Nátrium-glükóz kotranszporter{0}} inhibitorok: reflektorfényben a diabétesz mellett a klinikai eredményekre gyakorolt ​​kedvező hatások Ⅱ

3. A testtömeg csökkentése

A gliflozinok hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló első vizsgálatok általában arról is beszámoltak, hogy atestsúlycsökkenés[38–41], még ha nem is mindegyik [42]. A gliflozinok stimuláljáklipolízis,lipid oxidáció, ésketogenezis, ami segít csökkenteni a testzsírt [43]. A bélmikrobióta változása részben vezethet a testtömeg csökkenéséhez. Ezt egereken [44] bizonyították, embereken azonban nem [45].A glükóz elvesztésecsökkenti akalóriáta szervezet rendelkezésére áll. Ez oda vezethethiperfágiakompenzálására, amint az a [18] hivatkozásban szerepel. Ezzel azonban nem minden kísérlet van összhangban. Sawada et al. nem számoltak be hyperphagiáról a kezeletlen patkányokhoz képest, amikor a patkányokat magas zsírtartalmú étrenden etették. Kísérletükben a lassabb testtömeg-növekedés magyarázata a máj–agy–zsír neurális tengely volt. A tofogliflozin csökkentette a zsírtömeget ép egerekben, de ezt a hatást a máj vagotómiája gyengítette [46]. A kanagliflozin SGLT2-gátlása elősegítette a zsírtermogenezist, a mitokondriális biogenezist és a lipolízist az -adrenoceptor-ciklikus adenozin30 5 0 -monofoszfát-protein kináz A útvonalon [47]. Ezenkívül az SGLT 2 inhibitorok fehér zsírszöveti lipolízist indukálnak. Ez a hatás nem túl kívánatos, mivel diabéteszes ketoacidózist válthat ki [48], de megakadályozhatja az inzulin által vezérelt zsírfelhalmozódást. Mivel az amerikai és az európai irányelvek is az elhízás kezelését javasolják 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) [49], a testtömeg csökkentése egy másik út lehet a jobb eredmények eléréséhez a kezelt betegeknél.

MENNYI IDEIG TELJES, HOGY A CISTANCHE MŰKÖDIK VESEBETEGSÉGEKBEN?

4. Vérnyomás csökkentése

Az SGLT2-gátlók csökkentik a vérnyomást, amint azt korábbi tanulmányok [40,41] és összevont adatok [50] kimutatták, és a közelmúltban végzett metaanalízisek is megerősítették [51,52]. A valódi csökkenés azonban csak néhány Hgmm a szokásos ellátáshoz képest. A canagliflozin natriurézist indukált, de nem vizeletet, így ozmotikus diurézist nem észleltek [53]. Akut szívelégtelenségben azonban ozmotikus diurézist találtak, de a frakcionált nátrium-kiválasztás nem növekedett [54]. Megállapították, hogy a dapagliflozin körülbelül 10%-kal csökkenti a becsült plazmatérfogatot, ami segíthet a vérnyomás csökkentésében [55]. Az empagliflozin után az extracelluláris és plazmatérfogat is csökkent [56]. A bőr nátriumtartalma csökkent 6 hét dapagliflozin után [57]. Az alacsonyabb plazmatérfogat és a test nátriumtartalma valószínűleg az elsődleges mechanizmusok, amelyek csökkentik a vérnyomást. Állatoknál az éjszakai mártást a gliflozinok is helyreállíthatják; embereknél a minta megmaradt [58]. Ez a hatás fokozódik RAAS-gátlókkal kombinálva. A béta-blokkolóval vagy kalciumcsatorna-blokkolóval [59] kombinálva is találtak előnyt, de a tiazid-diuretikumok vagy a furoszemid nem fokozták, valószínűleg azért, mert a gliflozinok jelentős mértékben növelik a plazma renin- és aldoszteronszintjét [29]. Azonban nem minden tanulmány talált összefüggést más vérnyomáscsökkentőkkel [60]. A vese által vezérelt szimpatikus aktivitás csökkentése lehet az egyik fő mechanizmus, amely a szívelégtelenség előfordulásának csökkenéséhez vezet, amint azt egy közelmúltbeli áttekintés összegzi [61]. Véleményünk szerint avesevédelemnem magyarázható csak a vérnyomás hatással, mivel a glomeruláris és intersticiális fibrózist és a gyulladásos infiltrátumokat az empagliflozin csillapította, anélkül, hogy bármiféle hatással lett volna a vérnyomásra patkányok angiotenzin-II-dependens magas vérnyomásában [62]. A rendelkezésre álló bizonyítékok alapján a klinikai irányelvek a magas vérnyomás kezelését és a normál vérnyomás fenntartását javasolják mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg populációban.megelőzi a szív- és érrendszeri és a vese szövődményeket[63–66]. Az SGLT2-inhibitorok hozzájárulása a vérnyomás csökkentéséhez további előnyt jelenthet, amely jobb eredményekhez vezet.

