Sirtuinok a vese egészségében és betegségeibenⅤ

Krónikus vesebetegség és fibrózis

A kezdeti októl függetlenül szinte minden progresszív krónikus vesebetegség (CKD) kimenetele a széles körben elterjedt fibrózis, mint elsődleges kóros jelenség. A CKD patkánymodellben a NAD+ bioszintézis szignifikánsan lecsökkent, ami azt jelzi, hogy a SIRT-ek aktivitása is károsodott, beleértve az antifibrotikus mechanizmusukkal kapcsolatosakat is.

Kattintson a Cistanche-ra a vesebetegségért

A SIRT1 expressziója csökkent fokális szegmentális glomerulosclerosisban szenvedő betegek vesebiopsziás mintáiban. A SIRT1 elnémítása súlyosbíthatja a fibrózist az egyoldali ureterelzáródásban (UUO) szenvedő egerekben, míg a SIRT1 stimulálása gyógyszeres beavatkozással vagy genetikai manipulációval gyulladáscsökkentő hatást fejthet ki, és csökkentheti a mátrix fehérje felhalmozódását a progresszív fibrotikus nefropátia kísérleti modelljeiben. A SIRT1 antifibrotikus aktivitása összefügg azzal a képességével, hogy gátolja a TGF jelátviteli útvonalat a Smad fehérjék szabályozásán keresztül. A SIRT1 dezacetilezi a Smad3-at és a Smad4-et, ezáltal rontja a profibrotikus gének, köztük a IV-es típusú kollagén, fibronektin és mátrix metalloproteináz 7 (MMP7) transzkripcióját. A SIRT1 további anti-fibrotikus hatása annak tulajdonítható, hogy képes modulálni az endothelsejtek működését. Egerekben a SIRT1 célzott deléciója az endotéliumban a mátrix metalloproteináz 14 (MMP14) downregulációja, a HIF2 –Notch1 tengely stimulációja és az endoteliális glikokalix proteolitikus fragmenseinek felszabadulása miatt károsodott értágulathoz vezet. és elősegíti a fibrózist.

A SIRT6-ról kimutatták, hogy védő hatással van a vese intersticiális fibrózisára. Egerekben a SIRT6 a fibrotikus inzultus után felfelé szabályozott, és kölcsönhatásba lép a -cateninnel. A kapott komplex kötődik a fibrogén -catenin célgén promoteréhez, és megakadályozza annak transzkripcióját a SIRT6-függő hiszton dezacetiláción keresztül. Ezenkívül a SIRT6 túlzott expressziója megakadályozza a vese intersticiális fibrózisát magas adenintartalmú étrenddel táplált egerekben azáltal, hogy leszabályozza a homeodoménnel kölcsönhatásba lépő protein kináz 2-t (HIPK2), amely különféle profibrotikus útvonalakra hat. az upstream. A vesetubuláris sejtekben a glikogén-szintáz kináz 3 (GSK3) foszforilálja a SIRT6-ot, hogy megakadályozza annak proteaszómális lebomlását, ezáltal antifibrotikus hatást fejt ki.

A mitokondriumok kulcsfontosságú szerepet játszanak a fibrózisban a szervekben, beleértve a vesét is. A SIRT3-ról kimutatták, hogy fibrotikus hatást fejt ki a szívben, de keveset tudunk a vesefibrózisban betöltött szerepéről. Sirt3-hiányos egerekben az életkortól függő vesefibrózis fokozódik, valószínűleg a megnövekedett TGF jelátvitel és a GSK3 hiperacetiláció következtében, ami végső soron Smad3 aktivációhoz vezet. A Sirt3-hiányos egerekben csökkent az Opa1 és Mfn1 szint, valamint megnőtt a Drp1 szint, ami mitokondriális hasadáshoz vezetett, ami veseműködési zavarral és fibrózissal jár. Egy másik tanulmány azt találta, hogy a csökkent SIRT3 expresszió a vesetubuláris sejtekben fokozott mitokondriális acetilációval járt a vesefibrózis korai szakaszában. Az UUO-modell vese tubuláris sejtjeinek acetilóm-analízise azt mutatja, hogy a piruvát-dehidrogenáz E1 (PDHE1) SIRT3-közvetített dezacetilezése a 385-ös lizinnél kulcsszerepet játszik a vesefibrózis hatásával összefüggő metabolikus átprogramozásban. A Honokiol aktiválja a SIRT3-at, hogy megakadályozza az UUO által kiváltott vesefibrózist a mitokondriális dinamika és az NF-κB–TGF- 1–Smad jelátviteli útvonal szabályozásával. A SIRT3-ról kimutatták, hogy a podocitákban dezacetilezi a KLF15-öt, az extracelluláris mátrix fehérjeszintézisének negatív szabályozóját. A SIRT3 túlzott expressziója az endothel sejtekben megvédi a cukorbetegséggel összefüggő vesefibrózist fibrotikus fenotípusú egerekben. Ezzel szemben az endothelsejtek Sirt3-hiánya metabolikus átprogramozást indukál, ami serkenti a TGF-Smad{24}}dependens mezenchimális átmenetet a tubuláris epiteliális sejtekben.

