A mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának megcélzása az életkorral összefüggő sejtkárosodás és a neurodegeneráció megelőzése érdekében 2. rész

A ROS által kiváltott ROS felszabadulás megfigyelhető az öregedés során és a sérülés után. A gyulladás, egy tipikusan sérülésen belüli folyamat, extracelluláris savasodást indukál [57]. Ez a savasodás viszont fokozott ROS-termeléshez vezethet a sejten belül [58].

A gyulladás az emberi szervezet természetes reakciója, de ha túlzottan jelentkezik, egészségkárosító hatású lehet. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a gyulladás nemcsak a test egészségére van hatással, hanem az agyunkat is károsíthatja, hátrányosan befolyásolva a memóriát és a gondolkodási képességet. Itt azonban a pozitív oldalra fogunk összpontosítani, és megvitatjuk a gyulladást és a memória védelmének módjait.

Először is, néhány tanulmány kimutatta, hogy bizonyos egészséges életmód csökkentheti a krónikus gyulladás mértékét. Például antioxidánsokban és gyulladáscsökkentő elemekben gazdag ételek, például halak, diófélék, gyümölcsök és zöldségek fogyasztása csökkentheti a gyulladást és elősegítheti az idegrendszer egészségének megőrzését. Az is hasznos, ha elkerüljük a túlzott zsír- és cukorbevitelt az étrendben, mivel ezek az ételek súlyosbíthatják a gyulladásos reakciót.

Másodszor, azok számára, akiket már érintettek bizonyos betegségek, a gyulladáscsökkentő gyógyszerek hasznos kiegészítő kezelést jelenthetnek. Például kimutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) csökkentik a fájdalmat és a gyulladást, és csökkenthetik az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó neurodegenerációt. Meg kell azonban jegyezni, hogy ezeket a gyógyszereket orvos irányítása alatt kell alkalmazni.

Végül a rendszeres testmozgás is fontos módja az agy egészségének megőrzésének. A gyakorlatok csökkenthetik a gyulladást a szervezetben, elősegíthetik az idegrendszer egészségét, valamint javíthatják a memóriát és a kognitív képességeket. Akár kedvenc sportjait űzi, akár sétál, fut, kerékpározik stb., előnyös a memória és az agy egészségének védelmében.

Általánosságban elmondható, hogy van bizonyos összefüggés a gyulladás és a memória között, de egészséges életmóddal csökkenthetjük a gyulladásos reakciókat, megóvhatjuk agyunk egészségét, valamint javíthatjuk a memóriát és a gondolkodási képességet. Ez egyben pozitív és egészséges életszemlélet is. Látható, hogy javítanunk kell a memóriát, a Cistanche pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche antioxidáns, gyulladásgátló és öregedésgátló hatással rendelkezik, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladást az agyban, ezáltal megóvva az idegrendszer egészségét. rendszer. Ezen túlmenően, a Cistanche elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását is, ezáltal javítva a neurális hálózat összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulási képességet és a gondolkodási sebességet, valamint megelőzhetik a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek előfordulását.

Kattintson az ismerje meg az agyműködés javításának módjait

A sejtben megnövekedett ROS termelés gerjeszti a ROS felszabadulását a mitokondriumok mátrixából [9], különösen az mPTP segítségével [59]. Így a gyulladás a PT növelésével hatékonyan megváltoztathatja a pórusok működését.

Ezek a hatások azonban nem korlátozódnak a gyulladásra. Az ischaemiáról is ismert, hogy csökkenti az extracelluláris pH-t [60], ami beindítja ugyanazt a ROS-stimuláló utat, amelyet fent leírtunk, amelyben az mROS felszabadulása tovább serkenti a ROS termelődését, ami pozitív visszacsatolási mechanizmushoz vezet. a normál pórusműködés megszakad [8].

Az intracelluláris pH az extracelluláris pH-hoz hasonlóan szerepet játszik a gyulladás, az ischaemia és az mPTP aktiváció közötti kölcsönhatásban. Kerr et al. [61] 2-dezoxi-d-[3H]glükóz (2-DG) mitokondriális csapdát használt annak kimutatására, hogy a Langendorff-perfundált patkányszívek felépülése az ischaemiából a mitokondriális PT megfordulásával jár [61] .

Ez a kapcsolat a piruváton múlik, amelyről azt feltételezik, hogy gátolja a PTP-t az intracelluláris pH csökkentésével. Az mPTP gátlás jótékony hatásai közé tartozott a bal kamrai nyomás helyreállítása [61].

Vizsgálatuk eredményeit figyelembe véve egyértelmű, hogy az mPTP funkciója megváltozik ischaemiás sérülésben, különösen a fokozott permeabilitás miatt. Mégis, a megnövekedett permeabilitás ugyanezen megváltozása az, amely tovább serkenti a sérülést, amint azt az mPTP gátlásán megfigyelt jótékony hatások bizonyítják.

Az mPTP gátlás védő hatását a Na(+)-H(+) kicserélő-1 (NHE-1) gátlása is bizonyítja. Az ischaemiának/reperfúziónak kitett szívekben az NHE-1 gátlása a fent leírt 2-DG mitokondriális csapdázási módszerrel az mPTP nyitásának gyengülésével jár [62]. Az mPTPatenuáció jótékony hatásai közé tartozott a bal kamrai nyomás helyreállítása is[62].

E vizsgálatok alapos elemzése azt mutatja, hogy sérülés esetén fokozott PT figyelhető meg, az mPTP gátlása a PT csökkenéséhez vezethet, a csökkent PT pedig javíthatja a szívműködést.

2. ábra: A következők mindegyike hozzájárul a ROS termeléshez: fiziológiás öregedés, sérülés, ischaemia, PD és AD. Sérülés, ischaemia, PD és AD ezt gyulladás kiváltásával teszik. Az extracelluláris savasodás a gyulladás kóros következménye.

Az extracelluláris pH csökkenése megnövekedett ROS-termeléshez vezet a sejten belül, ami viszont DDR-t indít el. Az öregedés az mtDNS vagy az elektrontranszport komplexek oxidatív károsodását eredményezi.

Ez hibás mROS-termelést indít el. A ROS által kiváltott ROS felszabadulásakor a ROS károsíthatja a nukleáris DNS-t, ismét DDR-t indukálva. A DDR proapoptotikus útvonalakat eredményez, amelyek indukálják az mPTP megnyitását és további mROS felszabadulását.

Egy pozitív visszacsatolási mechanizmus indul be, amelyben az mPTP nyílások lehetővé teszik az mROS felszabadulását, ami elindítja a DDR-t. A proapoptotikus mechanizmussal egyidejűleg működnek a NAD{0}}függő védőutak.

A SIRT3 különösen gátolja az mROS felszabadulását. Fontos megjegyezni, hogy ezek a mechanizmusok ellentétesek, és a NAD+ kimerülése után a proapoptotikus utak diktálják az mROS felszabadulását, mivel a védőutak nem képesek ellátni funkciójukat.

A sejten belüli ROS termelés az mPTP megnyitásához és ezt követő macOS felszabadulásához vezet. Úgy gondolják, hogy a külső membrán anioncsatornája, a VDAC szerepet játszik abban, hogy lehetővé teszi a ROS felszabadulását az itokondriumok intramembrán teréből [63].

A VDAC által kibocsátott ROS szuperoxidot és H2O2-t tartalmaz, mivel mindkettő elég kicsi (kevesebb, mint 1500 kDa) ahhoz, hogy áthaladjon a csatornán [64]. Miután felszabadul a citoszolba, a ROS károsítja a nukleáris DNS-t [11], és kiváltja a DNS-károsodási választ (DDR). A DDR mind proapoptotikus jelátvitelt indukál a posztmitózisos útvonalakban[12], mind a protektív útvonalakban [11] (2. ábra).

A proapoptotikus jelek közé tartozik a p53, amely a mitokondriális mátrixot célozza meg, és a p66Shc, amely az intermembrán teret célozza meg. A p66Shc specifikusan H2O2 generálásával indukál apoptózist.

A H2O2 reakcióba lép a citokróm c-vel, és az mPTP oxidációját idézi elő, ami mitokondriális duzzadáshoz és végső soron mPTP aktivációhoz vezet [54–56]. Így az öregedés melléktermékeként tekintett ROS-termelés növekedése mPTPopeninget indít el, de az mPTP-nyitás további ROS-termeléshez (H2O2) vezet proapoptotikus jeleken keresztül.

Ez a pozitív visszacsatolási mechanizmus egy olyan eszköz, amellyel a PTP folyamatos megnyitása a membránpotenciál pusztulásához, a külső mitokondriális membrán megduzzadásához és szakadásához vezet.

Az mPTP súlyosbítja az öregedés hatásait, mivel a külső mitokondriális membrán felszakadása ROS, Ca{0}} és más metabolitok felszabadulásához vezet, amelyek viszont oxidatív károsodást okozhatnak a fehérjékben, a transzporterekben és a nukleáris DNS-ben, ami végül megzavarja a sejt homeosztázist. 9, 50].

Az mPTP megnyitásának gyakoriságát tovább növeli a mátrix Ca2+ túlterhelése [49, 50, 65] A mitokondriumokon belüli Ca2+-koncentrációt a citoszol Ca2+szintek szabályozzák, és a Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

Ismeretes, hogy az öregedés megzavarja a Ca{0}} homeosztázist [68, 69], és megzavarja az ER és a mitokondriumok közötti kölcsönhatást[70]. A Ca2+ homeosztázis zavara a Ca2+ transzporterek oxidatív károsodásának mellékterméke, ami növeli a Ca2+ szivárgását a citoszolba, és ezt követően növeli a Ca2+ túlterhelését. mitokondriumok [71, 72] (3. ábra).

Mivel a Ca{0}} transzporterek oxidatív károsodása a megnövekedett ROS-szint mellékterméke, az mPTP folyamatos megnyitása további károsodáshoz vezetne, amelyet először a sejtek öregedése okozna. A sérült Ca2+ transzporterek mellett a kalcium közvetlen átvitele az ER-ből a mitokondriumokba növeli a Ca2+ túlterhelését a mátrixon belül [73].

Az mPTP-nyílásokból eredő kalcium-túlterhelés ellensúlyozására a MICU1, az MCU egyik alegysége korlátozza a kalcium felhalmozódását a mátrixban, mivel fenntartja a kalciumfelvétel küszöbét [66, 74].

Idős sejtekben azonban a citoszolmentes kalcium gyakran meghaladja a MICU1 kalciumfelvételi küszöböt, míg az mPTP aktiválását szabályozó kalciumküszöb alacsonyabb a normál küszöbnél [75].

Ez azt jelzi, hogy több Ca{0}}indukált mPTP-nyílást kell megfigyelni az elöregedett sejtekben.

Mivel a ROS felszabadulása a Ca2+transzporterek oxidatív károsodásához és ennek következtében a Ca2+ túlterheléséhez vezethet, az életkor előrehaladtával megnövekedett mPTP érzékenység a Ca2+ túlterhelés és a ROS felszabadulás melléktermékének tekinthető. Továbbá az mPTPopening az öregedés által először beindított folyamatok (a Ca2+ transzporterek oxidatív károsodása stb.) kulcsfontosságú mozgatórugójának tekinthető.

3. ábra: Az mPTP összetevői nagy vitákat váltanak ki. Ennek ellenére azonban a CyPD és az ellentmondásos F1F0 (F)-ATP szintáz pórusösszetevőként jelenik meg.

Noha a VDAC-t nem tekintik az mPTP részének, úgy gondolják, hogy az mROS, Ca2+ stb. transzportálódik a membránközi térből a citoszolba. Az mPTP-n keresztül történő mROS felszabadulás a DNS és a Ca2+ transzporter károsodásához vezet.

A DNS-károsodás DDR- vagy DNS-károsodási választ indukál. A DDR ezt követően proapoptotikus jeleket és védőutakat is indukál. A proapoptotikus szignálok toborozzák a p53-at és a p66Shc-t, amelyek az mPTP-re hatnak (a p53 specifikusan kölcsönhatásba lép a CypD-vel, a p66Shc pedig a ROS-t generáló membránközi teret célozza meg), hogy további mPTP-nyílásokat indukáljon.

A Ca{0}} transzporterek oxidatív károsodása kalcium túlterheléshez és ezt követően megnövekedett mPTP-nyílásokhoz vezethet. Az oxidatív károsodás különösen az MCU-t érintheti, ami a mitokondriális Ca{1}} szintjének megzavarásához vezethet.

A védőutak, például a PARP1 segítik a DNS-javítást, a SIRT3 pedig gátolja az mROS-termelést. Ahogy a DNS további oxidatív károsodása következik be, mindkét védőút továbbra is a NAD+-t használja.

NAD+ kimerülése következhet be, ami a védőutak inaktiválásához vezethet. A proapoptotikus szignálokat viszont nem érintik, és az mPTP-nyílások gyakoribbá válnak.

1.3. A PARP1 és SIRT3 védőutak gátolhatják az mPTP megnyitását.

Bár az öregedés növelheti a ROS termelését, a ROS nem mindig idéz elő káros hatásokat. Ennek az az oka, hogy léteznek védőutak a ROS által okozott oxidatív károsodások ellen.

Így a ROS kettős természete miatt, amelynek védő és káros hatása is lehet, meg kell vizsgálni a kettő közötti kölcsönhatást, hogy megvizsgáljuk az mPTP megnyitásának általános hatásait.

Mielőtt az öregedéssel kapcsolatos kölcsönhatásokat megvitatnánk, meg kell vizsgálni az mROS által stimulált védőutakat, amelyek a sejt homeosztázisának fenntartása érdekében léteznek.

Az egyik legfontosabb útvonal a PARP1 intranukleáris fehérjével kezdődik. Amikor a DNS oxidatív stressz következtében károsodik, a PARP1 a NAD+-tól függő módon javítja a DNS-t [76].

A PARP1-gyel együtt dolgoznak a sirtuinok, amelyeket hasonlóan a NAD-függő dezacetilázok közé sorolnak [77]. Úgy gondolják, hogy a SIRT3 különösen fontos szerepet játszik a ROS termelés és az mPTP aktiváció gátlásában az őssejtekben [78].

A metabolikus átprogramozás révén a SIRT3 hatékonyan növeli a hatékony elektrontranszportot a szénhidrát-katabolizmustól, ami csökkenti a ROS termelést [79, 80]. Így, mivel a ROS termelés csökken, és az mPTP aktivációja gátolt, a fenti védőutak antagonizálják az mPTP-t az öregedés által elindított folyamatok súlyosbításában.

Ezt szem előtt tartva egyértelmű, hogy a fent leírt védőutak leszabályozása a NAD+ kimerülése révén az mPTP nyílások dominanciájához és az ezt követő pozitív visszacsatoláshoz vezetne az mROS felszabadulásával és termelésével kapcsolatban.

Az öregedés előrehaladtával a NAD+ kimerülése, az mPTP felnyílások, valamint az mROS termelés és felszabadulás a DNS károsodásához vezet. A fent említett védekezési útvonalak, valamint a nukleáris faktor eritroid 2- kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2) aktiválódása beindul az oxidatív hatások ellen. kár; azonban ezen útvonalak folyamatos aktiválása a NAD+ kimerüléséhez vezet.

Mivel mind a PARP1, mind a sirtuin védőútvonalak a NAD+-tól függenek, többé nem képesek ellátni az mPTP megnyílásának és az azt követő mROS felszabadulásának és termelődésének gátló funkcióját [81, 82].

Végső soron az öregedés előrehaladtával a nukleáris DNS oxidatív károsodása védőutak aktiválódását eredményezi, ami viszont a NAD+ kimerüléséhez vezet. NAD+ nélkül a PARP1-et és SIRT3-at magában foglaló védőutak nem képesek ellátni mPTP-nyitás-gátló funkciójukat.

Ennek eredményeként az mPTP hatékonyan fokozhatja az öregedés által beindított folyamatokat.

For more information:1950477648nn@gmail.com