5. Érrendszeri hatások és gyulladások

A kardiovaszkuláris kimeneteleket, valamint a fent említett vese kimeneteleket vaszkuláris, gyulladásos és szubcelluláris változások okozhatják. Valójában ez a gyógyszer befolyásolta a gyulladást, az angiogenezist, az érelmeszesedést és az artériás merevséget.

Az NLR család aktiválása, a pirin domént tartalmazó 3 (NLRP3) gyulladás, majd az interleukin (IL)-1 felszabadulása érelmeszesedést és szívelégtelenséget vált ki [67]. A T2D-s és magas kardiovaszkuláris kockázatú betegek SGLT2-gátló empagliflozint vagy szulfonilureát kaptak 30 napig, az NLRP3 gyulladásos aktivációt makrofágokban elemezve. Míg az SGLT2-inhibitor glükóz-csökkentő képessége a szulfonilureáéhoz hasonlítható, az IL-1 szekrécióban nagyobb csökkenést mutatott, mint a szulfonilurea, amit megnövekedett szérum-hidroxi-butirát és csökkent szérum inzulinszint kísért [67].

A canagliflozin csökkentette a leptinszintet, növelte az adiponektinszintet és csökkentette a proinflammatikus IL-t-6. Ebben a vizsgálatban a tumor nekrózis faktor (TNF) alfa bizonyos mértékű növekedését is észlelték; ennek oka és jelentősége azonban ismeretlen [68].

A canagliflozin csökkentette az angiogenezist diabéteszes egerekben [69]. Ez azonban kétélű fegyver. Csökkentheti az iszkémia utáni helyreállítást, mint az idézett tanulmányban. A CANVAS-vizsgálat az amputációk magasabb előfordulási gyakoriságáról számolt be embereknél is, még akkor is, ha ezt más tanulmányok nem erősítették meg. Másrészt az angiogenezis gátlása a diabéteszes retinopátia lassabb progressziójához vezethet [70]. A második vizsgálatban ugyanazt a cukorbeteg egerek modelljét, de más gyógyszert, a tofogliflozint alkalmazták. Mindkét gyógyszer csökkentette a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort. Egy embereken végzett kísérleti kísérlet a retinopátiában is jótékony hatásokat mutat [71].

A jobb eredményekhez vezető másik gyakori út a mitokondriális funkció javulása [72,73]. Kísérleti vizsgálatok során javult az energiatermelés és a mitokondriális biogenezis [74].

Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan hosszú távú vizsgálatok, amelyek az atherosclerosis kialakulásának kimenetelére vonatkoznának. Az érelmeszesedés kockázati tényezőit, mint például a glükóz anyagcserét, a húgysav-koncentrációt, a vérnyomás normalizálását és a testtömeg-csökkenést mind befolyásolják a gliflozinok. Részletesebben is vizsgálták a lipidprofil változásait, valamint a vaszkuláris merevség és az endothel funkció paramétereit. A dapagliflozin bizonyítottan csökkenti az ateroszklerózis kialakulását és az endothel diszfunkciót apo-E-hiányos diabéteszes egerekben [75]. Egy másik modellben az empagliflozin felgyorsította az atherosclerosis visszafejlődését [76]. Csökkent triglicerid-tartalmat és emelkedett HDL-koleszterinszintet is találtak hipertrigliceridémiás egerekben [77]. Egy közelmúltban végzett metaanalízis szerint az SGLT2-gátlók növelik az összkoleszterinszintet, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterint és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)-koleszterint. A gliflozinok csökkentették a trigliceridkoncentrációt is, ami összhangban van az állatkísérletekkel [28]. A megnövekedett LDL-koleszterinszint nem kívánatos hatás. Egy dapagliflozinnal végzett vizsgálat azonban a kevésbé aterogén, nagy felhajtóerővel rendelkező LDL-koleszterin növekedését és az aterogén, kis sűrű LDL-koleszterin elnyomását találta [27], ami kedvezőbb profilra utal. Az érparamétereket embereken is tanulmányozták. Az artériás merevség a kardiovaszkuláris kockázat ismert kockázati tényezője. Egy em pagliflozinnal végzett III. fázisú vizsgálat post hoc elemzésében az ambuláns artériás merevségi index csökkenő tendenciát mutatott, és a pulzusnyomás és a kettős szorzat (szisztolés vérnyomás * pulzusszám) szignifikánsan alacsonyabb volt [50]. A kanagliflozinnal végzett öt randomizált vizsgálat összevont analízisében a pulzusnyomás és a kettős termék szintén csökkent [78]. A kettős szorzat azonban nem túl hasznos előrejelzője a kardiovaszkuláris kimeneteleknek [79]. Az akut dapagliflozin gyógyszeres kezelés csökkentette a brachialis artéria-endothel-függő és független értágulatot és a pulzushullám sebességét [80]. Az áramlás által közvetített tágulást egy másik tanulmány is javította [81]. Az SGLT2-gátlók további előnye lehet az érrendszeri egészség javítása és a gyulladás csökkentése. A hosszú távú humán vizsgálatok azonban még mindig hiányoznak.

6. Egyéb anyagcsere- és vérösszetételi következmények

Amint azt korábban említettük, a gliflozinok olyan paraméterekre is jelentős hatással vannak, amelyek nem kapcsolódnak közvetlenül fő antidiabetikus szerepükhöz [82,83]. Némelyikük növelheti a gliflozinok jótékony hatásait. Mások közvetíthetik a gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket. A glikozuria fokozza a húgysav kiválasztását [84]. Valószínűleg ezt nem az SGLT2 közvetíti, mivel az SGLT2 nem szállít fruktózt, és a fruktosuriának ugyanaz az uricosuricus hatása van egerekben [85]. Az összekötő transzporter a 9-es típusú glükóz transzporter (GLUT9) lehet, amely mind a hexózokat, mind a húgysavat az ellenkező irányba szállítja. Ha bőséges glükóz van a lumenben, a húgysav-kiválasztás fokozódik mind a proximális tubulusban, mind a gyűjtőcsatornában, ahol a GLUT 9 különböző izoformái találhatók [86]. Egy nemrégiben egereken végzett vizsgálatban azonban a GLUT9 helyett az URAT1 urát transzporterre volt szükség a canagliflozin uricosuricus hatásához [87]. Az EMPA-Reg vizsgálat részelemzése szerint a kiindulási húgysavszintek rosszabb eredménnyel jártak, és az empagliflozin javította ezeket az eredményeket [88]. A kanagliflozinnal végzett négy vizsgálat összesített adatai szerint a húgysav koncentrációja 13%-kal csökkent [25]. Egy közelmúltban végzett hálózati metaanalízis [26] megerősítette ezeket az eredményeket. Az uricosuria osztályhatás; az egyes vegyületek azonban ebben a vizsgálatban nem voltak egyenlők. A luseogliflozinnal végzett három tanulmány japán elemzése a húgysavszint csökkenését és növekedését is kimutatta 12 hét után, és ez a hatás a kiindulási húgysavkoncentrációtól, a glikozilált hemoglobintól és a glomeruláris filtrációtól függött [89]. Ezért további kutatásokra van szükség ezen különbségek feltárására.