A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók hatékony kezelést jelentenek, amely csökkenti a CKD progresszióját emberekben. Beszámoltak arról, hogy az SGLT2 inhibitor canagliflozin helyreállítja a SIRT3 expressziót, és javítja az epiteliális-mezenchimális átmenetet hipertóniás vesekárosodásban szenvedő patkányokban. Az SGLT2 inhibitorok jótékony hatások jellegzetes mintáját indukálják, beleértve az oxidatív stressz csökkentését, a mitokondriális egészség helyreállítását, a mitokondriális biogenezis fokozását, a gyulladásos és pro-fibrotikus utak csökkentését, valamint a sejtek és szervek integritásának és aktivitásának fenntartását. Az SGLT2-inhibitorok renoprotektív hatása az autofágia és az AMPK specifikus gátlásával megszüntethető, ami arra utal, hogy a SIRT3 szerepet játszhat ezekben a védőmechanizmusokban.

Vaszkuláris meszesedés

A vaszkuláris meszesedés az érrendszer intimájában és közegében fordul elő, és az izmos artériák falának megvastagodása és rugalmasságának elvesztése jellemzi. A vaszkuláris meszesedés magas prevalenciája hozzájárul a CKD-s betegek kardiovaszkuláris morbiditásához és mortalitásához. A vaszkuláris meszesedés mechanizmusa CKD-ben nem teljesen ismert, és a célzott terápiák kidolgozása sem kielégítő. Az újonnan megjelenő adatok arra utalnak, hogy a SIRT-k jelentős szerepet játszhatnak az érmeszesedés patogenezisében.

A SIRT1-ről beszámoltak arról, hogy az idős egerek aortájában leszabályozott, ami a SASP-faktorok egy részhalmazának expressziójához vezet, beleértve a csontot elősegítő molekulát, a csontmorfogenetikus fehérjét 2-t (BMP2) és a vaszkuláris simaizomsejtet (VSMC) elősegítő sejteket. öregedés. Egy CKD patkánymodellben a természetes poliamin-spermidin felszabályozza a SIRT1-et és gyengíti az erek meszesedését.

A SIRT6 szignifikánsan lecsökkent a CKD-ben és vaszkuláris meszesedésben szenvedő betegek radiális artériás szövetében. Ezenkívül a SIRT6 deléciója a VSMC-kben súlyosbította a vaszkuláris meszesedést CKD egerekben. A SIRT6 kötődik és dezacetilálja a runt-hoz kapcsolódó transzkripciós faktor 2-t (Runx2), amely szerepet játszik az oszteoblasztok differenciálódásában és a csontmorfogenezisben, felgyorsítja lebomlását és korlátozza a VSMC-k oszteogén transzdifferenciálódását.

A CKD patkánymodellben a megnövekedett SIRT3 fehérjeszint javíthatja a mitokondriális működést, gátolja a mitokondriális oxidatív stresszt és korlátozza a VSMC meszesedését. Ezek a védőhatások összefügghetnek a SIRT3 azon képességével, hogy szabályozza az AMPK jelátvitelt 187.

policisztás vesebetegség

Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) a policisztin-1 (PKD1) vagy a policisztin-2 (PKD2) által okozott genetikai betegség, amelyet mutáció okoz, körülbelül 1: 400-1,{{8} } személy érintett. Az ADPKD-t több kétoldali vese ciszta jellemzi, amelyek helyettesítik a normál veseszövetet, és veseelégtelenséghez vezetnek.

