresszióját és aktivitását vad típusú egerekben, javítja a veseműködést és csökkenti a vesetubuláris károsodást, de nincs ilyen hatása a SIRT3 knockout egerekben. Más potenciális SIRT3 aktivátorok, mint például a kurkumin, a flavonoidok, a rezveratrol, a szilibinin és a stannocalcin szintén védő hatást fejtenek ki a kísérleti AKI ellen.

A SIRT3 helyreállításának és aktiválásának alternatív stratégiája a NAD+ kiegészítés. Egérmodellekben a NAD+ prekurzorok, a nikotinamid-mononukleotid (NAMN) és a nikotinamid-ribozid (NR) kiegészítése védő hatással van az AKI-ra. A NAD+ biohasznosulása szignifikánsan csökken, ha a ciszplatin AKI-t indukál a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, ezáltal negatívan befolyásolja a SIRT3 aktivitást. Humán köldökzsinór-eredetű mezenchimális őssejtek (UC-MSC) és ciszplatin által károsodott vese tubulussejtek együttes inkubációja a NAD+ bioszintetikus útvonalában számos kulcsenzim felszabályozását idézi elő, beleértve azokat is, amelyek a nikotinamid-foszforiboziltranszferáz (nikotinamid-foszforiboziltranszferáz) mentőútban játszanak szerepet. NAMPT) és a kinurenináz funkciója a de novo útvonalon (2c. ábra). Ezen enzimek felszabályozása a NAD+ szintek és a SIRT3 aktivitás helyreállításával járt a ciszplatinnal kezelt egerek veseszövetében. A kutatók azt is megállapították, hogy az UC-MSC-k fokozták a SIRT3 aktivitást, lehetővé téve, hogy az egészséges mitokondriumok intercelluláris transzferen menjenek keresztül a tubulus epiteliális sejtek között tubulinban gazdag kiemelkedéseken keresztül, ami elősegítette a bioenergetikai áthallást a sérült tubuláris sejtek között. Ezek a hatások az UC-MSC-knek a vesefunkcióra és a mitokondriális homeosztázisra gyakorolt ​​​​védő hatását jelentik AKI egerekben a SIRT3 NAMPT és PGC1 felszabályozása révén. Más SIRT-ek védőhatásaival ellentétben két egérvizsgálat kimutatta, hogy a SIRT7 káros szerepet játszik az AKI folyamatában, de a patológiás mechanizmus még nem tisztázott.

Ezzel szemben a SIRT1 elősegíti az autoantitest-termelést és a ciszták képződését autoimmun vesebetegségben és policisztás vesebetegségben, míg a SIRT7 gyulladásos válaszokat indukál akut vesekárosodás esetén.

Keveset tudunk a SIRT-ek szerepéről az AKI-s betegekben. A NAD bioszintézise azonban károsodott azoknál a kórházi betegeknél, akiknél magas az AKI kockázata. Ez a megállapítás arra utal, hogy a NAD+-szintet növelő kezelések alkalmazása, hasonlóan a kísérleti modellekben vizsgáltokhoz, értékes vesevédő stratégia lehet az AKI-s betegek számára.

diabéteszes nefropátia

A diabéteszes vesebetegség (DKD) a veseelégtelenség vezető oka világszerte, és a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezője is. A SIRT-ket alaposan tanulmányozták DKD-ben, a sejtmetabolizmus szabályozásában betöltött kiemelkedő szerepük miatt.

A SIRT1 agonisták javíthatják az anyagcsere-paramétereket, például a glükóztoleranciát és az inzulinrezisztenciát, és meghosszabbíthatják a cukorbeteg állatok túlélési idejét. A pozitív metabolikus hatások mellett a SIRT1 közvetlenül korlátozza a podocita károsodást. DKD egerekben a SIRT1 feltételes podocita deléciója növeli a proteinuriát és rontja a vesekárosodást. A SIRT1 védő hatása a STAT3 és az NF-κB p65 alegységek fokozott acetilációjával függ össze a podocitákban. Ezenkívül a csökkent SIRT1 expresszió glomeruláris FOXO4 hiperacetilációhoz és pro-apoptotikus faktorok indukciójához vezethet DKD egerekben. A NAD+ prekurzor NAMN rövid távú alkalmazása vesevédelmet ért el a SIRT1 és NAD+ mentési útvonalak felszabályozása révén a korai DKD egérmodellekben. Ezzel a bizonyítékkal összhangban a SIRT1 csökkent a cukorbetegek glomerulusaiban, és a SIRT1 növelését célzó étrendi beavatkozás csökkentette a fejlett glikációs végtermékek szintjét, és helyreállította az antioxidáns védelmet a DKD-ben szenvedő betegeknél.

A cukorbeteg egerekben csökkent a SIRT6 expresszió és az AMPK defoszforiláció szintje, amit abnormális mitokondriális morfológia és progresszív vesekárosodás kísér. Magas glükóznak kitett patkány mezangiális sejtekben, a DKD in vitro modelljében, a SIRT6-ot egy miR-33a-5p-függő útvonal csökkenti. Streptozotocin (STZ) által indukált cukorbeteg egerekben a cirRNS E3 ubiquitin-protein ligáz (circRNA circ ITCH) javítja a vesegyulladást és a fibrózist azáltal, hogy gátolja a miR-33a-5p-t, és ezáltal növeli a SIRT6 expresszióját. A SIRT6 szabályozza a fibrózist azáltal, hogy közvetlenül kötődik a Smad3-hoz, és dezacetilálja azt, megakadályozva a sejtmag felhalmozódását és az epiteliális-mezenchimális átmenettel és a vesefibrózissal kapcsolatos gének transzkripciós aktivitását. STZ-indukált cukorbeteg egerekben a SIRT6 tubuláris sejtspecifikus deléciója fokozta a fibrotikus fenotípust a mátrix metalloproteináz Timp1 expressziójának és az extracelluláris mátrix lerakódásának növelésével. A SIRT6 túlzott expressziója megvédte az STZ által kiváltott podocita károsodást is DKD patkányokban azáltal, hogy a makrofágokat védő M2 fenotípussá polarizálta, és korlátozta az interleukin- és citokintermelést. Feltételezik, hogy a SIRT6 szerepet játszik az immunválasz szabályozásában és a vesék védelmében a gyulladásos károsodástól DKD-ben. A SIRT6 expressziója a DKD-s betegek podocitáiban is gátolt.

A SIRT3-nak védő szerepe van a DKD-ben is. A SIRT3 túlzott expressziója vesetubuláris sejtekben gátolja a ROS felhalmozódását az Akt-FoxO jelátviteli útvonal felszabályozásával, ezáltal ellenáll a hiperglikémia által közvetített vesesejtek apoptózisának. A SIRT3 expressziója csökken az egerek és a DKD-s betegek veséjében. A Honokiol szelektíven aktiválhatja a SIRT3-at, csökkentheti a proteinuriát és javíthatja a glomeruláris károsodást diabéteszes egérmodellekben (BTBR ob/ob egerek). Ez a renoprotektív hatás a honokiol által kiváltott SIRT3 aktiváláson alapul, amely védi a mitokondriális funkciót és az ultrastruktúrát azáltal, hogy aktiválja a SOD2-t és helyreállítja a glomeruláris sejt PGC1 expresszióját.

Másrészt a Sirt3 hiánya növeli a zsíros étrend által kiváltott vesebetegség súlyosságát egerekben, amely az emberek metabolikus szindrómájához hasonló állapot. Ebben az esetben a Sirt3 hiány lipid felhalmozódáshoz és mitokondriális károsodáshoz vezet a vesetubuláris sejtekben. A DKD-s betegek jelentős patológiás jellemzője az ektopiás lipid felhalmozódás a vesetubulusokban, amely a vázizom és a zsírszövet által termelt meteorit-szerű fehérje (Metrnl) hormonszintjének csökkenése miatt következik be. A Metrnl aktiválhatja a SIRT3-AMPK jelátviteli tengelyt, fenntarthatja a mitokondriális homeosztázist, elősegítheti a termogenezist, és ezáltal csökkentheti a lipid felhalmozódást. A rekombináns Metrnl alkalmazása csökkentheti a lipid felhalmozódást és javíthatja a vesekárosodást cukorbeteg egerekben, ami arra utal, hogy a SIRT3 egy új mechanizmus révén késleltetheti a DKD progresszióját.

Hogyan kezeli a Cistanche a vesebetegséget?

Cistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok kezelésére, beleértvevesebetegség. Szárított szárából származikCistancheDeserticola, Kína és Mongólia sivatagában őshonos növény. A cisztanche fő aktív összetevői a következőkfeniletanoidglikozidok, echinakozid, ésakteozid, amelyekről megállapították, hogy jótékony hatással vannak a vese egészségére.

A vesebetegség, más néven vesebetegség olyan állapot, amelyben a vesék nem működnek megfelelően. Ez salakanyagok és méreganyagok felhalmozódását eredményezheti a szervezetben, ami különféle tünetekhez és szövődményekhez vezethet. A Cistanche számos mechanizmuson keresztül segíthet a vesebetegség kezelésében.

Először is, a cisztancháról kiderült, hogy vizelethajtó tulajdonságokkal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy fokozhatja a vizelettermelést, és elősegítheti a salakanyagok eltávolítását a szervezetből. Ez segíthet a vesék tehermentesítésében és megakadályozhatja a méreganyagok felhalmozódását. A diurézis elősegítésével a cistanche segíthet csökkenteni a magas vérnyomást, amely a vesebetegség gyakori szövődménye.

Ezenkívül a cisztancháról kimutatták, hogy antioxidáns hatása is van. Az oxidatív stressz, amelyet a szabad gyökök termelése és a szervezet antioxidáns védelme közötti egyensúlyhiány okoz, kulcsszerepet játszik a vesebetegség progressziójában. Segítenek semlegesíteni a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, ezáltal védik a veséket a károsodástól. A cisztanchában található fenil-etanol-glikozidok különösen hatékonyak a szabad gyökök megkötésében és a lipidperoxidáció gátlásában.

Ezenkívül a cisztanchának gyulladáscsökkentő hatása is van. A gyulladás egy másik kulcsfontosságú tényező a vesebetegség kialakulásában és progressziójában. A Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságai segítenek csökkenteni a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, és gátolják a gyulladás kötelező utak aktiválódását, így enyhítik a vesegyulladást.

Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche immunmoduláló hatással rendelkezik. Vesebetegség esetén az immunrendszer szabályozási zavara lehet, ami túlzott gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethet. A Cistanche segít szabályozni az immunválaszt azáltal, hogy modulálja az immunsejtek, például a T-sejtek és a makrofágok termelését és aktivitását. Ez az immunszabályozás segít csökkenteni a gyulladást és megakadályozni a vesék további károsodását.

Ezenkívül azt találták, hogy a cisztanche javítja a veseműködést azáltal, hogy elősegíti a vesetövek sejtekkel történő regenerálódását. A vese tubuláris epiteliális sejtjei döntő szerepet játszanak a salakanyagok és elektrolitok szűrésében és visszaszívásában. Vesebetegségben ezek a sejtek károsodhatnak, ami károsodhat a veseműködésben. A Cistanche azon képessége, hogy elősegíti e sejtek regenerálódását, segít helyreállítani a megfelelő veseműködést és javítja a vese általános egészségét.

A vesére gyakorolt ​​közvetlen hatások mellett a cisztancháról megállapították, hogy jótékony hatással van a szervezet más szerveire és rendszereire is. Az egészségnek ez a holisztikus megközelítése különösen fontos a vesebetegségben, mivel az állapot gyakran több szervet és rendszert érint. A che-ről kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a májra, a szívre és az erekre, amelyeket gyakran érint a vesebetegség. Azáltal, hogy elősegíti ezeknek a szerveknek az egészségét, a cistanche javítja a vese általános működését és megelőzi a további szövődményeket.

Összefoglalva, a cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak vesebetegségek kezelésére. Aktív komponensei vizelethajtó, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és regeneráló hatásúak, amelyek elősegítik a veseműködés javítását és védik a vesét a további károsodásoktól. , a cistanche jótékony hatással van más szervekre és rendszerekre, így a vesebetegségek kezelésének holisztikus megközelítése.