A magnéziumhiány növeli a szív- és érrendszeri kockázatokat, és a cukorbetegek gyakran szenvednek hipomagnéziában [90]. A gliflozin-kezelés növeli a plazma magnéziumszintjét [22]. 10 vizsgálat összesített adatai szerint a hipomagnézia dapagliflozin általi korrekcióját találták [23].

A hyperkalaemia gyakori a csökkent glomeruláris filtrációban és a cukorbetegségben szenvedő betegeknél. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló gyógyszerek jelentősen növelik ezt a kockázatot. Másrészt a hypokalaemia is kockázatot jelent, főként szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A megnövekedett disztális nefronáramlás növeli a káliumveszteséget. A CREDENCE vizsgálat post-hoc elemzése azt mutatta, hogy a hyperkalaemia vagy a káliummegkötők beindulása alacsonyabb [20]. Fillipatos és munkatársai áttekintése szerint néhány tanulmányban a káliumkoncentráció nagyon kismértékű növekedéséről számoltak be, de jelentős változást nem találtak [21].

Az SGLT2 inhibitorok növelik a hematokritot, és ez a hatás kismértékben függ a dózistól [30]. Ez részben a plazmatérfogat csökkenésének tudható be, amint azt korábban említettük. Az EMPA-REG vizsgálat elemzése során azonban a retikulociták számának átmeneti növekedését is megfigyelték, ami fokozott eritrocita-termelésre utal [91]. Egy másik, empagliflozinnal végzett vizsgálatban is megnövekedett eritrocitatermelést találtak: a transzferrin emelkedett, míg a ferritin, az összes vas és a transzferrin telítettsége csökkent. Volt némi tendencia az eritropoetinszint növekedésére [92].

A csontanyagcsere-változások bizonyítékai némileg ellentmondásosak. Néhány kisebb tanulmány nem talált semmilyen változást a csontképződés vagy a reszorpció paramétereiben [39,93]. Másrészt egészséges önkéntesekben a kanagliflozin növelte a foszfát, a fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF-23) és a parathormon (PTH), valamint csökkentette az 1,25-OH D-vitamin szintjét egy keresztezett vizsgálatban, és nagyon hasonló eredményeket mutattak ki dapagliflozin kezelés után [22,24]. Az IMPROVE vizsgálat post hoc elemzésében a dapagliflozin növelte a szérum foszfát-, PTH- és FGF- 23-szintjét, és hajlamos volt csökkenteni az 1,25-OH D-vitamint, anélkül, hogy bármiféle összefüggést mutatott volna a becsült glomeruláris filtrációs sebesség változásaival. (eGFR) és albuminuria [24].

A laboratóriumi paraméterek bizonyos változásai jobb eredményekkel jártak, mások pedig a szövődmények fokozott kockázatával, amint azt fentebb említettük. Mivel azonban egyes betegeknél keveredhetnek, nehéz megjósolni az eredményt csak ezen az alapon.

7. Vesevédelem

Mivel az SGLT 2 a vesében található, az első pozitív szervi hatást ott kell kimutatni. Valójában a hemodinamikai, glomeruláris és tubulointersticiális mechanizmusok összehangoltan működnek, és mindegyik hozzájárul a jótékony hatáshoz, amelyet a glomeruláris filtráció lassabb romlása [94] és a klinikai vizsgálatokban jobb vese túlélés, valamint az albuminuria csökkenése [3, 95]. A cukorbetegségben nem szenvedő betegek ugyanolyan mértékben részesültek előnyben, mint a csökkent vesefunkciójú betegek [96]. Ezt a hatást nem gyengítette a szignifikánsan alacsonyabb kiindulási glomeruláris filtráció, és a 4. fokozatú CKD-ben szenvedő betegek előnyei megegyeztek más DAPA-CKD-ben szenvedő betegekével [97]. Az EMPA-REG kimenetel post hoc elemzése a vese kimenetelének következetes csökkenését találta a KDIGO kockázati kategóriákban [98].

