Nátrium-glükóz kotranszporter{0}} inhibitorok védik a szív- és vesetengelyt: Frissítés a vesefiziológiával kapcsolatos legújabb mechanikai felismerésekről Ⅱ

5. SGLT2 gátlás: a vese fiziológiájában bekövetkezett változások befolyásolják a kardiovaszkuláris kimeneteleket?

Mint fentebb említettük, jótékony hatásaitSGLT2 gátlása 3- MACE-en, valamintszívelégtelenség következményeinagyrészt váratlanok voltak. Nem meglepő, hogy az önéletrajzi előnyöket meghatározó mechanizmus(ok) bizonytalanok, és számos hipotézishez vezettek, amelyeket máshol is áttekintettek (pl. [41,49,50]). Egy központi hipotézis az SGLT2-inhibitor által kiváltott volumen-összehúzódáson alapul, mivel az EMPAREG OUTCOME tanulmány mediációs elemzései azt mutatták, hogy a hematokrit volt a legjobb előrejelző a CV-előny szempontjából [51]. A megnövekedett hematokrit a plazmatérfogat markereként szolgál. Ezzel párhuzamosan radioaktívan jelölt albumin segítségével kimutatták, hogy a dapagliflozin növeli a plazma térfogatát [52]. Az elmélet szerint ez a térfogat-összehúzódás másodlagos a megnövekedett natriurézis miatt. Két korábbi tanulmány valóban átmeneti, de kismértékű növekedést mutatott a vizelettel történő nátriumkiválasztásban az SGLT2-gátlást követően, azonban az étrendi nátriumbevitel kontrollálható volt [53,54]. Egészséges önkénteseknél rögzített nátriumdiéta (110 mmol/nap) mellett a dapagliflozin kismértékű átmeneti (1. nap; 20 mmol) natriuresis-növekedést váltott ki, ami jóval alacsonyabb volt, mint a bumetanid [55] által kiváltott nátriumkiválasztás. nem ismert, hogy növeli a hematokritot. A korlátozás itt az ellenőrizetlen folyadékbevitel és a nátrium-tabletták alacsony betartása volt, ami hányingert és hányást okozhat. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél két tanulmány kimutatta, hogy az SGLT2 gátlása minimális hatással van a nátrium homeosztázis markereire. Griffin et al. a frakcionált nátriumkiválasztás növekedéséről számoltak be (24 órás vizelet nem gyűjtött, nincs rögzített nátriumbevitel) [56], míg ezzel szemben Mordi és munkatársai nem mutattak változást a 24 órás nátriumkiválasztásban. Az utóbbi vizsgálatban a vizelet mennyiségének növekedését figyelték meg, azonban ez nehezen értelmezhető, mivel a nátrium- és folyadékbevitelt nem figyelték [57]. A legutóbbi DAPASALT tanulmányban a T2D-vel ésnormál veseműködésstandardizált diétát (150 mmol/nap) kaptak, és a vizelet mennyiségét és a natriurézist gondosan monitorozták többszöri 24 órás vizeletgyűjtéssel [58]. A dapagliflozin összességében nem változtatta meg az 24-órás vizelet- és nátriumkiválasztást, bár a nátriumkiválasztás kismértékű növekedését észlelték a kezelés első napján. Ezzel szemben a glükózkiválasztás erősen megnövekedett, míg a megnövekedett frakcionált lítiumkiválasztás a proximális tubuláris funkció gátlását igazolta. A plazma térfogata nem csökkent szignifikánsan a kezelés alatt, de a abbahagyást követően nőtt. A natriuresisre és a plazmatérfogatra gyakorolt ​​csekély hatások ellenére a szisztolés vérnyomás 6 Hgmm-rel csökkent, jelezve, hogy más tényezők is közvetítik az SGLT2-inhibitor által kiváltott vérnyomáscsökkenést.

