Tanulmány a COVID-19 utáni krónikus vesekárosodás előrejelző markereiről

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoal6, Harrosehneth,7 Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* és Claudio Ronco2,13,*

1 Belgyógyászati ​​Klinika II, Justus-Liebig-University Giessen, University Hospital Giessen és Marburg, Giessen, Németország,

2 Nefrológiai, Dialízis- és Transzplantációs Osztály, Vicenzai Nemzetközi Vesekutató Intézet, San Bortolo Kórház, Vicenza, Olaszország, 3 Egészségtudományi Osztály, Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás részleg, Firenzei Egyetem, Firenze, Olaszország, 4 Tüdőegészségügyi Intézet, Justus-Liebig-University of German, the L Research Center, Giessen, Giessen Research Center, Németország of Giessen and Marburg Lung Center, Giessen, Németország, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Németország, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Németország, 8 Sechenov First Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem, A Pastennessi Orvostudományi Egyetem, Moszkva, Oroszország Terápia, Giessen és Marburg Egyetemi Kórház, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Németország, 10 Tüdőfejlesztési és Remodelling Osztály, Max Planck Szív- és Tüdőkutató Intézet, Bad Nauheim, Németország, 11. Nephrology and Hypertonia, Department of Internal Medicine Center, IV. Belgyógyászati Központ, TT, Ho Saarmburg University/Saar 2 Szívgyógyászat, Saarland Egyetem, Homburg/Saar, Németország és 13. Orvostudományi Tanszék, Padovai Egyetem, Padova, Olaszország

*Ezek a szerzők közös utolsó szerzők.

BEVEZETÉS

A vesemarkerek összefüggése az akut vesekárosodás (AKI) utáni vese felépülésével és a 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) utáni krónikus vesebetegség (CKD) progressziójával még feltáratlan. A COVID-19-hez kapcsolódó AKI által leginkább érintett sejtek a tubuláris epiteliális sejtek, összhangban a kritikus betegségekben szenvedő egyéb AKI-formákkal [1, 2]. A sérült tubulusok maladaptív helyreállítása az AKI után tartós profibrotikus jelátvitelt és a gyulladás késleltetett megszűnését válthatja ki több útvonalon, amelyek a vese tubulointersticiális fibrózisát és ezáltal a progresszív CKD-t váltják ki [3].

Cistanche hatékonyságot tonizáló vese

(A modern farmakológiai kutatás, a Cistanche deserticola, sivatagi ginzeng néven ismert, és a cistanche biztonságos. Gerjesztheti az agyalapi mirigy-mellékvesekéreg hormont, javíthatja az immunműködést és fokozza a mononukleáris makrofágok fagocitáló képességét. Funkciója a vese tonizálása, valamint a Cisztán, a hipofízis, a nátha és a canea elleni védekezés. A deserticolának az endokrin működés szabályozása és a veseműködés védelme is lehet.

A vizelet dickkopf-3 (uDKK3) egy nemrégiben leírt új CKD progresszió markere a CKD különböző okaiban [4, 5]. A DKK3 egy stressz által kiváltott, vese tubuláris epitéliumból származó, szekretált glikoprotein, amely a kanonikus Wnt–catenin jelátviteli útvonalon keresztül tubulointersticiális fibrózist indukál [5]. A húgyúti fehérje: kreatinin arány, az albumin: kreatinin arány (ACR) és az a1-mikroglobulin: kreatinin arány (a1MGCR) a glomeruláris diszfunkció/károsodás és a tubulussejt diszfunkció markerei a CKD-ben [6]; a magasabb szinteket a COVID-19 káros következményeivel is összefüggésbe hozták [2]. Ennek megfelelően értékeltük a vesemarkerek szerepét a későbbi becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkenésének nyomon követésében a kórházi COVID-19 betegeknél.

RÖVID MÓDSZEREK

Ez a második jelentés egy folyamatban lévő, prospektív, megfigyeléses, országos, egyközpontú vizsgálatról, amely a vesemarkerek időbeli progresszióját vizsgálja kórházi COVID-19-betegeknél. A jelen vizsgálatba olyan betegeket vontunk be, akik hozzájárultak a hosszú távú követés céljából adminisztratív adatokkal való összekapcsoláshoz. A protokollt a helyi etikai bizottság (AZ 58/20) jóváhagyta, és megfelelt a Helsinki Nyilatkozatnak. A résztvevők vagy jogilag meghatalmazott képviselőik írásos beleegyezést adtak. A vizsgálatot a ClinicalTrials.gov oldalon regisztrálták (NCT04353583).

Az eGFR csökkenését (a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködési egyenlete alapján) a felvétel után 6 hónappal eGFR-csökkenésként határozták meg.<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Pontos vizeletmintákat gyűjtöttek naponta a kórházi felvételkor [uDKK3 és vizelet interleukin (IL)-6 gyűjtése hetente háromszor] a hazabocsátás napjáig, valamint a járóbeteg-utánkövetés során 3 és 6 hónappal a felvételt követően. A részletes módszereket (beleértve a határértékek indoklását is) a Kiegészítő adatok ismertetik.

Cistanche kivonat por-tonfikáló vese

Kattintson ide a Cistanche for Kidney betegség termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

FŐBB EREDMÉNYEK

A 2020. november 9-ig 66 beteg közül 55 betegnél voltak elérhetőek a veseparaméterek a felvételt követő 6 hónapig (a mintanagyság számok a kulcsfontosságú időpontokhoz, a kiegészítő adatok S1 táblázatában) (83,3%; a fennmaradó 11 beteg a kórházban halt meg). Az 5 ml/perc/1,73 m2-es eGFR-csökkenéssel rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel voltak idősebbek, és magas vérnyomásban, cukorbetegségben, CKD-ben, koszorúér-betegségben szenvedtek, és magasabb a betegség súlyossági pontszáma a felvételkor (kiegészítő adatok, S2 táblázat). Az 5 ml/perc/1,73 m2-es eGFR-csökkenéssel rendelkező betegek nagyobb valószínűséggel kerültek intenzív osztályra, AKI-t alakítottak ki (63,2% versus 5,6%), invazív gépi lélegeztetésre volt szükségük a kórházi tartózkodás alatt, piperacilint/tazobaktámot vagy vankomicint kaptak, és hosszabb kórházi tartózkodásuk van (T kiegészítő3 adat).

A veseparaméterek időbeli profilja a két csoport között markánsan különbözött (1. táblázat). Azok a betegek, akiknél ezt követően magasabb, illetve alacsonyabb eGFR-csökkenést szenvedtek, magasabb felvételi SCr-értéket mutattak a kiindulási értékhez képest, valószínűleg a felvételkor AKI-ban szenvedő betegek nagyobb arányának köszönhetően (36,8% versus 2,8%). A felvételt követő 31. napon mindkét csoport csökkent SCr-értéket mutatott a kiindulási értékhez képest, ami valószínűleg a kritikus betegséggel összefüggő csökkent izomtömeget tükrözi, ami az eGFR túlbecslését okozta. A cisztatin C pontosabb markernek tekinthető a GFR becsléséhez, de az SCr-hez képest megfigyelt viszonylag magas szintet legalább részben befolyásolhatta a nagy dózisú kortikoszteroid gyógyszer a felvételt követő 7. és 31. napon (1. táblázat). Meg kell jegyezni, hogy 40 beteget (72,7%) vettek fel az Egészségügyi Világszervezetnek a COVID kortikoszteroidokra vonatkozó útmutatása- 19 kiadása előtt, ami az összességében alacsony felírásban is megmutatkozik. Figyelemre méltó, hogy míg a magasabb eGFR-csökkenéssel rendelkező betegek nagyobb károsodást és magasabb funkcionális markerszintet szenvedtek el, az alacsonyabb eGFR-csökkenéssel rendelkező betegek gyors normalizálódást mutattak a felvételt követő 7. nap után. Ezenkívül az előbbi csoportban az uDKK3 és a vizelet IL-6 szintje egyértelműen kétfázisú mintázatot mutatott, nagyobb elkülönüléssel a 31. napon (1. ábra).

A felvétel után 6 hónappal csak az átlagos a1MGCR és uDKK3 maradt emelkedett a magasabb eGFR-csökkenést mutató csoportban. Továbbá, míg az átlagos uDKK3 az alacsonyabb eGFR-csökkenésben szenvedő csoportban az alsó kimutatási határ tartományban volt, a magasabb eGFR-csökkenést mutató csoportban ez emelkedett maradt, és összehasonlítható volt más, progresszív CKD-ben szenvedő populációk értékével [4]. A vese- és gyulladásos paraméterek spline diagramjait a megfigyelési időszakban a Kiegészítő adatok, az S1 ábra mutatja.

Superman gyógynövények cistanche-tonifyivese

VITA

A COVID-19-túlélők körében a vesefunkció rövid távú progressziója nagyobb károsodással és magasabb funkcionális markerszinttel járt együtt, túlnyomórészt tubuláris mintázattal a kezdeti szakaszban (a felvételt követő 7 napig). Azonban az uDKK3 és a vizelet IL-6 kétfázisú mintázata a magasabb eGFR-csökkenésben szenvedő betegeknél azt sugallja, hogy a megoldatlan AKI-n egy „másodlagos” sérülés alakul ki, amely potenciálisan hozzájárulhat a tartós és/vagy progresszív tubuláris stresszhez és a vesegyulladáshoz, ami maladaptív helyreállítást és AKI–CKD átmenetet eredményez. Az uDKK3 tartós emelkedése 6 hónapos korban az akut tubuláris károsodás krónikussá válását jelezheti; Az általánosan használt vizelet markerek (pl. a1MGCR, ACR) kevésbé alkalmasak a COVID-19 után progresszív CKD-ben szenvedő betegek megkülönböztetésére.

A cistanche tubulosa-tonifyi előnyeia vesében

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >A betegek 50%-a korábban hazakerült, és aznap nem volt elérhető járóbeteg-látogatásra (pl. rehabilitáció miatt). A megfigyelt uDKK3 és a vizelet IL-6 kétfázisú mintázata a korábbi irodalommal összhangban [3] azt mutatja, hogy egy második sérüléshullám, amely a feloldatlan AKI-n helyezkedik el, az AKI–CKD átmenet patofiziológiai eszköze lehet. A kétfázisú mintázat etiológiája ismeretlen, de a szisztémás gyulladáson túlmutató tényezőket is magában foglal, mivel a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje nem mutatott ilyen mintát. A Wnt-catenin jelátviteli aktiválása elősegíti a CKD progresszióját kísérleti AKI után renin-angiotenzin-aldoszteron aktiválás, stressz által kiváltott citokin (pl. IL-6 és IL-8) expressziója tubuláris epiteliális sejtekben, szabályozatlan fibroblaszt aktiváció és extracelluláris mátrix lerakódás [7].

Sivatagi ginzeng-tonifyivese

Bár a Wnt–-catenin jelátvitel tartós aktiválása károsnak tekinthető, és elősegíti a tubulointersticiális fibrózist, az átmeneti aktiváció előnyösnek tekinthető azáltal, hogy enyhíti a kezdeti sérülést és felgyorsítja az AKI utáni gyógyulást [9, 10]. Így a tartósan emelkedett uDKK3 szintek folyamatos tubuláris „stresszre” utalhatnak, amely progresszív vesefibrózishoz vezet, függetlenül a CKD típusától. Nevezetesen, nem ismert, hogy a COVID-19 által közvetített renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer egyensúlyhiánya milyen mértékben járulhat hozzá az aktiválódáshoz. Nagyobb, hosszú követési periódusú tanulmányokra van szükség az uDKK3 szerepének tisztázásához a COVID-19 utáni AKI–CKD átmenet nyomon követésében.

PRÓBAREGISZTRÁCIÓ

Klinikai vizsgálatok regisztrációs információi: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

KIEGÉSZÍTŐ ADATOK

A kiegészítő adatok az NDT Online-on érhetők el.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők köszönetet mondanak az orvosi és sebészeti intenzív osztályok, valamint a járóbeteg osztályok ápoló személyzetének kemény munkájukért és a betegek jóléte iránti elkötelezettségükért. Támogatásuk nélkül ez a munka nem valósulhatott volna meg.

1. ÁBRA: (A) Albumin:kreatinin arány, (B) a1MGCR, (C) DKK3:kreatinin arány és (D) IL-6 kiválasztás szintje a vizeletben az eGFR alapján rétegzett csökkenés 6 hónappal a kórházi felvétel után. Az ábra a COVID-19-ben szenvedő betegek biomarkerszintjét szemlélteti a 0. napon (a kórházi felvétel napján), a 7., 31. és 180. napon, eGFR-csökkenés alapján (kék vonal)<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

IRODALOM

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. A SARS-CoV-2 specifikus diszfunkciót okoz a vese proximális tubulusában. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. COVID-19-hez kapcsolódó akut vesekárosodás: a 25. Acute Disease Quality Initiative (ADQI) munkacsoport konszenzusos jelentése. Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresszió az AKI után: a maladaptív javítási folyamatok megértése a kezelések előrejelzéséhez és azonosításához. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. A vizeletben lévő Dickkopf-3 (DKK3) azonosítja azokat a betegeket, akiknél rövid távú eGFR-vesztés kockázata van. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintalle C, Biondi-Zoccai G et al. A vizelet Dickkopf-3 és a kontrasztanyaggal összefüggő vesekárosodás. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Vesebetegség: A globális eredmények javítása CKD munkacsoport. KDIGO 2012 klinikai gyakorlati útmutató a krónikus vesebetegség értékeléséhez és kezeléséhez. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D és munkatársai. A tubuláris Dickkopf-3 elősegíti a vese sorvadásának és fibrózisának kialakulását. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. A fibroblaszt-specifikus béta-katenin jelátvitel határozza meg az AKI kimenetelét. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S et al. A Wnt7b makrofág kritikus a vese helyreállításához és regenerációjához. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L et al. Az endogén béta-katenin tubulus-specifikus ablációja súlyosbítja az akut vesekárosodást egerekben. Vese Int 2012; 82: 537–547