A szívelégtelenségben szenvedő, nem cukorbetegek veseelégtelensége is kevesebb volt a 16 hónapos kezelés alatt [9].

A glomeruláris védelem a fő út a jobb eredményekhez. Az alacsonyabb szisztémás vérnyomást és a hiperfiltráció csökkenését már említették. A kezelés kezdetén azonban megjelenik a glomeruláris filtrációs ráta csökkenése, amely valószínűleg hiányzik a normál glomeruláris filtrációs rátával rendelkező egyénekben [99], és nem tartós. Mérsékelt vesekárosodásban a kezelés kezdetén csökkent a glomeruláris filtráció, de ez reverzibilisnek bizonyult a 24 hetes kezelést követő gyógyszermegvonás után [100]. A DECLARE-TIMI vizsgálatban a csökkenés nagyobb volt egy év után, ugyanez 2 év után, és alacsonyabb volt, mint a kontrolloknál 3 vagy 4 év után [3], ami jobb vesefunkció megőrzést mutatott dapagliflozin-kezelés után. Hasonló eredményeket találtak a kanagliflozin esetében a CREDENCE vizsgálatban. Ez a hatás az alacsonyabb GFR-csoportokban is megmaradt [101,102].

Az albuminuriával kezdődőkben az albumin/kreatinin arány csökkenése figyelemre méltó, és a glomeruláris filtráció csökkenésével ellentétben általában tartós [96,103]. A pro proteinuria/albuminuria helyettesítő marker, és csökkenése nem helyettesítheti a nehéz kimeneteleket. A CREDENCE vizsgálatban azonban az albuminuria kanagliflozin által okozott csökkenése független összefüggést mutatott aelsődleges vese kimenetel, súlyos szív- és érrendszeri események, valamint szívelégtelenség vagy szív- és érrendszeri halálozás miatti kórházi kezelés. A 26 hét utáni maradék albuminuria a vese- és kardiovaszkuláris események független kockázati tényezője volt [101]. A nem cukorbetegeknél az albuminuria csökkenése kisebb, mint a cukorbetegeknél, de az eredményekre gyakorolt ​​hatás hasonló [104].

A proximális tubulusban lévő nátrium csökkent felszívódása növeli a nátrium bejutását a macula densa-ba. A tubuloglomeruláris visszacsatolás ezt követően növeli az afferens arterioláris vaszkuláris tónust és csökkenti a glomeruláris filtrációt, megszüntetve az albuminuriához és glomeruláris károsodáshoz vezető hiperfiltrációt, amely 1-es típusú cukorbetegségben (T1D) is előfordult [105]. A 2-es típusú cukorbetegeknél azonban inkább posztglomeruláris, mint preglomeruláris értágulatot találtak [106].

A tubuláris sejteket az SGLT2 gátlása is védi. Gilbert a szerkesztőnek írt levelében [107] felvetette ennek mögöttes mechanizmusát: a proximális tubulusban a nátrium és a glükóz reabszorpciója energia- és oxigénigényes. Ha ez a transzport blokkolva van, a csökkent munkaterhelés és oxigénigény csökkenti a tubulointersticiális károsodást. Egy humán vizsgálatban azonban nem találtak különbséget a kéreg vagy a velő oxigénellátásában. A proximális nátrium-reabszorpció csökkent, de 1 hónap múlva helyreállt a renin és az aldoszteron emelkedése miatt [29].

A kísérletben empagliflozinnal végzett gyógyszeres kezelés után podocita védelmet találtak az autofágia helyreállításával [108]. Az autofágia egy sejt-újrahasznosítási folyamat, amely magában foglalja az öndegradációt és a sérült organellumok és fehérjék rekonstrukcióját. Ez a folyamat létfontosságú a podociták számára [109]. A dapagliflozin csökkentette a mezangiális expanziót, a tubulointerstitialis fibrózist, a vese kollagénjét és a fibronektin felhalmozódását. Modulálja a tubuláris sejtek hipoxiára adott válaszát streptozotocin által kiváltott cukorbetegségben patkányokban [110].