KATTINTSON IDE, HOGY SZEREZZE MEG A CISTANCHE NÖVÉNYI KÉSZÍTMÉNYÉT A VESEMŰKÖDÉS JAVÍTÁSÁRA

A vesék képesek alkalmazkodni a (gyógyszer okozta) tubuláris fiziológia változásaihoz, lehetővé téve számukra a nátrium- és vízháztartás fenntartását. Ebből a szempontból nem valószínű, hogy az SGLT2-gátlók hosszan tartó nátrium- és vízvesztést okoznának a vizeletben. Bár a proximális tubuláris funkció és a glikozuria folyamatosan gátolt, a vizeletmennyiséget többnyire állandó szinten tartják számos mechanizmus révén. Először is, az SGLT2-inhibitorok aktiválják a RAAS-t, ami distalis nátrium-visszatartást eredményez, másodszor, az SGLT2-inhibitorok csökkentik a szabad víz kiürülését és növelik a kopeptin szekréciót, harmadszor pedig a karbamid-metabolizmus révén vizet takarítanak meg [43,59]. Azok a klinikai megfigyelések, amelyek kérdőjeleket vetnek fel az SGLT2-gátló kezelés hatására bekövetkező térfogat-összehúzódással és annak a CV kimenetelekre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban, többek között (1) a kiindulási eGFR nem befolyásolja a CV-hatásokat [23, 24, 60] és (2) és az egyetlen enyhén alacsonyabb NT-proBNP. úgy tűnik, hogy az SGLT2-kezelés során megfigyelt koncentrációk is kisebb szerepet játszanak [61]. Valójában számos más mechanizmust javasoltak az SGLT2-gátló kezelés jótékony CV-hatásainak alátámasztására, mint pl.mitokondriális diszfunkció,csökkent oxidatív stressz,csökkent nátrium-hidrogén aktivitáskicserélő izoforma 3 (NHE3) és megváltozott szívizom szubsztrát metabolizmus [62]. További érdekes megfigyelés, hogy a vérnyomás csökkenése és a vitatott hemokoncentráció ellenére nincs kölcsönös szívfrekvencia-növekedés az SGLT2 gátlásával. Mechanikailag ezt a szimpatikus idegrendszer SLGT2 gátlása okozhatja, amint azt elegáns rágcsálókkal végzett vizsgálatok mutatják [63]. Ez megkülönböztetheti az SGLT2 gyógyszereket a hagyományos diuretikumoktól.

Összefoglalva, a változások szerepe avese nátrium kezeléseAz SGLT2-inhibitorok által kiváltott hatás továbbra is rejtélyes, különösen az SGLT2-gátlásnál megfigyelhető CV-védelemhez való hozzájárulása. Egy tényező ebben az, hogy hiányoznak a nagyobb tanulmányok, amelyek mérték (nem becsülték meg) a plazmatérfogatot, és szigorú vizsgálatokat végeztek, ahol a nátrium egyensúlyát különböző populációkban mérik, például szívelégtelenségben és DKD-s betegekben. Az SGLT2-kezelés során megemelkedett hematokrit okok jelenleg nem tisztázottak, és az erythropoiesishez is kapcsolódhatnak, amint azt fentebb tárgyaltuk.

6. A folyamatban lévő kutatások területei

Jelenleg több klinikai vizsgálat is folyamatban van az SGLT2 gátlásával kapcsolatban. Fontos kérdés, hogy az SGLT2 gátlás hogyan kombinálódik más (potenciális) vesevédő szerekkel. Az elvégzett kimenetelű vizsgálatokban az SGLT2 inhibitorokat a RAAS blokádon felül indították. Ezért ezeknek a gyógyszereknek a kölcsönhatását továbbra is kevéssé vizsgálták. A közelmúltban két vizsgálatot végeztek 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken, amelyek a RAAS-blokkolók és az SGLT2-gátlók közötti kölcsönhatásokat vizsgálták [NCT04238702; NCT02632747] (2. táblázat). Ezenkívül az új mineralokortikoid receptor antagonista (MRA) finerenont a közelmúltban kimutatták a Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) vizsgálatban, hogy csökkentse a CKD progresszióját 2-es típusú cukorbetegeknél [64]. Az MRA azonban mellékhatása a hyperkalaemia, ami korlátozza annak használatát. Ennek fényében érdekes megjegyezni, hogy az SGLT2-inhibitorok csökkentik a hyperkalaemia kockázatát anélkül, hogy hipokalémia kockázatát idéznék elő [65]. A finerenon és az SGLT2-gátlók közötti kölcsönhatás jelenleg is folyamatban van, hogy értékeljék kombinált klinikai hatásukat és biztonságossági profiljukat.

Az elmúlt években kimutatták, hogy a glukagonszerű peptid (GLP-1) receptor agonisták, amelyek csökkentik a vércukorszintet az inzulinszekréció stimulálása, a glukagontermelés, a gyomorürülés csökkentése és a telítettség fokozása révén, csökkentik a vércukorszintet. albuminuria 2-es típusú cukorbetegeknél [66]. A jelenlegi FLOW-tanulmány [NCT03819153] folyamatban van a GLP-1-receptor agonistáknak a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek vese kimenetelére gyakorolt ​​hatásainak vizsgálatára, amelyek közül sokat SGLT2-gátlókkal is kezelnek, lehetővé téve kölcsönhatásuk tanulmányozását.

Végül, az endotelin-receptor agonisták (ERA) javítják a vese kimenetelét, azonban a fokozott folyadékretenció, ödéma és pangásos szívelégtelenség rovására [67]. Feltételezhető, hogy az SGLT2-gátlók részben ellensúlyozhatják az ERA-kezelés ezen hatásait. Ez jelenleg vizsgálat alatt áll [NCT04724837]. Így a fent jelzett vizsgálatok segítenek megérteni, hogy (1) az SGLT2-gátlás és más vesevédő szerek kombinációs terápiáinak van-e additív értéke, és (2) fokozhatják-e a biztonsági profilt az olyan tényezőkre gyakorolt ​​ellentétes hatások révén, mint például az árvízszabályozás.

Ami a mechanikai vizsgálatokat illeti, a CROCODILE [NCT04074668] folyamatban van a vese oxigenizációjának, perfúziójának és fogyasztásának, valamint az inzulinérzékenységnek és a mitokondriális funkciónak az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő és egészséges kontrollcsoportjában szenvedő betegek vizsgálatakor. Az 1-es típusú cukorbetegségben a vesekárosodás mechanizmusának további vizsgálatára vesebiopsziát végeznek. A folyamatban lévő ROCKIES tanulmány [NCT04027530] betekintést nyújt a vese hipoxia szerepébe a cukorbeteg vesében, és felméri az SGLT2 gátlásának a veseszövet oxigénellátására és oxigénfogyasztására gyakorolt ​​hatását, valamint az intrarenális hemodinamika és a perfúzió változását 2-es típusú cukorbetegeknél. betegek (2. táblázat).

A folyamatban lévő ATTEMPT vizsgálat [NCT04333823] az SGLT2-gátlás vesemechanikai hatásait fogja felmérni a cukorbetegség szövődményeinek korai megjelenésére és progressziójára 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő serdülőknél. Az ADAPT-vizsgálat [NCT04794517] folyamatban van annak felmérésére, hogy a dapagliflozin javítja-e a hiperfiltrációt és csökkenti-e a proteinuriát a placebóhoz képest nem-diabetes CKD-ben (IV. stádiumú CKD) és proteinuriában (0,5 g/24 óra) szenvedő betegeknél (2. táblázat).

2. táblázat Folyamatban lévő klinikai vizsgálatok SGLT2 gátlással.

7. Következtetések

Összefoglalva, az SGLT2 inhibitorok központi szerepet kaptak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében,krónikus vesebetegségbeleértve a diabéteszes vesebetegséget és a csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenséget. Ennek hátterében az elmúlt években lefolytatott nagyszámú kardiovaszkuláris és vese kimenetelű vizsgálatok állnak, amelyek meglepően kedvező eredményeket mutattak a kardiovaszkuláris kimenetelek (3-point MACE), a végstádiumú vesebetegség, a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés és a kardiovaszkuláris mortalitás tekintetében. cukorbetegeknél és anélkül. Az ezen előnyök mögött rejlő mechanizmusokat alaposan megvizsgálták, de még mindig nem teljesen ismertek. Ami avesevédő hatásAz SGLT2i cukorbetegeknél számos mechanikai vizsgálat azt mutatja, hogy aa vese hiperfiltráció korrekciója2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtteknél az SGLT2i-t követő posztglomeruális értágulat miatt a protektív hatás felelős. A kutatás másik fókusza a vese hypoxia lehetséges enyhítése SGLT2 gátlással, a kis jótékony szisztémás hatások mellett. Ami a szívvédő hatást illeti, régóta feltételezték, hogy a natriurézist követő plazmatérfogat-összehúzódás volt a legvalószínűbb a mögöttes mechanizmus. A témát gondosan megvizsgáló közelmúltbeli tanulmányok azonban kétségeket ébresztenek ezzel a koncepcióval kapcsolatban, és a jövőbeni mechanikai vizsgálatok további megvilágításba helyezhetik e gyógyszerek hatásmechanizmusát. Eközben a szív- és érrendszeri és/vagy vesebetegségben szenvedő betegek a klinikai gyakorlatban hasznot húznak ezekből a szerekből.

Hivatkozások

[1] Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabéteszes vesebetegség: kihívások, haladás és lehetőségek. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

[2] National Kidney F. KDOQI klinikai gyakorlati útmutató a cukorbetegség és a CKD esetében: 2012-es frissítés. Am J Kidney Dis 2012;60(5):850–86.

[3] Muskiet MH, Tonneijck L, Smits MM, Kramer MH, Heerspink HJ, van Raalte DH. A 2-es típusú cukorbetegség kezelési stratégiáinak pleiotróp hatásai a vese kockázati tényezőire. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(5):367–81.

[4] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Multifaktoriális beavatkozás hatása a mortalitásra 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med 2008;358(6):580–91.

[5] Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J és mások. Vesebetegség és megnövekedett halálozási kockázat a 2-es típusú cukorbetegségben. J Am Soc Nephrol 2013;24(2):302–8.

[6] Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J et al. Telmizartán, ramipril vagy mindkettő veseeredményei magas érrendszeri kockázatú embereknél (ONTARGET vizsgálat): többközpontú, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálat. Lancet 2008;372(9638):547–53.

[7] Lewis EJ, Lewis JB, Greene T, Hunsicker LG, Berl T, Pohl MA, et al. Sulodexid a vese védelmére mikroalbuminuriában szenvedő 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollált vizsgálat. Am J Kidney Dis 2011;58(5):729–36. [

8] Packham DK, Wolfe R, Reutens AT, Berl T, Heerspink HL, Rohde R et al. A szulodexid nem mutat renoprotekciót nyílt 2-es típusú diabéteszes nephropathiában. J Am Soc Nephrol 2012;23(1):123–30.

[9] de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoxolon-metil 2-es típusú cukorbetegségben és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben. N Engl J Med 2013;369(26):2492–503.

[10] Wilding JP. A vesék szerepe a glükóz homeosztázisban 2-es típusú diabéteszben: klinikai következmények és terápiás jelentősége a nátrium-glükóz társtranszporter 2 inhibitorokon keresztül. Metabolism 2014;63(10):1228–37.

A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Üzlet:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KATTINTSON IDE, HOGY TERMÉSZETES SZERVES CINCÁK KIVONATOT SZEREZZE MEG 10-40% ECHINAKOZIDOT ÉS 4-16% AKTEOZIDOT A VESE FERTŐZÉSÉRE