A SIRT-ek potenciális patogén szerepe az ADPKD-ben még korai szakaszban van. Azonban kimutatták, hogy a SIRT1 elnémítása vagy farmakológiai gátlása csökkenti a ciszták képződését egerekben. A SIRT1 káros hatásai az ADPKD-ben a retinoblasztóma tumorszuppresszor fehérje (Rb) és a p53 gátlásában betöltött funkciójának tulajdoníthatók, ezáltal elősegítve a folyamatos hámsejtek növekedését és ciszta képződését. Ezen eredmények alapján az orális nikotinamid – a SIRT-ek nagy dózisú gátlója – hatékonyságát ADPKD-ben szenvedő betegeken tesztelték. A tanulmány kimutatta, hogy a nikotinamid étrend-kiegészítők biztonságosak és tolerálhatók, de nem voltak jótékony hatásaik; nem volt különbség a magassághoz igazított teljes vesetérfogat változásában a nikotinamid és a placebo csoport között 12 hónapos kezelés után.

autoimmun betegség

A SIRT-ek lehetséges szerepe az autoimmun betegségekben egy feltörekvő terület, jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. A preklinikai és klinikai vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a SIRT1 szerepet játszik különböző autoimmun betegségek patogenezisében. Az aktív lupus nephritisben szenvedő betegek vizeletében a SIRT1 mRNS és fehérje szintje szignifikánsan magasabb volt, mint a remisszióban lévő és egészséges embereké. Ezenkívül a SIRT1 expressziója szorosan összefügg a kettős szálú DNS (dsDNS) elleni antitestekkel szisztémás lupus erythematosusban, nephritisben vagy anélkül. Egy tanulmány 367 SLE-beteg és 290 egészséges egyén perifériás vérmintáját elemezte, és megállapította, hogy az rs3758391 SIRT1 promoterváltozat megváltoztatta a betegség előfordulását, és az rs3758391 T allél a lupus nephritis kockázati tényezője. A lupus nephritisre hajlamos MRL/lpr egerekben a SIRT1 röviden interferáló RNS (siRNS) beadása csökkentette a patológiás károsodást, az anti-dsDNS antitestszinteket és a vese IgG lerakódását. A SIRT1 nagymértékben expresszálódik a naiv B-sejtekben, és epigenetikailag szabályozhatja az antitestválaszokat a hisztonok és nem hisztonok dezacetilezésével.

Öregedő vesék

A vesék nagyon érzékenyek az öregedési folyamatra, és az életkor előrehaladtával egyre érzékenyebbek az akut és krónikus károsodásokra. A preklinikai vizsgálatok azt találták, hogy a vese SIRT1 aktivitása csökken az életkorral, ami az intracelluláris NAD+ készletek elvesztésével jár együtt, ami fokozott mitokondriális duzzanathoz és cristae pusztuláshoz vezet. A kalóriakorlátozás javította a mitokondriális rendellenességeket Sirt1-kompetens, de nem Sirt1-hiányos idős egerekben, és a Sirt1 célzott deléciója podocitákban felgyorsította a vesekárosodást és a sejt öregedését idős egerekben. Hasonlóképpen, a Sirt1 gén kiütése az endoteliális sejtek idő előtti öregedéséhez vezethet, míg a Sirt1 aktivátor vagy a NAD+ prekurzor nikotinamid mononukleotid alkalmazása növelheti a vese rugalmasságát az egerekben az öregedés során. A kalóriakorlátozás növelheti a SIRT6 expresszióját, gyengítheti az NF-κB jelátvitelt és javíthatja a vesefunkciót idős egerekben. Ami a SIRT3-at illeti, az angiotenzin típusú IA receptort (AT1AR) nem rendelkező egerek élettartamát elősegítő fenotípusa párhuzamos a Nampt és a Sirt3 expressziójával a vesetubuláris sejtekben, megnövekedett mitokondriális sűrűséggel és csökkent oxidatív stresszel.

Sirtuinok célzása

Tekintettel a SIRT-ek által biztosított mélyreható egészségügyi előnyökre, a sirtuin-aktiváló vegyületek (STAC) felfedezése a fő cél ezen a területen (3. táblázat). Az első azonosított STAC a resveratrol volt, amelyről úgy gondolják, hogy aktiválja a SIRT1-et azáltal, hogy alloszterikus modulátorként működik, és csökkenti a NAD+ és az acetilezett peptidek KM-értékét, bár ez a hatásmechanizmus ellentmondásos. Közel 200 resveratrol klinikai vizsgálat a befejezés különböző szakaszaiban van. A legtöbb olyan betegségben, amelyekre a rezveratrolt tesztelték, a kezelés semleges hatású. A védelem hiányának fő oka a resveratrol korlátozott biológiai hozzáférhetősége, ami nagy akadálya ennek a vegyületnek a terápiás alkalmazásának. E korlát leküzdésére szintetikus kis molekulákat fejlesztettek ki, amelyek nagyobb affinitással stimulálják a SIRT-ket, mint a rezveratrol. Ez a megközelítés azonban kihívást jelent, mivel az enzimgátlókat gyakran könnyebb kifejleszteni, mint az aktivátorokat. Az enziminhibitorok jellemzően a katalitikus helyre való közvetlen beavatkozással működnek, míg az aktivátorok megfelelő működéséhez a szubsztráttól eltérő alloszterikus kötőhelyre van szükség. A mai napig négy szintetikus STAC, az SRT1720, SRT2104, SRT2183 és SRT3025 bizonyítottan növeli a SIRT1 aktivitást és korlátozza a vesekárosodást különböző kísérleti modellekben, az SRT2104 és az SRT3025 pedig bekerült a klinikai vizsgálatokba. Eddig a legtöbb ilyen kísérlet semleges eredményt hozott. Az SRT2104 egyes vizsgálatai azonban jótékony hatásokról számoltak be a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek lipidprofiljaira, pikkelysömörben szenvedő betegek bőrszövettanára, valamint egészséges egyének lipopoliszacharidok által kiváltott gyulladására és véralvadására. Számos biztonsági aggály merült fel a szintetikus STAC-okkal kapcsolatban, például az SRT3025-ről számoltak be, hogy potenciálisan végzetes proarrhythmiákat vált ki.

A SIRT-ek enzimatikus aktivitásának növelésének másik módja az olyan kis molekulák kiegészítése, amelyek növelik a NAD+ szintet, mint például az exogén NAD+ vagy prekurzorai. A NAD+ biohasznosulása a NAD+ lebomlásának blokkolásával is növelhető, például a NADase CD38 gátlásával. A CD38 inhibitor TNB-738 egyidejűleg két különböző CD38 epitóphoz kötődik, és hatékonyan gátolja a CD38 enzimaktivitást in vitro, ami az intracelluláris NAD+ szintek és a SIRT aktivitás növekedéséhez vezet. A klinikai vizsgálatokból származó rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a NAD-t célzó kezelések biztonságosak. Ebből a megközelítésből azonban hiányzik a SIRT izoforma-szelektivitása, ami akadályozhatja terápiás vegyületként való alkalmazhatóságát.

Következtetések és jövőbeli kilátások

A SIRT-ek első felfedezése óta ennek a fehérjecsaládnak a megértése egyre átfogóbb. Míg a kezdeti vizsgálatok a SIRT enzimatikus aktivitásának kulcsfontosságú szubsztrátjainak azonosítására összpontosítottak, a későbbi tanulmányok alátámasztották azt az elképzelést, hogy a SIRT szabályozza a célfehérjék funkcionális klasztereit, hogy összehangolt fiziológiai válaszokat szervezzen különféle sejtfolyamatokban, beleértve az anyagcserét, az oxidatív stresszt és a stimulációt, a sejtek túlélését. és a genom stabilitása. A meglévő adatok arra utalnak, hogy a SIRT-k kritikus fontosságúak a metabolikusan aktív szervekben, köztük a vesében, a fiziológiát és patofiziológiát befolyásoló stresszorok sokaságának kiegyensúlyozásában. A metabolikus és nem-metabolikus útvonalak SIRT általi összetett szabályozásának jobb megértése különböző vesesejt-típusokban egyedülálló lehetőséget kínálhat új célpontok azonosítására a vesebetegségek széles körének kezelésére. A SIRT-t célzó beavatkozások nagy lehetőségeket rejtenek a vesebetegségek kezelésében és az életkorral összefüggő vesebetegségek leküzdésében, amint azt a STAC-ok erőteljes hatásai bizonyítják kísérleti modellekben. Sajnos a preklinikai kutatások intenzív erőfeszítései csak néhány kis molekulát eredményeztek a klinikai vizsgálatok során. A SIRT-modulátorok gyakorlatról klinikára történő átültetését akadályozza az egyes SIRT-altípusokat megcélzó szelektív jelölt vegyületek hiánya, valamint a meglévő jelöltek mérsékelt hatékonysága, korlátozott biológiai hozzáférhetősége, valamint rossz farmakokinetikai és farmakodinámiás profilja. akadályozva legyen. Az SRT2104-re vonatkozó korai klinikai adatok anyagcsere-rendellenességekben, pikkelysömörben és gyulladásokban erősen alátámasztják az új SIRT-aktivátorok kutatásának folytatását. A jövőben ez a SIRT-célzott terápia potenciálisan felhasználható az emberek átlagos egészségi állapotának növelésére.