Az SGLT2 gátlása csökkenti a megalin O-kapcsolt N-acetil-glükózamin-acilezését, ami felgyorsítja az internalizációt. Ez csökkentette a proximális tubuláris sejtek fehérjetúlterheltségét, a mitokondriális morfológiai rendellenességeket, a vese oxidatív stresszét és a tubulointersticiális fibrózist [111]. Tubulusokban az SGLT2 gátlása csökkentette az apoptózist és a lipidcseppek lerakódását a tubuláris sejtekben [112].

A vesékben további szöveti és sejtes hatások jelentkeznek. Li és mtsai. kimutatták, hogy cukorbeteg egerek proximális tubulussejtjeiben a mitokondriális deacetiláz sirtuin 3 csökkent [113]. Ez rendellenes glükóz metabolizmushoz és fokozott endothel-memenchymális átmenethez vezet a szomszédos erekben, ami növeli az intersticiális fibrózis mértékét. Az empagliflozin, de nem az inzulin, képes volt helyreállítani ezeket a változásokat, és ezzel egyidejűleg javítani a glomeruláris károsodást.

Összefoglalva, az SGLT2 kezelés többféle mechanizmussal javítja a vese funkcionális és szerkezeti paramétereit, amit kísérletekben és emberekben is megerősítettek. A funkcionális változások, elsősorban a hiperfiltráció csökkenése és a tubuláris fehérje túlterhelés gyorsan jelentkeznek, és a rövid távú kimenetelek hátterében állhatnak. A szerkezeti fejlesztések remélhetőleg hosszú távú hatást fognak mutatni az emberekre a jövőben.

8. Szív és szív- és érrendszer védelme

A gliflozin-kezelés csökkentette a szívelégtelenség kockázatát cukorbetegeknél, amint azt több klinikai vizsgálat is kimutatta, és a metaanalízis is megerősítette [114]. A csökkent ejekciós frakcióval diagnosztizált szívelégtelenségben szenvedő betegek is profitáltak a kezelésből, amint azt számos tanulmány kimutatta: EMPA-HEART cukorbetegeknél [115], Define-HF cukorbetegeknél és nem cukorbetegeknél [116] vagy DAPA-HF. [4,117]. Az eredmények konzisztensek voltak egy nagy tanulmányban, amely a regiszterekben szereplő valós betegeket vizsgálta [6]. A DAPA-HF eredmények azt mutatják, hogy az idősebb korosztályban is megmaradnak a kedvező eredmények [118]. Az empagliflozin nemcsak a rosszabbodás kockázatát csökkentette, hanem a kardiorespiratorikus alkalmasság javulásával járt [119]. Az EMPA-HEART vizsgálatban a bal kamrai testfelülethez viszonyított tömege szignifikánsan csökkent [115]. A REFORM-vizsgálat azonban, amely cukorbetegeket és csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeket vont be, nem mutatta ki a bal kamra jelentős átalakulását. A vizsgálatban azonban csak 56 beteg vett részt, és többségük a New York Heart Association (NYHA) I-II. osztálya volt, így ez valószínűleg egy alulteljesített vizsgálat volt. Éppen ellenkezőleg, az ATRU-4 vizsgálatba nem cukorbeteg betegeket vontak be, akiknek HFrEF NYHA II-III. 6 hónapos követés után jelentős szív-átépülést tudtak kimutatni. Csökkent a végső szisztolés és végdiasztolés térfogat, csökkent az intracelluláris mátrix és az epicardialis zsírszövet mennyisége, és csökkent az artériás merevség [120]. Figyelemreméltó klinikai előnyöket, valamint az életminőség javulását is kimutatták [121]. Egy 244, 12 hetes dapagliflozin-kezelésben részesülő beteg bevonásával végzett vizsgálatban csökkent a stroke volumene, a perctérfogat és a vaszkuláris merevség, valamint az átlagos vérnyomás. A szisztémás változások nem korreláltak a vese hemodinamikai változásaival. [122]

