Nátrium-glükóz kotranszporter-2 inhibitorok: reflektorfényben a diabétesz mellett a klinikai eredményekre gyakorolt kedvező hatások
May 06, 2024
Absztrakt: A 2-es típusú nátrium-glükóz transzporter (SGLT2) molekulák megtalálhatóka vese proximális tubulusai, és talán az agyban vagy a belekben, de ritkán más szövetben. Azonban a gátlók, célja, hogy javítsacukorbetegség kompenzáció, sokkal több jótékony hatása van. Javítják a vese és a szív- és érrendszeri eredményeket éscsökkenti a halálozást. Ezek az előnyök nem korlátozódnakcukorbetegekde ben is megtaláltáknem cukorbetegek. Apatofiziológiai utakA kezelés sikerének hátterét klinikai és kísérleti vizsgálatokban is vizsgálták. Voltakszámos kiváló értékelés, de ezek többnyire a tudás korlátozott aspektusaira korlátozódtak. Ennek az áttekintésnek az a célja, hogy összefoglalja az SGLT2-inhibitorok hatásának ismert kísérleti és klinikai bizonyítékaitegyes szervek(vese, szív, máj stb.), valamint a szisztémás változások, amelyek a klinikai eredmények javulásához vezetnek.
Kulcsszavak:SGLT2; SGLT2 inhibitorok; cukorbetegség;krónikus vesebetegség; szív elégtelenség
MENNYI IDEIG TELJES, HOGY A CISTANCHE MŰKÖDIK VESEBETEGEKNÉL?
1. Bemutatkozás
A múlt század végén képzett orvosok segítségével értékelték a cukorbetegség kompenzációját a glükozuria jelenlétével vagy hiányával. Nagyon ellentmondásosnak ítélhetik a kompenzáció javítását a vizeletben történő glükózkiválasztás növelésével. Azonban,2-es típusú nátrium-glükóz transzporterAz (SGLT2) inhibitorok nemcsak glükózuriát okoznak és javítják a diabéteszes kompenzációt, hanem csökkentik a krónikus vesebetegség (CKD) progressziójának kockázatát [1–3], csökkentik a kardiovaszkuláris események kockázatát [3–7], és még az összes okot is csökkentik. a kezelt betegek mortalitása [2,4,6,8]. A legrejtélyesebb információ az, hogy ezek a hatások nem cukorbetegeknél is jelentkeznek [4,9], még akkor is, ha a mortalitás nem csökken, amint azt egy közelmúltbeli metaanalízis kimutatta [10]. Más típusú gyógyszerekkel végzett több éves negatív tanulmányok után ez nagyon kielégítő eredmény volt.
Ez bizonyos mértékig hasonlít az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACEI) hatására. Ismeretes azonban, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) vagy részei az egész testben megtalálhatók [11]. Nem nehéz megérteni, hogy az ACEI-nek más hatásai lesznek, mint pusztán a vérnyomás csökkentése. Másrészt az SGLT2 főként a proximális vesetubulus S1 és S2 részében expresszálódik. Alig volt más olyan hely, ahol jelentős mennyiségű SGLT2 receptort találtak [12], kivéve az agyat [13], és talán a bélnyálkahártyát is [14]. Az SGLT2 felelős a szűrt glükóz 90%-ának a vesében történő reabszorpciójáért. A maradékot az 1-es típusú nátrium-glükóz transzporter (SGLT1) továbbítja [15]. Az SGLT2 blokkolása vagy kiütése azonban csak 30-50%-kal csökkenti a glükóz reabszorpciót, és nem 90%-kal, ahogy az várható lenne. Ezt valószínűleg az SGLT1 felszabályozása okozza. Az SGLT1 és SGLT2 kettős kiütéses egerei háromszor több glükózt ürítettek, mint az SGLT 2 önmagában [16]. A kettős SGLT1 és SGLT2 inhibitorok, a canagliflozin és a sotagliflozin szintén gátolják a bélrendszeri SGLT1-et [17,18], de ez nem egy osztályhatás.
Hogyan lehet ilyen hatalmas hatással az egész szervezet sorsára egyetlen transzporter gátlása a vese egy kis szervének nefron egy apró részében? A közelmúltban számos áttekintés született erről a témáról, amelyeket itt nem lehet teljes egészében idézni; azonban többnyire csak a hatások egy részével foglalkoznak.
Így ennek az áttekintésnek az a célja, hogy összefoglalja a hatásokat, hogy megmagyarázza a javulást számos vese-, szív- és érrendszeri és halálozási kimenetelben. Fontos azonban észben tartani, hogy jelenleg nem minden ismert, és a legtöbb hatás a szabályozási pozitív és negatív visszacsatolástól függ. Az SGLT2-inhibitorok olyan szisztémás változásokat idéznek elő, amelyek másodlagosan érinthetik az egyes szerveket, például a vesét és a szívet, valamint egyes szervi változásokat, amelyek hozzájárulnak az általános javuláshoz. A szisztémás változások közé tartozik a cukorbetegség kompenzációja, a testtömeg csökkenés, a vérnyomás és a szimpatikus tónus csökkenése, valamint a gyulladás és az érelmeszesedés visszaszorítása. További fontos anyagcsere-javulások közé tartozik a húgysav alacsonyabb koncentrációja, a hiperkalémia előfordulásának csökkenése, a magnéziumkoncentráció normalizálása stb. Az SGLT2-inhibitorok után bekövetkezett vérparaméter-változásokat az 1. táblázat foglalja össze. Az egyes szervek összetételében és működésében javulást találtak a vesében. , szív, máj és retina [19].
1. táblázat: A gliflozinok metabolikus hatásai, eltekintve a glikémiától és a glikozilált hemoglobintól. LDL koleszterin: alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-koleszterin: nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin.
2. Cukorbetegség kompenzációja
Az SGLT2-gátlók elsősorban antidiabetikus gyógyszerek. A megfelelő szabályozó hatóságok jóváhagyása előtt megfelelően tesztelték a hatékonyságot és a biztonságosságot. Így a glükóz-csökkentő hatást és a cukorbetegség kompenzációját megerősítő tanulmányokat ebben a bekezdésben nem idézzük; a további hatások dokumentálásakor hivatkozni fognak rájuk.
A cukorbetegség jobb kompenzációja kétségtelenül javítja a cukorbetegek kimenetelét [31]. A gliflozinok körülbelül egy százalékponttal csökkentik a glikozilált hemoglobin (GHbA1c) szintjét, ha monoterápiaként vagy más gyógyszerek kiegészítéseként alkalmazzák őket. Ez hasonló a dipeptidil-peptidáz 4 inhibitorokhoz, de alacsonyabb, mint a szulfonilureák vagy a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) agonisták. Ez a csökkenés nem magyarázza teljes mértékben a szív-, vese- és túlélési eredmények korai javulását (a követés után 1-2 éven belül), amelyek nem arányosak a kompenzáció mértékével [32]. Az SGLT2 inhibitorok nemcsak a glükóz mennyiségét csökkentik a rendszerben, hanem javítják az inzulinérzékenységet is [33]. A gliflozinok javítják a béta-sejtek túlélését és regenerálódását [34]; ezt a hatást azonban más gyógyszerek után is leírták [35]. Ez megint nem magyarázza a rövid távú hatást. Hosszú távon azonban enyhíti a diabéteszes szövődmények terhét.
A jótékony hatást részben tompíthatja a fokozott endogén glükóztermelés [36,37]. A gliflozinok a szubsztrátok felhasználását is a szénhidrátok helyett a lipidek felé tolják el [37], ami javíthatja a sejtek táplálkozását. Összefoglalva, az SGLT2 inhibitorok javítják a cukorbetegség kompenzációját azáltal, hogy csökkentik a glükóz elérhetőségét, valamint javítják az inzulinérzékenységet és az energiafelhasználást.
3. A testtömeg csökkentése
A gliflozinok hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló első tanulmányok általában testtömeg-csökkenésről is beszámoltak [38–41], még ha nem is mindegyik [42]. A gliflozinok serkentik a lipolízist, a lipidoxidációt és a ketogenezist, ami segít a testzsír csökkentésében [43]. A testtömeg csökkenésének hátterében részben a bélmikrobióta változása állhat. Ezt egereken [44] bizonyították, embereken azonban nem [45].
A glükóz elvesztése csökkenti a szervezet számára elérhető kalóriákat. Ez a kompenzálandó hiperfágiához vezethet, amint azt a [18] hivatkozás ismerteti. Ezzel azonban nem minden kísérlet van összhangban. Sawada et al. nem számoltak be hyperphagiáról a kezeletlen patkányokhoz képest, amikor a patkányokat magas zsírtartalmú étrenden etették. Kísérletükben a lassabb testtömeg-növekedés magyarázata a máj–agy–zsír neurális tengely volt. A tofogliflozin csökkentette a zsírtömeget ép egerekben, de ezt a hatást a máj vagotómiája gyengítette [46]. A kanagliflozin SGLT2-gátlása elősegítette a zsírtermogenezist, a mitokondriális biogenezist és a lipolízist az -adrenoceptor-ciklikus adenozin30 5 0 -monofoszfát-protein kináz A útvonalon [47]. Ezenkívül az SGLT 2 inhibitorok fehér zsírszöveti lipolízist indukálnak. Ez a hatás nem túl kívánatos, mivel diabéteszes ketoacidózist válthat ki [48], de megakadályozhatja az inzulin által vezérelt zsírfelhalmozódást.
Mivel az amerikai és az európai irányelvek is az elhízás kezelését javasolják 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) [49], a testtömeg csökkentése egy másik út lehet a jobb eredmények eléréséhez a kezelt betegeknél.