Hogyan kezeli a Cistanche a vesebetegséget?

Cistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle egészségügyi állapotok kezelésére, beleértvevesebetegség. Szárított szárából származikCistancheDeserticola, Kína és Mongólia sivatagában őshonos növény. A cisztanche fő aktív összetevői a következőkfeniletanoidglikozidok, echinakozid, ésakteozid, amelyekről megállapították, hogy jótékony hatással vannak a vese egészségére.

A vesebetegség, más néven vesebetegség olyan állapot, amelyben a vesék nem működnek megfelelően. Ez salakanyagok és méreganyagok felhalmozódását eredményezheti a szervezetben, ami különféle tünetekhez és szövődményekhez vezethet. A Cistanche számos mechanizmuson keresztül segíthet a vesebetegség kezelésében.

Először is, a cisztancháról kiderült, hogy vizelethajtó tulajdonságokkal rendelkezik, ami azt jelenti, hogy fokozhatja a vizelettermelést, és elősegítheti a salakanyagok eltávolítását a szervezetből. Ez segíthet a vesék tehermentesítésében és megakadályozhatja a méreganyagok felhalmozódását. A diurézis elősegítésével a cistanche segíthet csökkenteni a magas vérnyomást, amely a vesebetegség gyakori szövődménye.

Ezenkívül a cisztancháról kimutatták, hogy antioxidáns hatással rendelkezik. Az oxidatív stressz, amelyet a szabad gyökök termelése és a szervezet antioxidáns védelme közötti egyensúlyhiány okoz, kulcsszerepet játszik a vesebetegség progressziójában. Segítenek semlegesíteni a szabad gyököket és csökkentik az oxidatív stresszt, ezáltal védik a veséket a károsodástól. A cisztanchában található fenil-etanol-glikozidok különösen hatékonyak a szabad gyökök megkötésében és a lipidperoxidáció gátlásában.

Ezenkívül a cisztanchának gyulladáscsökkentő hatása is van. A gyulladás egy másik kulcsfontosságú tényező a vesebetegség kialakulásában és progressziójában. A Cistanche gyulladáscsökkentő tulajdonságai segítenek csökkenteni a gyulladást elősegítő citokinek termelődését, és gátolják a gyulladás kötelező utak aktiválódását, így enyhítik a vesegyulladást.

Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche immunmoduláló hatással rendelkezik. Vesebetegség esetén az immunrendszer szabályozási zavara lehet, ami túlzott gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethet. A Cistanche segít szabályozni az immunválaszt azáltal, hogy modulálja az immunsejtek, például a T-sejtek és a makrofágok termelését és aktivitását. Ez az immunszabályozás segít csökkenteni a gyulladást és megakadályozni a vese további károsodását.

Ezenkívül azt találták, hogy a cisztanche javítja a veseműködést azáltal, hogy elősegíti a vesetövek sejtekkel történő regenerálódását. A vese tubuláris epiteliális sejtjei döntő szerepet játszanak a salakanyagok és elektrolitok szűrésében és visszaszívásában. Vesebetegségben ezek a sejtek károsodhatnak, ami a vesefunkció károsodásához vezethet. A Cistanche azon képessége, hogy elősegíti e sejtek regenerálódását, segít helyreállítani a megfelelő veseműködést és javítja a vese általános egészségét.

A vesére gyakorolt ​​közvetlen hatások mellett a cisztancháról megállapították, hogy jótékony hatással van a szervezet más szerveire és rendszereire is. Az egészségnek ez a holisztikus megközelítése különösen fontos a vesebetegségben, mivel az állapot gyakran több szervet és rendszert érint. A che-ről kimutatták, hogy védő hatást fejt ki a májra, a szívre és az erekre, amelyeket gyakran érint a vesebetegség. Azáltal, hogy elősegíti ezeknek a szerveknek az egészségét, a cistanche javítja a vese általános működését és megelőzi a további szövődményeket.

Összefoglalva, a cistanche egy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak vesebetegségek kezelésére. Aktív komponensei vizelethajtó, antioxidáns, gyulladáscsökkentő, immunmoduláló és regeneráló hatásúak, amelyek hozzájárulnak a veseműködés javításához és a vesék további károsodásához. , a cistanche jótékony hatással van más szervekre és rendszerekre, így a vesebetegségek kezelésének holisztikus megközelítése.