Egyedi tanulmányok nem számoltak be az N-terminális B típusú natriuretikus propeptid (NT proBNP) változásáról csökkent ejekciós frakcióval rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegeknél [116]. A klinikai végpontok azonban javultak akut szívelégtelenségben [123]. A CANVAS programban részt vevők elemzése 1 év és 6 év elteltével azt mutatta, hogy az NT-BNP következetesen csökkent a canagliflozinnal kezelt betegeknél a canagliflozint nem kapó betegekhez képest [124]. Az EMPEROR-REDUCED tanulmány a szív- és vesekárosodások csökkenését is kimutatta a nem cukorbetegek körében [9]. Egy empagliflozinnal végzett kis vizsgálatban a diasztolés funkció javult a szisztolés helyett [125]. Egy másik, ugyanazzal a gyógyszerrel végzett vizsgálat azonban a szisztolés funkció javulását és a bal kamra tömegének csökkenését is megállapította HFrEF-ben szenvedő betegeknél 6 hónapos kezelés után [126]. Az empagliflozin csökkenti az extracelluláris térfogatot a szívben, így javítja az aktív szövetek térfogatát [127]. A 12 hetes dapagliflozin-terápia szintén csökkentette a tüdő folyadék térfogatát [128]. A szívizom áramlási tartaléka azonban nem javult 13 hetes empagliflozin után [129].

Az e hatások hátterében álló mechanizmusokat még nem tárták fel teljesen. Ennek valószínűleg a csökkenő energiaszükséglet, valamint a mitokondriális metabolizmus és a ketontestek javuló hasznosítása a legvalószínűbb magyarázata [130,131]. Állatkísérletek során a dapagliflozin protektív hatású ischaemia-reperfúziós sérülés esetén is [132]. A luseogliflozin csökkenti a perikardiális zsír- és izomtömeget [133]. Összefoglalva, az SGLT2 gátlók javítják a szív funkcionális és szerkezeti jellemzőit, valamint az energiaszükségletet és a hasznosulást. A szerkezeti változásokon kívül az összes többi hasznos lehet rövid távon, és megmagyarázhatja a rövid távú szív- és érrendszeri előnyöket.

9. Máj steatosis

A májenzimek koncentrációjának javulását gyakran találják a vizsgálatok. A legújabb metaanalízisek szerint a gliflozinok csökkentik az alanin-aminotranszferáz (ALT) és a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) koncentrációját és csökkentik a májzsírtartalmat [134]. Egy másik metaanalízisben az eredmények hasonlóak voltak, de az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje is szignifikánsan alacsonyabb volt [135]. Ez a hatás valószínűleg nem csak a fogyástól függ [135]. Egy Indiában végzett kis tanulmány csökkent májzsírt talált a mágneses rezonancia képalkotáson 20 hetes empagliflozin után [136], és hasonló hatást találtak az európai populációban [137]. Nincsenek azonban olyan klinikai vizsgálatok, amelyek a májszövettani vizsgálatot tartalmaznák; ezért a máj szerkezetének változásait közvetlenül nem dokumentálják.

Van még néhány bizonyíték a kísérleti adatokból. Az empagliflozin a metforminhoz hasonlóan csökkenti a máj steatosist, és megváltoztatja a máj transzkriptumát a T2D patkánymodelljében [138]. A rágcsálókkal végzett kísérletekben a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) is javult, de a metforminhoz képest [139]. Egy másik kísérletben örökletes hipertrigliceridémiás patkányok nem elhízott prediabetikus modelljét és empagliflozin kezelést alkalmaztak. A kezelést követően a hepatokinek fibroblaszt növekedési faktor 21 (FGF21) és a fetuin-A csökkent a kontrollokban és a hipertrigliceridémiás patkányokban. A máj glikogénszintje is szignifikánsan csökkent [140]. Mivel a nem alkoholos zsírmájbetegség (amelynek a NASH a legsúlyosabb stádiuma) a kardiovaszkuláris kimenetelek kockázati tényezője [141], a májfunkció és a máj szerkezetének javulása az SGLT2 gátlása után javuló eredményekhez vezethet.

Wecistanche támogató szolgálata

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel.:+86 15292862950

Vásároljon további specifikációkért:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop