A Rab és Arf családok kis GTPázai: A sejten belüli kereskedelem kulcsfontosságú szabályozói a neurodegenerációbanⅡ

2. Rab GTPázok neurodegenerációban

A Rab család kis GTPázai felelősek a vezikuláris transzport és a membránforgalom szabályozásáért. Ezek szabályozzák ennek a szállításnak az összes lépését; a hordozók biogenezise, ​​a citoszkeletonon való mozgásuk és a célmembránokban való lekötésük [38,39]. A Ras szupercsalád többi tagjához hasonlóan a Rab GTPázok aktivitását GEF-ek, GAP-ok és GDI-k szabályozzák. A RabGEF-ek két fő családját írták le. Az első a DENN domént tartalmazó GEF család, amely különböző Rab GTPázokat képes aktiválni [40]. A DENN az a katalitikus domén, amely közvetlenül kölcsönhatásba lép a Rab GTPázokkal [40]. A második a Vps9 domént tartalmazó GEF család, amely a Rab5 GTPázokra specifikus [41].

   kattintson a jade cistanche-ra az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kezelésére

E két családon kívül más fehérjékről is kimutatták, hogy GEF-ként működnek a Rab GTPázok számára, mint például a TRAPP I és Mon1/Ccz1 komplexek, amelyek a Rab1 és Rab7 GEF-ei [41]. Másrészt, míg a GEF-ek alacsony szekvenciájú homológiát mutatnak, a Rab GAP-okat egy egyedi családba sorolják, a Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC)-domain GAP-okba. Emberben egyetlen GAP létezik, amely nem tartalmazza ezt a TBC domént, a Rab3GAP komplexet [41]. Sajnos számos Rab GTPáz GEF-jét és GAP-jét még nem írták le [41,42]. Amellett, hogy aktiválási állapotuk (GDP-kötött/GTP-kötött) szabályozza őket, a Rab GTPázok aktív és inaktív állapotukban is megtalálhatók a citoszolban vagy a membránokban.

Ezt a lokalizációt a C-terminális cisztein-maradékok prenilációja szabályozza. A vezikuláris transzport befejezése után a Rab GTPázokat újra kell hasznosítani, és vissza kell szállítani a membránokról a citoszolba. A GDI-k prenilált és inaktív (GDP-hez kötött) Rab GTPázokhoz kötődnek, majd a GTP-ázok eltávolítódnak a membránról. Így a Rab GTPázok újrahasznosítása csak akkor valósul meg, ha a vezikuláris transzport befejeződött, és a GTPázt inaktiválja egy GAP [41]. Mindazonáltal a preniláció nem az egyedülálló poszttranszlációs módosulás, amely szabályozza a Rab GTPázokat. Egyes rabokat kinázok, például p34cdc2 vagy a PD-vel rokon LRRK2 kinázok foszforilálhatnak [41,43]. Az LRRK2 PD-vel kapcsolatos patogén változatai az ilyen foszforiláció növekedését eredményezik. Ez a poszttranszlációs módosulás a switch II tartományban történik, ami döntő fontosságú a GTPáz kölcsönhatása szempontjából a szabályozóival. Pontosabban, a foszforiláció csökkenti a GTPáz kölcsönhatását szabályozóival [43,44].

Ahogy korábban említettük, a Rab GTPázok a vezikuláris transzport és a membránforgalom összes kulcsfontosságú lépését szabályozzák, mivel képesek kölcsönhatásba lépni különböző effektor molekulákkal [45]. A rakomány kiválasztásához, a bimbózáshoz és a bevonat kialakításához a Rab GTPázok kölcsönhatásba lépnek olyan fehérjékkel, mint a TIP47 vagy a retromer. Például a Rab9-GTP kölcsönhatásba lép a TIP47-tel a késői endoszómákban, növelve a TIP47 affinitását a szállítandó rakományhoz [46]. A TIP47 felismeri a mannóz 6-foszfát receptorok (MPR) citoplazmatikus doménjeit, aktiválva az endoszómákból a Golgi komplexbe történő transzportot [46]. Egy másik példa a Rab7 és a retromer komplex kölcsönhatása az endoszóma-Golgi komplex transzport közvetítése érdekében [47]. Ami a vezikuláris transzport szabályozását illeti, a Rab GTPázok kölcsönhatásba lépnek motorfehérjékkel, például kinezinekkel és dyneinekkel. A kinezinek és a dyneinek olyan ATP-ázok, amelyek ATP hidrolízist használnak konformációs változások indukálására, amelyek a rakományt a mikrotubulusok plusz és mínusz vége felé mozgatják [48].

A Rab GTPázok, mint például a Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A és 39B, kölcsönhatásba lépnek az V típusú miozinnal, hogy organellumokat és vezikulumokat szállítsanak az aktinszálakon keresztül [49]. Például a Rab27A kölcsönhatásba lép az V-típusú miozinnal és a melanofilinnel, és egy hármas komplexet képez, amely a melanoszómákat az aktinszálak felé szállítja [50]. A vezikulák bevonásának és lekötésének szabályozására a Rab GTPázok olyan fehérjékhez kapcsolódnak, mint a TRAPP, Exocyst vagy p115/Golgins. Az egyik példa a Rab1 kölcsönhatása a p115-tel, amely egy kötőfehérje, amely indukálja a SNARE komplex kialakulását, és serkenti a COP I-bevonatú vezikulák dokkolását a Golgi membránokban [51]. Ezen túlmenően, a Rab1 kölcsönhatásba lép más tethering faktorokkal is, mint például a GM130 és a GRASP65, hogy megkönnyítse a Golgi membrán vezikulák fúzióját [52].

A GM130 ezután felelős a Golgi-struktúra karbantartásáért [52]. Ismeretes, hogy a Rab GTPázok kölcsönhatásba lépnek olyan fehérjékkel, mint a Sro7 és a Rabenosyn-5 [45]. Például a Rab8 kölcsönhatásba lép a Sro7-tel, szabályozva a SNARE fehérje funkcióit a vezikulák sejtmembránokhoz való fúziójában, míg a Rabenosyn{7}} összekötőként szolgál a Rab és a hVPS45 között [53,54] azáltal, hogy összehozza a Rab4-et és/vagy a Rab5-öt és A hVPS{13}}hozzákapcsolódó Rabenosyn-5, amely aztán megköti a SNARE-kat. Összefoglalva, a Rab GTPázok a rakomány kiválasztásának, képződésének, szállításának, dokkolásának és a hólyagok célmembránokkal való fúziójának fő szabályozói. Figyelembe véve a membránforgalom fontosságát az idegrendszerben, a neuronok specifikus mechanizmusokat fejlesztettek ki a fehérjék, organellumok és receptorok nagy távolságokon történő, axonokban és dendritekben történő szállításának szabályozására. A Rab GTPázok szabályozzák a szinaptikus vezikulák újrahasznosítását, exocitózisát és endocitózisát; a neurotranszmitterek felszabadulása; a receptorok forgalma; valamint az anterográd és retrográd axontranszportok [15].

Ráadásul részt vesznek a dendritek elágazódásában és morfogenezisében, a neuritok növekedésében és a fejlődés során az idegsejtek migrációjában. Figyelembe véve az ilyen folyamatok fontosságát, a Rab GTPázok diszregulációját különféle neurodegeneratív betegségekhez kötik, mint például az AD, PD, amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) és Charcot–Marie–Tooth (CMT) [8,15]. AD-ban különböző Rab GTPázok vesznek részt a patológiával kapcsolatos fehérjék, például Tau, APP, BACE1, -szekretáz, -szekretáz és A peptidek szállításában. Ezen túlmenően ezen GTPázok expressziója megváltozik a post mortem AD agyban [55]. Ami a PD-t illeti, ezek a GTPázok szabályozzák a -syn transzportját [56]. Ezenkívül a Rab GTPázok közvetíthetik az LRRK2 kináz által okozott toxicitást PD-ben [57]. Amint fentebb említettük, néhány Rab GTPáz az LRRK2 szubsztrátja, és a foszforiláció diszregulációjáról leírták, hogy in vivo neurotoxicitást és dopaminerg neuronok degenerációját váltják ki [57,58]. Az alábbiakban leírjuk a fő Rab GTPázok specifikus szerepét az AD és a PD kialakulásában és progressziójában (2. ábra).

2.1. Rab1

A Rab1 GTPázok szabályozzák az endoplazmatikus retikulum (ER) és a GA közötti kétirányú transzportot, valamint a Golgi membránok képződését, integritását és újrahasznosítását [38,59]. A Rab1 család két izoformából áll: Rab1A és Rab1B. Mindkét izoforma GEF-je a TRAPP I. A TRAPP I fehérjék komplexe, amely aktiválja a Rab1-et, és részt vesz az ER–Golgi transzportban [41,60]. Másrészt a Rab1 inaktiválásáért felelős molekula a TBC1D20 GAP [41,61]. Számos tanulmány kiemeli a Rab1, valamint szabályozóinak fontosságát a Golgi membránok integritásának fenntartásában.

A Rab1A és Rab1B domináns-negatív formáinak túlzott expressziója, mindkét GTPáz kimerülése és a TBC1D20 GAP túlzott expressziója a GA fragmentációját idézi elő [38]. 2.1.1. A Rab1 és az ER–Golgi Traffic A Rab1 szabályozza az ER és a GA közötti szállítást, mivel kölcsönhatásba léphet a p115-tel és a GM{12}}GRASP65-tel, hogy elősegítse az ER-vezikulák fúzióját a GA-ban [62–64]. Ezekkel az effektormolekulákkal való kölcsönhatása révén a Rab1 szabályozza a GA membránok képződését, integritását és újrahasznosítását. Egyrészt a Rab1 kölcsönhatásba lép a p115 fehérjével, amely a vezikula kötődési faktora, hogy szabályozza ezt az ER–GA forgalmat [65]. Másrészt, amikor a Rab1 a GA-ban a GM130-GRASP65 komplexhez kapcsolódik, szabályozza a GA és a vezikulák kötődésének halmozását [66,67].

A GM130 felelős a Golgi membránok integritásáért [52]. Ezen túlmenően úgy gondolják, hogy a p115 kölcsönhatásba léphet a GM130-GRASP65-tel a GA-ban az ER-vezikulák fúziója érdekében [62,64]. Ezenkívül a Rab1 a GA és az ER közötti retrográd transzportot is szabályozza. Ennek érdekében a GTPáz kölcsönhatásba lép a GBF1-gyel, amely az Arf1 GTPáz GEF-je, amely részt vesz a COP I vezikulák biogenezisében [68, 69]. Bár a Rab1 szerepe az ER–GA forgalomban az AD patogenezisében még nem tisztázott, leírták, hogy ez a GTPáz megakadályozhatja a dopaminerg neuronok elvesztését PD-ben [19]. PD-ben az egyik lehetséges mechanizmus, amellyel a -syn indukálhatja a neurodegenerációt, az ER–GA forgalom gátlása [19].

Leírták, hogy a vad típusú (WT) -syn, valamint a korai kezdetű PD-t okozó mutáns -synA53T blokkolja az ER–GA forgalmat, bár a -synA53T gyorsabban kezdeményezi ezt az elzáródást, mint a WT. Cooper és munkatársai bebizonyították, hogy ez a -syn-indukált toxicitás megelőzhető Rab1 jelenlétében [19]. Valójában a Drosophila melanogaster (D. melanogaster), a Caenorhabditis elegans (C. elegans) és a WT -syn vagy -synA53T expresszáló patkányneuronok primer tenyészeteiben a Rab1 expressziója megmentette a dopaminerg neuronok elvesztését [19]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Rab1 védő szerepet játszhat az ER-GA forgalom szabályozásában, és ezért megakadályozhatja a neurodegenerációt PD-ben. A Rab1 és az ER–GA forgalom szabályozásában betöltött funkciója szintén az ALS-hez kapcsolódik. A SOD1, TDP-43 vagy FUS fehérjék mutációi, amelyek ezt a neurodegeneratív betegséget okozzák, a Rab1 helytelen lokalizációját, valamint az ER–GA transzport károsodását és az ER stressz növekedését eredményezik [8]. Ezzel szemben a Rab1 túlzott expressziója védő szerepet játszik ezzel a stresszel szemben [8,21].

2.1.2. Rab1 és a GA integritása

Az AD és PD patológiák klasszikus jellemzői mellett leírták, hogy a neuronok mindkét esetben fragmentált GA-t mutatnak [70]. Ezt a fragmentációt különféle okoknak tulajdonították, például fehérje-aggregátumok jelenlétének a citoplazmában, a citoszkeletonban bekövetkezett változásoknak vagy az intracelluláris kereskedelem hibás működésének. Ezzel kapcsolatban Martínez-Menárguez et al. megállapítják, hogy a neurodegeneratív betegségekben a GA fragmentáció fő oka az intracelluláris transzport megváltozása [70]. Számos tanulmány kimutatta, hogy neurodegeneratív patológiákban a Rab1- által közvetített közlekedési diszreguláció GA fragmentációt vált ki [16,17,70]. Az AD esetében ezeket a GA-elváltozásokat a pTau szintekhez kapcsolták [71,72].

2014-ben Jiang és munkatársai tanulmánya feltárta, hogy a GA fragmentáció megelőzte a Tau hiperfoszforilációt [71]. Szerintük a GA fragmentáció elősegíti a Tau foszforilációját a ciklin-dependens kináz-5 (cdk5) és az ERK aktiválása révén. Ezenkívül az AD-betegekben az NFT-nek kitett neuronok nagyobb defektusokat mutatnak a Golgi-nál, mint az NFT-vel nem rendelkező neuronok [72]. Azok a neuronok, amelyek köztes játékszintet halmoztak fel az NFT kialakulása előtt, köztes hibákat mutattak a GA-ban [72]. Ez alátámasztja, hogy a játék progresszív felhalmozódása a GA szerkezeti változásaihoz kapcsolódik. Antón-Fernández és munkatársai szerint ezek a változások befolyásolhatják a fehérjék feldolgozását és kereskedelmét, így hozzájárulhatnak az AD neuronális diszfunkciójához [72]. Ezenkívül a Rab1A túlzott expressziója a humán Tau-t expresszáló HeLa sejtekben és a patkánykéreg primer neuronjaiban megakadályozta a GA fragmentációját, míg a GTPáz siRNS általi elnémítása a fragmentációt indukálta [16,17].

Megfigyelték, hogy a Rab1A a GM130-zal együtt lokalizálódik a patkánykéregből származó neuronok primer tenyészetében [16]. A Rab1A elnémításának másik hatása a Tau szekréció felszabályozása volt. Így a szerzők azt javasolták, hogy a Rab1 terápiás célpont lehet a Golgi dinamikájának és a Tau szekréciójának modulálására AD-ben [16]. Összefoglalva, a GA frakcionálása összefügg a Tau foszforilációjával [71], a pTau felhalmozódásával az NFT-ben [72] és a Tau szekréciójával [16]. Ezért a Rab1 GTPáz szabályozása módosíthatja az ilyen neurodegeneratív folyamatokat. Ami a PD-t illeti, a dopaminerg neuronok szintén GA fragmentációt mutatnak. Pontosabban, a substantia nigra par compacta dopaminerg neuronjai, amelyek túlzottan expresszálják a humán -syn-t, GA fragmentációt mutatnak, ami a Rab1A túlzott expressziója esetén csökken [17].

Ezenkívül a GA fragmentáció megmentésén túl a Rab1A túlzott expressziója a dopaminerg neuronokban a motoros funkciók javulását idézte elő. Ezzel szemben a nem nyomtatható Rab1A (Rab1A-∆CC) túlzott expressziója nem tudta megmenteni a GA-t a fragmentációtól. Ez bebizonyította a Rab1A fontosságát a GA integritásának fenntartásában, és ennek következtében a motoros funkciók szabályozásában [17]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a Rab1A GTPáz túlzott expressziója terápiás megközelítés lehet ennek a patológiának a kezelésére. Egy közelmúltban végzett tanulmány PD-ben szenvedő humán betegek substantia nigrájából származó dopaminerg neuronokat elemezte, és kimutatta, hogy a GA fragmentált, és a túlélő neuronok a Rab1 GTPáz magas túlzott expresszióját mutatják [18].

A szerzők szerint a Rab1 túlzott expressziója indukálhatja a GA fragmentációját két javasolt elméleti mechanizmus révén: (1) a túlzott Rab1 megváltoztathatja az ER–Golgi transzportot, ezáltal egyensúlyhiányt okozva a GA-ban; (2) A Rab1 kölcsönhatásba léphet Golginnal-84, ami a fragmentációt idézné elő [18]. Összességében eltérések vannak a Rab1 szerepét illetően a GA fragmentáció indukálásában vagy megakadályozásában PD-ben. Az AD és a PD mellett az ALS egy másik neurodegeneratív betegség, amely GA fragmentációt mutat. Ennek fő oka a Rab1-től függő szekréciós útvonal zavara [70]. Így a Rab1 és szerepe a GA integritásának fenntartásában részt vesz a különböző neurodegeneratív betegségekben.

2.1.3. Rab1 és az autofagoszóma szabályozása

A Rab1 GTPáz más Rab GTPázokkal együtt, mint például a Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 és Rab33B, részt vesz az autofagoszóma [73] kialakulásában annak kezdetén az autofágiával kapcsolatos protein 9 (Atg9) toborzásával. egy transzmembrán fehérje, amely a membránoknak a fagoforba történő szállításáért felelős, amely az autofagoszóma kialakulását megelőző szerkezet [74,75]. Mint korábban említettük, a -syn túlzott expressziója GA fragmentációt indukál. Ez az autofágia diszregulációjához vezet az SKNSH humán neuroblasztóma sejtvonalban, a HeLa, HEK293 és M7- -syn egerekben [20]. Winslow és munkatársai leírták, hogy a -syn megváltoztatja a Rab1A/Atg9 tengely aktivitását. A Rab1A elnémítása és a -syn túlzott expressziója során az Atg9 fehérje megállt a perinukleáris pozícióban, és diffúz eloszlásba került, ami az autofagoszóma képződés csökkenését eredményezte [20]. Így a Rab1A aktivitás növekedése kedvezhet az autofágiának, és ezáltal csökkentheti a betegség súlyosságát, mivel ez a mechanizmus felhasználható a fehérje-aggregátumok újrahasznosítására és eliminálására.

2.2. Rab5

A Rab5 fontos szerepet játszik az endocitózisban, felelős a plazmamembránból érkező endocitikus vezikulák fúziójáért, hogy korai endoszómákat képezzenek. Ezzel a mechanizmussal a Rab5 szabályozza a membránreceptorok internalizációját és forgalmát [76]. A Rab5 esetében leírt két GEF a Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) és a Rabex5. A RIN3 a GEF-ek RIN családjának tagja, a RIN1 és RIN2 mellett. Mindháromnak van Vps9 tartománya, amely a Rab{11}}specifikus GEF katalitikus tartomány [77]. Ami a Rabex5-öt illeti, ez a Vps9 tartományt tartalmazó GEF-ek legjobban érthető tagja. A katalitikus doménje mellett a Rabex5 tartalmaz egy Rabaptin5 kötőhelyet, amely egy Rab5 effektor molekula. Így a Rabex5 szorosan kötődik a Rab{21}}szabályozott Rabaptin5-höz, amely viszont szabályozza a Rabex5 GEF aktivitását, visszacsatolási hurkot képezve [78]. A Rab5 a Rabaptin5-öt toborozza a korai endoszómákban, ez utóbbi felelős a membránok dokkolásáért és fúziójáért [79].

Aktiválás után a Rabex5/Rab5/Rabaptin5 komplex endocitikus vezikulákban és korai endoszómákban lokalizálódik [79–81]. A három molekula azon dolgozik, hogy stabilizálja az aktív Rab5-öt, amint eléri a célzott lokalizációját, pozitív visszacsatolási hurkot képezve, amely erősíti ezt az utat [38]. Ahogy a fentebb leírt Rab5 jelátvitel a Rabaptin5 felé [79], a Rab5 a PI3K hVPS34-p150 komplexen keresztül képes jelet küldeni, ami növeli a PI3P szintjét a korai endoszómákban [25,82,83]. Ez a PI3P lehetővé teszi az EEA1, egy másik Rab5 effektor molekula felvételét, amely szabályozza az endocitikus vezikulák dokkolását a korai endoszómákkal való fúzió előtt [84]. Ezenkívül a hVPS34-p150 negatív visszacsatolási hurkot aktiválhat a TBC1D2 GAP-ok aktiválásával, ami a Rab5 GTPáz inaktivációját eredményezi [85].

A TBC domént tartalmazó GAP-okat TBC1D3, RUTBC3 és USP6NL Rab5 GAP-ként írták le [12,41]. A Rab5 szerepét a neurodegeneratív betegségekben az endoszomális kereskedelemhez kötik. Ebben a tekintetben különböző tanulmányok kimutatták a Rab5 aktivitás növekedését AD-ben [12,22,86–91], valamint a PD egérmodelljeiben [12,92,93]. Huntington-kórban (HD) a Rab5 a korai endoszómák mozgékonyságát is szabályozza. A HD-t a huntingtin (Htt) fehérje mutációi okozzák, amely a GA-n és a vezikulákon található. A Htt komplexet képez a Htt-asszociált protein 40-nel (HAP40), és a Rab5 effektor molekulájaként szolgál [94]. HD-ben a HAP40 fel van szabályozva, és a Htt-HAP40 komplex megszakad. Következésképpen a korai endoszómák motilitása csökken [94]. Így a Rab5 terápiás célpont lehet az endoszomális motilitás javítására HD-ben.

2.2.1. Rab5 és APP Processing

Az endocita-kereskedelem anomáliái az AD egyik fő jellemzője, és Cataldo és munkatársai szerint megelőzik az A-lerakódásokat [95]. Egy későbbi tanulmány kimutatta, hogy a Rab5 túlzott expressziója képes reprodukálni az ilyen endocitikus anomáliákat azáltal, hogy fokozza az APP rendkívül aktív feldolgozását az endoszómákban [22]. Az egérsejtekben a Rab5 túlzott expressziója az AD-vel kapcsolatos endocitikus változásokat indukálta, mint például az AD agyi neuronokban megfigyeltekhez hasonló nagy endoszómák jelenlétét [22]. Ezenkívül a Rab5 túlzott expressziója 2,5-szeresére növelte az A 1-40 és A 1-42 szekréció szintjét [22].

A szerzők a CTF-szintek növekedését is megfigyelték. Ezek a CTF-ek a korai endoszómákkal kolokalizálódnak, ami arra utal, hogy közvetlen kapcsolat van az endoszomális útvonal, a CTF-képződés és az A-termelés között. Ezért az AD-ben megfigyelt endoszomális anomáliák összefüggésbe hozhatók az APP proteolízis hibáival [22]. Ez azt sugallja, hogy a Rab5 terápiás célpont lehet az APP feldolgozás szabályozásában, következésképpen az A 1-40 és A 1-42 generációban betöltött jelentősége miatt. A CTF szerepét a pleckstrin homológia és a foszfotirozin kötő domén- és leucin cipzár motívumot tartalmazó adapterfehérje (APPL1) felvételében is leírták [91]. Az endoszómákban az APPL1 stabilizálja az aktív Rab{9}}GTP-t, ami kóros, szabályozatlan endocitózishoz vezet [91].

Figyelembe véve a Rab5 szerepét az endoszomális útvonalban, Grbovic és munkatársai azzal érvelnek, hogy az endoszómák szabályozási zavarai a CTF növekedéséhez vezetnek [22], Kim és munkatársai pedig azt állítják, hogy a CTF-ek ezeket az endoszomális diszregulációkat idézik elő [91]. Ezenkívül a BACE1 shRNS-csillapítása visszafordította az endocitikus defektusokat, ami arra utal, hogy az APP proteolízis lehet az endocitikus defektusok oka [96]. Összefoglalva, ezek a tanulmányok rámutatnak egy pozitív visszacsatolási hurokra, amelyben az APP feldolgozás az endoszomális útvonal diszregulációjához vezethet, és az endocitikus útvonal hibái növelhetik az APP feldolgozást.

2.2.2. Rab5 és Axeonal

Szállítás Normál bazális előagyi kolinerg neuronokban (BFCN) az idegnövekedési faktor (NGF) megköti és aktiválja a TrkA receptort az axonvégeken. Az NGF-TrkA komplexet ezután a Rab5 által közvetített endocitózis internalizálja. Az endoszómák retrográd irányban mikrotubulusokon keresztül jutnak el a sejttestbe, ahol a növekedési és differenciálódási jelek továbbjutnak a sejtmagba [12]. Patológiás körülmények között a Rab5 túlaktiválódik a BFCN neuronokban, ami nagyobb korai endoszómákat eredményez. Ezek az endoszómák zavarják az NGF-jelek retrográd axonális transzportját. Ezenkívül a Rab5 aktivitás növekedése a motoros fehérjéket is befolyásolhatja, megváltoztatva az axonális transzportot, és a trofikus jelek sejttestbe történő szállításának hibái neuronális atrófiához vezetnek [12].

Ebben a tekintetben a GEF RIN3 összefüggésbe hozható a Rab5 túlaktiválásával a trofikus jelek szállításában [77,97]. Ezenkívül a genom-szerte asszociációs tanulmányok (GWAS) összefüggésbe hozták a RIN3-at az AD kialakulásának kockázatával [12,98–100]. Azonban még mindig tisztázni kell, hogy a RIN3 funkciója és expressziója megváltozott-e AD-ben, és hogy más Rab5 GEF-ek állnak-e a Rab5 túlaktiválódásának hátterében AD-ben [12]. Ennek ellenére van egy másik lehetséges mechanizmus, amely megmagyarázhatja a Rab5 túlaktiválását. Ahogy korábban említettük, a CTF az APPL1-et toborozza az endoszómákba, ami stabilizálja a Rab{16}}GTP-t. Ez a komplex szabályozatlan endocita utakhoz, valamint megváltozott axontranszporthoz vezet [12,91]. Ami a PD-t illeti, a humán -syn-t konstitutívan expresszáló egérmodellek kimutatták a Rab5 -syn-függő aktiválását, ami a Rab5 és a dynein komplex szabályozási zavarához vezet, ami endoszomális diszfunkcióhoz vezet. Ez lehet a mögöttes mechanizmus, amely megmagyarázza a retrográd axontranszport szabályozási zavarát és az ebből következő neuronális atrófiát PD-ben [12,93].

2.3. Rab7

A Rab7 GTPáz szabályozza a hólyagos transzportot, különösen a késői endocita útvonalat [101]. Alapvető szerepet játszik az endoszómák érésében, az endoszómák és lizoszómák szállításában, a késői endoszómák és lizoszómák fúziójában, valamint a lizoszómák biogenezisében [26,101,102]. A Rab7 az autofagoszómák forgalmában is részt vesz [103]. Mindezen folyamatok fontosságát figyelembe véve a Rab7-et a rák [26] és a neurodegeneráció [104] terápiás célpontjaként javasolták. A Rab7 aktiválását a GEF Mon{11}}Ccz1 [27,105,106] közvetíti. A mechanizmus, amellyel a Mon1-Ccz1 közvetíti a Rab7 aktiválását, abból áll, hogy képes a Rab5 effektormolekulája lenni, és kölcsönhatásba lépni a PI3P-vel a korai endoszómákban [102,107].

Ily módon a Rab5 és a Rab7 között csere történik, és az endoszóma egy korai endoszómából egy késői endoszómába kerül [105,107]. Másrészt a Rab7 esetében leírt GAP-ok a következők: TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 és EVI{11}}L [41]. A késői endoszómák és lizoszómák Rab7-GTP-je effektormolekuláján keresztül jelezheti a Rab-kölcsönhatásba lépő lizoszómális fehérjét (RILP) [108]. A RILP dynein-dynactin motorkomplexeket toboroz, és ennek következtében az endoszómák a mikrotubulusok mínusz vége felé szállítódnak [109]. A FYVE és a coiled-coil domént tartalmazó protein 1 (FYCO1) a Rab7 másik effektor molekulája, amely a vezikuláris transzportot közvetíti a mikrotubulusok plusz vége felé [110]. Ezenkívül a FYCO1 komplexet képez a Rab7-tel és az LC3 fehérjével, amely felelős az autofagoszóma éréséért [111].

Amint ez a komplex kialakul, az autofág vezikulák a mikrotubulus plusz vége felé szállítódnak [110]. Ami az idegrendszert illeti, mind az autofágiát, mind a Rab7 által szabályozott endolizoszomális forgalmat olyan patológiákkal hozták összefüggésbe, mint az AD, PD, HD vagy Charcot–Marie–Tooth 2B típusú (CMT2B) [104,112]. A Rab7 részt vesz a toxikus peptidek forgalmában, mint például az A vezikulák [23] vagy a Tau szekréció AD-ben [29] és a -syn clearance PD-ben [30].

2.3.1. Rab7 és Tramérgező peptidek felszívása

AD-ban az A felhalmozódás az APP feldolgozási szabályozási zavarának, valamint a toxikus oligomerek eliminációjának hibája lehet [113]. Ezért a Rab5 és Rab7-kontrollált endolizoszómális forgalom fontos a toxikus peptidek, például az A . Ebben a tekintetben az N2a neuroblasztóma egérsejtvonalon, valamint egerekből származó primer neuronális tenyészetekben végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az A 1-42 internalizálódik a Rab5- pozitív korai endoszómákban a kezdeti állapotokban és később, Rab7-pozitív késői endoszómákban [23]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az endocitikus útvonal aktívan részt vesz az A clearance-ében és/vagy eliminációjában.

A Rab5 és Rab7 domináns-negatív formáinak túlzott expressziója, amelyek nem tudták megkötni és továbbítani a jelet effektor molekuláikon, gátolta ezeknek a GTPázoknak az A 1-42 monomerekkel és oligomerekkel való kolokalizációját az endoszómákban [23]. Ez alátámasztja ezeknek a GTPázoknak és az endocitózisnak az A-clearance-ben való részvételét. Egyes tanulmányok azt sugallják, hogy a Rab{5}} és Rab7- által közvetített diszregulált endolizoszómális útvonalnak toxikus hatásai vannak [24,87,88]. A post mortem AD agyban megemelkedett Rab5 és Rab7 fehérjeszint [87,88]. Ezenkívül a patkánykéreg elsődleges neuronjain végzett vizsgálat kimutatta, hogy az A 1-42 Rab5- és Rab7-közvetítette aktív internalizációja idegsejtek halálához vezet [24], és hozzátéve, hogy a Az endocitózis általános inhibitora a fenil-arzin-oxid (PAO) csökkentette a toxicitást.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Rab{0}} és Rab7- által közvetített endocitózis blokkolása terápiás stratégia lehet a neuronok halálának megelőzésére AD-ben [24]. Ami a Tau-t illeti, a gyorsan progresszív AD-ban szenvedő betegek agyában és az 5XFAD egerek agyában megnövekedett a pTau-val kolokalizált Rab7A fehérjeszint [28]. Ezenkívül a Rab7A túlzott expressziója az elsődleges kérgi neuronokban és a HeLa sejtekben Tau szekréciót indukált [29]. Ezzel szemben a Rab7A elnémítása, valamint domináns-negatív formájának túlzott expressziója részben blokkolta a Tau szekréciót [29]. Mindezek az adatok azt jelenthetik, hogy a Rab7 diszregulációja hozzájárulhat a Tau felhalmozódásához, valamint toxikus hatásainak továbbterjedéséhez AD-ban [114].

2.3.2. Rab7 és a membránrecep endolizoszómális kereskedelmetors

Az endolizoszómális útvonal diszfunkcióját összefüggésbe hozták a PD-vel, és az ebben a folyamatban részt vevő gének ezzel a patogenezissel [115]. Az Lrrk, az LRRK2 kináz homológja D. melanogasterben, kölcsönhatásba lép a Rab7-tel a késői endoszómák és lizoszómák membránjában, és kimutatták, hogy gátolja a lizoszómák Rab7-függő perinukleáris lokalizációját [116]. Ezzel szemben az Lrrk mutáns formája, amely a patogén LRRK2G2019S analógja, elősegíti a lizoszómák perinukleáris csoportosulását. Így a Rab7 és az LRRK2G2019S állhat a PD diszfunkcionális endolizoszómális útvonalának hátterében [116].

Leírták, hogy az LRRK2 szabályozza az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) Rab7-függő endocitaforgalmát [31]. A mutáns LRRK2G2019S expressziója késleltette a korai-késői endoszomális EGFR-forgalmat, és ennek következtében késleltette az EGFR lebomlását. Ezeket a hibákat a Rab7 konstitutívan aktív formájának túlzott expressziója állította helyre [31]. A Rab7 azon képességét, hogy szabályozza a receptorok kereskedelmét, már alkalmazták a sclerosis multiplex (MS) terápiás megközelítéseiben [33]. A Rab7 túlzott expressziója szabályozhatja a Toll-szerű receptorok (TLR-ek) jelenlétét, és ezáltal szabályozhatja a gyulladásos választ [33]. A Rab7 azonban nem az egyetlen Rab GTPáz, amely szabályozza a receptorok kereskedelmét.

A Rab11 például az endoszómákon keresztül szabályozza a TLR-forgalmat [117]. Ebben a tekintetben a specifikus egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) jelenléte az Evi5-ben, egy Rab11GAP-ban összefüggésbe hozható az SM kialakulására való nagyobb érzékenységgel [118]. Ez arra utal, hogy a Rab11 újrahasznosíthatja a TLR receptorokat, ami befolyásolja a veleszületett immunitást. Újabban az Evi5-öt összefüggésbe hozták az SM-vel [119], és a betegség markereként használták [120]. Ezek az adatok arra ösztönzik az embert, hogy vizsgálja meg a Rab GTPázok jelátviteli szabályozását, mint egy megközelítést a receptorok újrahasznosításának elősegítésére neurodegeneratív betegségekben.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

A Parkin egy ubiquitin E3 ligáz, amely a PD-hez kapcsolódik, mivel ennek az enzimnek a mutációi jelentik a második leggyakoribb genetikai kockázati tényezőt a betegség kialakulásában [121]. A Rab7 K38 maradék ubiquitinációja a Rab7-et aktív formában tartja, és ennek következtében befolyásolja az endocita forgalmát [32]. A funkcionális Parkin-hiányban szenvedő PD-betegekből származó primer fibroblaszttenyészetekkel és a Rab7K38R mutánst túltermelő sejtekben végzett kísérletek, amelyek nem ubiquitinálhatók, azt mutatták, hogy ezekben a helyzetekben a Rab7 képessége kötődni képes effektor molekulájához, Rab7-Interacting Lysosomal Protein (RILP) csökken [32]. A RILP egy Rab7 effektor molekula, amely részt vesz a Parkin/Rab7 tengely jelátvitelében.

Pontosabban, a RILP dynein-dynactin motorkomplexeket toboroz, így a vezikulák a mikrotubulusok mínusz vége felé szállíthatók [108, 109]. Song és munkatársai szerint a Rab7 diszregulációja lehet a Parkin-/- sejtek endocitikus elváltozásainak fő oka. Ezenkívül a Parkin/Rab7/endocitózis tengely ezen diszregulációi hozzájárulhatnak a PD patológia progressziójához [32].

2.3.4. Rab7 és Autophagy

A Rab7 aktív formájában szabályozhatja az autofagoszóma képződését, valamint érését és a mikrotubulusok felé történő szállítását [104]. A Rab7 és az autofágiában betöltött szerepének vizsgálata elősegítheti a neurodegeneratív betegségek kezelési stratégiáinak kidolgozását [104]. A Rab7 összefüggésben áll az autofágiával a CMT2B neurodegeneratív betegségben. Ezt a patológiát a Rab7 különböző missense mutációi okozzák, amelyek a Rab7 autofágiás kompartmentekbe való csökkent lokalizációjához és az autofágia csökkenéséhez vezetnek [8,34]. Leírják, hogy a CMT2B a Rab7 diszfunkció közvetlen következménye, bár még tisztázni kell, hogy a patológia a Rab7 funkcióvesztés miatti autofágiás útvonal-csökkenés következménye-e [8].

Ami a PD-t illeti, a HEK293-mal és a D. melanogaster -synA53T-vel végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a Rab7 túlzott expressziója kedvez a -syn aggregátumok kiürülésének [30]. Ezenkívül a szerzők megállapították, hogy a Rab7 a humán substantia nigra neuromelanin szemcséiben lokalizálódik [30]. A Rab7/neuromelanin szemcsék autofagoszómaszerű védőszervecskék. A Rab7 részt vesz ezeknek a szemcséknek a biogenezisében és a -syn aggregátumok eltávolításában [30]. Ezenkívül a Rab7 túlzott expressziója D. melanogasterben megmentette a fenotípust és javította a mozgásszervi hiányosságokat [30]. Mindazonáltal nem a Rab7 az egyetlen Rab GTPáz, amelyről leírták, hogy az autofágián keresztül szabályozza a -syn clearance-ét. A közelmúltban kimutatták, hogy a Rab27b szabályozza az endolizoszomális forgalmat, és ezáltal a -syn szekrécióját és kiürülését az autofágián keresztül [122].

Ennek megfelelően a Rab27b shRNS-sel történő elnémítása növelte az oldhatatlan -syn intracelluláris szintjét. Ezenkívül a PD-betegek posztmortem agyában a Rab27b fehérjeszintje megnövekedett [122]. Bár nem kapcsolódnak autofág folyamatokhoz, más Rab GTPázok is részt vesznek a -syn homeosztázisában; míg egyesek az aggregátumok eltávolítását, mások azok kialakulását részesítik előnyben. Például a Rab39B klasszikusan szabályozza a GA és a posztszinaptikus membrán közötti transzportot. PD-ben a Rab39B mutációi a GTPáz funkciójának elvesztéséhez, következésképpen a -syn homeosztázis szabályozási zavarához vezettek [123,124].

Ezzel szemben a PD betegeknél a Rab35 szintje emelkedett, ami elősegíti a -synA53T fokozott aggregációját és szekrécióját [125]. Emellett primer sejttenyészetek és in vivo kísérletek kimutatták, hogy az LRRK2-közvetített Rab5 diszreguláció súlyos neurotoxicitást és a dopaminerg neuronok elvesztését okozta [57,58].

miért előzheti meg az Alzheimer-kórt és a Parkinson-kórt a ciszta fogyasztása

A Cistanche számos olyan aktív vegyületet tartalmaz, amelyekről kimutatták, hogy neuroprotektív hatást fejtenek ki, amelyek segíthetnek megelőzni vagy lassítani az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór progresszióját. Ezek a vegyületek közé tartozik az echinacoside, az acteozid és a verbaszkozid, amelyekről kimutatták, hogy gyulladásgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek megvédhetik a neuronokat a károsodástól és csökkenthetik az agy gyulladását. Ezenkívül kimutatták, hogy a cisztanche növeli az acetilkolin szintjét, amely egy neurotranszmitter, amely fontos a tanuláshoz és a memóriához, ami csökkenthető Alzheimer-kórban. Noha további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a cisztanche potenciális előnyeit e betegségek megelőzésében, ezek a kezdeti eredmények ígéretesek.

Referencia

19. Cooper, AA; Gitler, Kr. u. Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; et al. Az alfa-synuclein blokkolja az ER-Golgi forgalmat, a Rab1 pedig megmenti az idegsejtek elvesztését a Parkinson-kóros modellekben. Tudomány 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; et al. -A szinuklein károsítja a makroautofágiát: következményei a Parkinson-kórban. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Tóth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Lock, P.; King, A.; Farg, MA; et al. A Rab1-függő ER-Golgi transzport diszfunkció gyakori patogén mechanizmus a SOD1, TDP-43 és FUS-hoz kapcsolódó ALS-ben. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab{2}} az endocitikus útvonal stimulált felszabályozása növeli az intracelluláris béta-hasított amiloid prekurzor fehérje karboxil-terminális fragmentumszintjét és az Abeta termelést. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Az amiloid-endocitikus kereskedelem és a lizoszómális lebontás differenciális szabályozása az apolipoprotein E izoformákkal. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Song, MS; Baker, GB; Todd, KG; Kar, S. Az -amiloid1-42 internalizálásának gátlása mérsékli az idegsejtek halálát azáltal, hogy stabilizálja az endoszómális-lizoszómális rendszert patkánykérgi tenyésztett neuronokban. Neuroscience 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. A foszfatidil-inozitol 3-foszfát a korai endoszómák mikrodoménjeiben található. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. A RAB7 fehérje szerepe a tumor progressziójában és a ciszplatin kemorezisztenciában. Cancers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. A Mon{7}}Ccz1 komplex a késői endoszómális Rab7 homológ Ypt7 GEF-je. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. A Rab7a és a Tau törzsspecifikus megváltozott szabályozási reakciója Creutzfeldt-Jakob-kórban és Alzheimer-kórban. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippé, R.; Fon, EA; Leclerc, N. A Rab7A szabályozza a tau szekréciót. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Plum, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; May, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; et al. A Rab7 indukálja a -synuclein aggregátumok kiürülését. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. Az LRRK2 késlelteti a degradatív receptorforgalmat azáltal, hogy gátolja a késői endoszomális bimbózást a Rab7 aktivitás csökkentésével. Zümmögés. Mol. Közönséges petymeg. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Dal, P.; Trajkovic, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin modulálja az endo-lizoszómális útvonal endoszómális szerveződését és működését. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. A Trichuris suis oldható termékek Rab7b expressziót indukálnak és korlátozzák a TLR4 válaszokat humán dendritikus sejtekben. Gének Immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Az autofágia elváltozásai a perifériás neuropátiában Charcot-Marie-Tooth 2B típusú. Autofágia 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 Interacting Proteins: ADP-ribozilációs faktor-függő burokfehérjék, amelyek szabályozzák az -Alzheimer-féle prekurzor fehérje forgalmát. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. A kókuszolaj csökkenti az amiloid prekurzor fehérje (APP) expresszióját és az amiloid peptidek szekrécióját az ADP-ribozilációs faktor 1 (ARF1) gátlásán keresztül. Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA A Vps{1}}közvetített neuroprotekció megkülönböztető funkcionális szerepe az Alzheimer- és Parkinson-kór neurodegenerációs modelljében. Zümmögés. Mol. Közönséges petymeg. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab fehérjék, mint a Golgi komplex szerkezetének fő meghatározói. Kis GTPázok 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab kis GTPázok családja: Frissített nézet a szabályozásukról és funkcióikról. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN Domain Proteins: A Rab GTPázok szabályozói. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Müller képviselő; Goody, RS A Rab aktivitás molekuláris szabályozása GEF-ek, GAP-ok és GDI segítségével. Kis GTPázok 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller képviselő; et al. Egy lenyíló eljárás ismeretlen GEF-ek azonosítására kis GTP-ázok esetén. Kis GTPázok 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; et al. A foszfoproteomika feltárja, hogy a Parkinson-kór LRRK2 kináza szabályozza a Rab GTPázok egy alcsoportját. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; et al. Az LRRK2 Parkinson-kórhoz kapcsolódó mutációi centroszómális defektusokat okoznak a Rab8a foszforilációján keresztül. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ A Rab GTPázok szerepe a membránforgalomban és a sejtfiziológiában. Physiol. Rev. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR A Rab9 GTPáz szerepe a receptorok TIP47 általi toborzásának elősegítésében. Tudomány 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab A retromer által közvetített rakományexport GTPáz szabályozása az endoszóma érés során. Mol. Biol. Cell 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPázok és mikrotubulus motorok. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Több újszerű Rab-miozin Va kölcsönhatás azonosítása és jellemzése. Mol. Biol. Cell 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. A melanophilin közvetlenül köti össze a Rab27a-t és a miozin Va-t különálló tekercses régióin keresztül. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD A p115 vezikula dokkoló fehérje kötődése a Rab1b GTPázhoz szabályozza a COPI vezikula bevonat membrán felvételét. Sejt. Logisztika. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. A GM130, a cisz-Golgi mátrix fehérje új szerepei a magasabb rendű sejtfunkciókban. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, egy új Rab5 effektor, komplexet alkot a hVPS45-tel, és egy FYVE ujjdoménen keresztül az endoszómákba toborozódik. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. A Rabenosyn-5 és a Vps45 kötőpartnerek közös és eltérő szerepei az endocitikus kereskedelem szabályozásában emlőssejtekben. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. A Rab GTPázok szerepe az Alzheimer-kórban. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPázok: A Parkinson-kór molekuláris útjának kulcsszereplői. Elülső. Sejt. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; et al. A Rab GTPázok LRRK2 általi diszregulált foszforilációja neurodegenerációt indukál. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; et al. Az LRRK2-közvetített rab GTPáz foszforiláció szisztematikus proteomikai elemzése kapcsolatot létesít a ciliogenezissel. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Hogyan határozzák meg a Rab fehérjék a Golgi szerkezetét. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Guanin Nucleotide Exchange Factors (GEF) többféle típusa Rab kis GTPázoknál. Sejtszerkezet. Funkció. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC proteinek: GAP-ok emlős kis GTPase Rab számára? Biosci. Rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Tethering faktorok szerepe a szekréciós membránforgalomban. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. A vezikulák tethering faktorainak szerepe az ER–Golgi membránforgalomban. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs és effektoraik: Specificitás elérése a membránforgalomban. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Tethering factor P115: Új modell a tether-SNARE interakciókhoz. Bioarchitektúra 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. A GRASP65 Golgi-reassembly-stacking protein és a GM130 Golgi-mátrix fehérje közötti kölcsönhatás strukturális alapja. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASP-ok a Golgi szerkezetében és funkciójában. Elülső. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. A COPI toborzást Rab1b-függő mechanizmus modulálja. Mol. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. A Rab1b kölcsönhatásba lép a GBF1-gyel, és modulálja mind az ARF1 dinamikáját, mind a COPI asszociációt. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Fragmentáció neurodegeneratív betegségekben: van-e közös oka? Cells 2019, 8, 748. [CrossRef]

folytatjuk

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1, Hadriano M. Lacerda 3, Francisco Llavero 1,4* és José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanyolország; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetikai, Fizikai Antropológiai és Állatfiziológiai Tanszék, Baszkföldi Egyetem UPV/EHU, 48940 Leioa, Spanyolország

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Spanyolország 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Spanyolország * Levelezés: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)