A Puumala Hantavírus által kiváltott vese-szindrómás vérzéses láz klinikai bemutatása a plazma glükózkoncentrációjához kapcsolódik
Mar 22, 2022
Absztrakt:A Puumala hantavirus (PUUV) vérzéses lázat okoz avese-szindróma, amelyet thrombocytopenia, fokozott kapillárisszivárgás jellemez, és akutvese sérülés(AKI). Mivel a glükózuria a kórházi felvételkor előrejelzi a PUUV-fertőzés súlyosságát, megvizsgáltuk, hogy a plazma glükózkoncentrációja hogyan kapcsolódik a betegség súlyosságához. A plazma glükóz értékeket 185 PUUV fertőzésben szenvedő betegnél mérték a kórházi ellátás során. A maximális plazma glükózkoncentráció szerint két csoportra osztották őket: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" és="" p-gluc="" 7,8="" mmol/l="" vagy="" egyenlő="" (n="51)" .="" a="" betegség="" súlyosságát="" meghatározó="" tényezőket="" csoportonként="" elemezték.="" a="" 7,8="" mmol/l="" vagy="" annál="" nagyobb="" p-gluc-értékkel="" rendelkező="" betegek="" hematokrit="" értéke="" magasabb="" volt="" (0,46="" vs.="" 0,43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" és="" alacsonyabb="" plazmaalbumin-koncentráció="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001),="" mint="" a="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l="" betegeknél.="" mellkas-röntgenfelvételen="" nagyobb="" gyakorisággal="" fordultak="" elő="" tüdőbeszűrődések="" és="" pleurális="" folyadékgyülem,="" magasabb="" volt="" a="" sokk="" előfordulása="" és="" nagyobb="" súlyváltozás="" a="" kórházi="" kezelés="" során.="" a="" 7,8="" mmol/l="" vagy="" annál="" nagyobb="" p-gluc-értékkel="" rendelkező="" betegeket="" alacsonyabb="" vérlemezkeszám="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0,001)," súlyosabb="" aki="" (plazma="" kreatinin="" 272="" vs.="" 151)="" jellemezte.="" µmol/l;="" p="0,001)," és="" hosszabb="" kórházi="" kezelés="" (8="" vs.="" 6="" nap;="" p="">< 0,001),="" mint="" a="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l="" betegeknél.="" a="" plazma="" glükóz="" szintje="" összefüggésbe="" hozható="" a="" kapilláris="" szivárgás,="" a="" thrombocytopenia,="" a="" gyulladás="" és="" az="" aki="" súlyosságával="" akut="" puuv="" fertőzésben="" szenvedő="">
Kulcsszavak:puumala hantavírus; magas vércukorszint; kapilláris szivárgás; thrombocytopenia; endothel károsodás, vese, vese
IntroductionA hantavírusok két klinikai betegséget okoznak. Vérzéses láz -valvese-Az Eurázsiában található szindrómát (HFRS) Hantaan, Puumala és Dobrava vírusok okozzák. Az Amerikában előforduló hantavírus cardiopulmonalis szindrómát (HCPS) a Sin Nombre, az Andok és a rokon hantavírusok okozzák. A HFRS-t okozó szöuli vírus világszerte megtalálható [1]. A Puumala vírus (PUUV) az egyetlen humán patogén hantavírus Finnországban. A Bunyavirales rendbe tartozó Hantaviridae családba tartozó Orthohantavirus nemzetség tagja, a pocok (Myodes glareolus) hordozója. A PUUV által kiváltott HFRS-t thrombocytopenia, fokozott kapillárisszivárgás és akutvese sérülés(AKI). A PUUV-fertőzés klinikai képe a tünetmentes fertőzéstől a súlyos betegségig változik, de a legtöbb esetben enyhe lefolyású. A fertőzés tipikus formáinál öt különböző fázist lehet felismerni: lázas, hipotenzív, oligurikus, poliuriás és lábadozó. A betegek általában a hipotóniás fázisban érkeznek a kórházba, amikor a kapilláris szivárgás uralkodik. A betegeknél tüdőinfiltráció és pleurális folyadékgyülem, perikardiális folyadékgyülem és retroperitoneális ödéma jelentkezhet [1]. A kórházba került betegek kevesebb mint 5 százalékánál van keringési sokk. Jelölőkkéntvese-érintettség esetén a legtöbb betegnél átmeneti proteinuria és hematuria van. A hipotenzív fázist oliguria és AKI követi. Körülbelül 6 százalékuk szorul átmeneti dialíziskezelésre. A poliuria, amely jelentős lehet, a gyógyulás jele [2]. A vérzéses diathesis ritka, és a halálozás kevesebb, mint 0,5 százalék [2]. A gazdaszervezet genetikai faktorai befolyásolják a betegség klinikai lefolyását [3].
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET
A hiperglikémia hatását a kórházi betegek kimenetelére különféle betegségekben vizsgálták. Jelenleg elismert tény, hogy a hiperglikémia, akár kritikus betegség által kiváltott, akár cukorbetegséggel kapcsolatos, a súlyosan beteg betegek rossz kimenetelével jár [4,5]. Diabéteszes SARS-CoV2-betegeknél a rosszul szabályozott glikémiás variabilitás magasabb mortalitást, valamint az AKI, a szeptikus sokk, az akut respirációs distressz szindróma (ARDS) és a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) gyakoribb előfordulását eredményezi [6,7]. Érdekes módon az éhgyomri vércukorszint a felvételkor COVID{7}}-betegeknél, akiknél korábban nem diagnosztizáltak cukorbetegséget, szintén független előrejelzője a 28-napos mortalitásnak egy többközpontú retrospektív vizsgálatban [7]. Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a nem cukorbetegek akut hiperglikémiája összefüggésben áll avese sérülés. Az akut szívinfarktusban szenvedő betegeknél a felvételi hiperglikémia AKI-val jár [8]. Egy kísérleti állatmodellben a 6-h glükóz infúzió strukturális és funkcionális változásokat okozottveseglomerulusok és tubuláris epiteliális sejtek, valamint szerkezeti változásokat indukált a kis erekben [9]. Ezek közül avese-tubuláris sérülés tűnt a legszembetűnőbbnek. Ezenkívül átmeneti hiperglikémia által kiváltott gyulladás, oxidatív stressz és apoptózis [9].
Nemrég arról számoltunk be, hogy a PUUV-fertőzésben szenvedő betegek 12 százalékának enyhe és átmeneti glucosuriája van a kórházba kerüléskor. A glucosuria súlyosabb thrombocytopeniával és gyulladással, valamint nagyobb kapillárisszivárgással és súlyosabb AKI-vel társul [10]. Szövettanilag a PUUV akut tubulointerstitialis nephritist (ATIN) okoz, ezért azt feltételeztük, hogy a súlyosabb ATIN károsítja a glükóz újrafelvételt a proximális tubulusban.veseglucosuriát eredményezve [10]. Ebben a vizsgálatban a vércukorkoncentráció valamivel magasabb volt a glükózus betegekben, de a betegek többségében a vércukorszint alatt volt.veseglükóz küszöbszint [10]. Ez a megállapítás arra késztetett bennünket, hogy megvizsgáljuk a vércukorszint összefüggését a PUUV-fertőzés súlyosságával. Elemeztük a betegek kimenetelét bármelyik maximális plazma glükóz koncentrációja szerint csoportosítva<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Anyagok és metódusok
2.1. Tantárgyak
A vizsgálati kohorszban 185 felnőtt beteg vett részt, akiket a finnországi Tamperei Egyetemi Kórházban kezeltek szerológiailag igazolt akut PUUV-fertőzés miatt 1986 és 2017 között. A kórházi ellátás során a plazma glükózszintjére vonatkozó információkat visszamenőlegesen gyűjtötték össze. A kórházi kezelés során a plazma glükózkoncentrációjának elemzése a klinikai relevancián alapult. 127 betegnél egy glükózértéket, 39 betegnél kettőt, 19 betegnél 3-10 értéket találtak. A betegek részletes kórtörténetét felvették, és minden beteget gondosan klinikailag megvizsgáltak. A vérnyomást, a pulzusszámot és a súlyt legalább naponta mérték. A napi vizeletmennyiséget követték a kórházi tartózkodás alatt. A 185 beteg közül 69-nél (37 százalék) volt egy vagy több korábbi diagnózis: magas vérnyomás (n=19), hiperkoleszterinémia (n=8), 2-es típusú cukorbetegség (n=6), szívritmuszavar/vezetési zavar (n=6), szívkoszorúér-betegség (n=4), rheumatoid arthritis (n=3), cöliákia (n=3), műtött rosszindulatú daganat (n=3), prosztata hiperplázia (n=2), csontritkulás (n=2), pikkelysömör (n=2) és mentális betegség (n=2 ). Ezenkívül egy-egy betegnél a következő diagnózisok voltak jelen: pajzsmirigy-túlműködés, hypothyreosis, agyi infarktus, juvenilis rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, spondyloarthropathia, Crohn-betegség, epilepszia, sarcoidosis, idiopátiás thrombocytopenia, bronchiális asztma és bronchiális asztma. Egy beteg terhes volt, egy pedig szoptatott. Egy betegnél kettes típusú cukorbetegséget diagnosztizáltak a kórházi ellátás során. A betegek egyike sem volt ismert krónikusvesebetegséga PUUV fertőzés előtt. Három beteg metformint használt a kórházi kezelés előtt, két beteg pedig inzulint kapott a kórházi kezelés alatt A kórházi felvételkor 75/185 (41 százalék) beteg mellkasi röntgenfelvétele készült. A röntgenfelvételeket egy radiológus elemezte tüdőinfiltráció vagy pleurális folyadékgyülem jelenlétére vagy hiányára [11]. A mellkasi röntgenfelvételeket normálnak, illetve enyhe, közepes vagy súlyos elváltozásoknak minősítették, amint azt Paakkala et al. [11]. A sokkot úgy határozták meg, hogy a szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alatt volt, és a sokk klinikai tünetei, például sápadt, hideg vagy nyirkos bőr, szapora légzés és szapora szívverés. Minden beteg írásos beleegyezését adta, és a vizsgálatot a kiterjesztésekkel együtt jóváhagyta a Tamperei Egyetemi Kórház Etikai Bizottsága (97166, 99256, R04180, R15007 és R09206 vizsgálati kódok).
A CISTANCHE JAVÍTJA A vese-/veseelégtelenséget
2.2. Laboratóriumi meghatározások
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/l tünetmentes betegnél a cukorbetegség diagnosztikája [13]. Nincsenek referenciaértékek arra vonatkozóan, hogy mi minősül hiperglikémiának az akut betegség során. Jelen tanulmány céljaira véletlenszerű glükózérték<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
A vércukorszintet teljes vérmintákból elemezték, és 2003 augusztusáig vércukorszintként (mmol/L), ezt követően pedig plazmaglükózként (mmol/L) jelentették. Az elemzésekhez a vércukor értékeket a vércukorértékeket 1,11-gyel megszorozva plazmaglükóz értékekké alakítottuk át [14]. Az elemzéshez a kórházi kezelés során mért legmagasabb plazma glükóz értéket választottuk, függetlenül attól, hogy betegenként hány minta állt rendelkezésre. A plazma kreatinint a Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) 1999-ig, majd a Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Svájc) elemezte. A vérsejtszámot automatizált hematológiai sejtszámlálókkal (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) és az albuminkoncentrációkat rutin automatizált kémiai analizátorokkal határoztuk meg. Minden laboratóriumi meghatározást a Pirkanmaa Kórházi Körzet Laboratóriumi Központja (későbbi elnevezése Fimlab laboratóriumok), Tampere, Finnország végezte. A plazma kreatinint, C-reaktív fehérjét (CRP) és vérképet, beleértve a hematokritot, a leukocitákat és a vérlemezkéket, a vizsgálati alanyok 96–100 százalékánál, a plazma albumint pedig 48 százalékánál mérték. A testtömeg-indexre (BMI) és a sokkra vonatkozó információk a betegek 70, illetve 90 százalékától álltak rendelkezésre. Az értékek minimumát vagy maximumát használtuk a statisztikai elemzésben az 1. és 2. táblázat szerint.
2.3. Statisztikai analízis
Az adatok a folytonos változók mediánjaként és tartományaként, a kategorikus változók esetében pedig számok és százalékok formájában jelennek meg. A csoportokat Kruskal Wallis teszttel vagy Mann–Whitney U teszttel hasonlítottuk össze. A posthoc elemzésekben Bonferroni-korrekciót alkalmaztunk többszörös összehasonlításra. A Khi-négyzet vagy Fisher-féle egzakt tesztet használtuk az aránybeli különbségek vizsgálatára. Spearman korrelációkat (rS) használtunk a folytonos változók közötti kapcsolat vizsgálatára. Többváltozós lineáris regressziós analízist végeztünk, a betegség súlyosságát tükröző változókat (maximális vér hematokrit, leukociták és CRP, valamint minimális vérlemezke- és plazmaalbumin szint, valamint a súly és a kórházi tartózkodás időtartamának változása) függő változóként, és a maximális plazmaszintet vettük. glükóz érték, BMI, életkor és nem, mint független változók. Minden elemzést az IBM SPSS Statistics 25-ös verziójával (IBM, Armonk, NY, USA) végeztünk.
3. Eredmények
Klinikai, laboratóriumi és radiológiai leletekA 185 beteg közül 134-nél volt maximális plazma glükóz<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Amikor a betegeket a maximális plazma glükózkoncentráció kvartiliseibe csoportosították, látszólagos dózisfüggést figyeltek meg a fokozott kapillárisszivárgás, a legalacsonyabb thrombocytaszám és a leukocitózis markereivel kapcsolatban (1A–E. ábra). A maximális plazma glükóz és a legmagasabb plazma kreatinin közötti összefüggés azonban összetettebb volt: szignifikáns különbség volt megfigyelhető a második és a negyedik kvartilis között, míg a legalacsonyabb maximális plazma glükóz kvartilis a legmagasabb negyedik kvartilisnek megfelelő kreatininértékekkel mutatkozott (1F ábra). ).
1. ábra Maximális hematokrit (A), minimális plazmaalbumin (g/L) (B), súlyváltozás a kórházi ellátás során (kg) (C), minimális vérlemezkeszám (×109/L) (D), maximális vérleukociták ( ×109/L) (E), és a maximális plazma kreatinin (µmol/L) (F), a maximális plazma glükózkoncentráció kvartilisei szerint csoportosítva. Boxplotok mediánnal, interkvartilis tartománnyal, minimum és maximum 1,5 interkvartilis tartományon belül, a kiugró értékek pedig körként, a szélsőértékek pedig csillagként jelennek meg. A posthoc elemzésekben Bonferroni-korrekciót alkalmaztunk többszörös összehasonlításra.
Vita Ebben a vizsgálatban először találtuk meg, hogy a plazma glükóz szintje összefüggésbe hozható a betegség súlyosságával akut hantavírus fertőzésben szenvedő betegeknél. A maximális plazma glükóz a fokozott kapilláris szivárgás klinikai, laboratóriumi és radiológiai markereivel, valamint a thrombocytopeniával, a leukocitaszámmal és az AKI-vel volt összefüggésben. Jelen tanulmány a közelmúltban megjelent jelentésünket követi, amelyben azt találtuk, hogy a mérőpálcás glucosuria a kórházi felvételkor a PUUV-fertőzés súlyos lefolyását jelezte előre [10]. Érdekes módon a glükozuria jelentőségére vonatkozó megállapításunkat nemrégiben megismételték COVID 19-es betegeknél [15]. A plazma glükózzal rendelkező csoport összes betege<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Érdekes módon nemrégiben kimutatták egereken, hogy a rágcsáló citomegalovírus (MCMV), az influenza A (INFA) vírus és a limfocitás choriomeningitis vírus (LCMV) által okozott vírusfertőzés gamma-interferon (IFN-) termelését indukálja a természetes gyilkos (NK) sejtek által. csökkenti az inzulinreceptor-transzkripciót a vázizomzatban, inzulinrezisztenciát okozva glükózszint emelkedés nélkül [18]. Az inzulinrezisztenciát a hasnyálmirigy fokozott inzulintermelése kompenzálja, így megőrzi a glikémiás kontrollt. Az így létrejövő hiperinzulinémia fokozza a CD8 plusz T-sejtek által közvetített vírusellenes választ. Az elhízott egerekben azonban a cukorbetegség előtti kompenzációs mechanizmusok túlterheltek, és a glikémiás kontroll hosszú távú elvesztését eredményezi. Ez a mechanizmus összekapcsolja az immunrendszert és az endokrin rendszert [18]. Azt, hogy az akut PUUV-fertőzés során megfigyelt hiperglikémia valóban tükrözi-e a hiperinzulinémia mértékét, amely legalább részben felelős lehet az akut PUUV-fertőzés során jól dokumentált CD8 plusz T-sejtes válaszokért [19], még meg kell határozni. A SARS-CoV-1 köztudottan hiperglikémiát vált ki azáltal, hogy diszfunkciót okoz a hasnyálmirigy-szigetsejtekben [20]. A közel-keleti légzőszervi szindróma (MERS) koronavírusa a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) [21] révén kötődik a gazdasejtekhez, amely az inkretinek, például a glukagonszerű peptid 1 (GLP{19) lebontásáért felelős. }}). Az influenza A fertőzésben az emelkedett gyulladásos citokin expressziós szint szorosan összefügg a magas vércukorszinttel [22]. Hasnyálmirigy-megnagyobbodást észleltek SARS-CoV-2 fertőzött betegeknél, amely valószínűleg befolyásolja az inzulintermelést és hiperglikémiát okozhat nem cukorbetegeknél [23]. Így a vírus által kiváltott hiperglikémia többféle mechanizmusa létezik.
A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE FERTŐZÉSÉT
Jelenleg nem ismert, hogy mi okozza a glükóz emelkedését a PUUV fertőzésben. Hasonlóan az MCMV-, INFA- és LCMV-fertőzésekhez [18,22], a citokin-indukált inzulinrezisztencia és hormonális változások [16] is lehetségesek. A PUUV az egész test szöveteit megfertőzi. Bár a fertőzés által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladást általában nem észlelik [24], nem zárható ki a fertőzés által kiváltott inzulintermelési változások lehetősége. A PUUV-hoz hasonlóan az LCMV és a Ljunganvirus (más néven Parechovirus B) a parlagi pocokat használja rezervoárként, a Ljungan vírus pedig a hasnyálmirigy-szigetek autoantitest-termelését indukálja [25,26]. A PUUV szekvenciális vagy együttes fertőzése a két vírus valamelyikével ezért a glükóz metabolizmus változásait eredményezheti [26]. A közvetlen molekuláris mechanizmusok, akárcsak a koronavírus fertőzéseknél, jelenleg nem ismertek. Vizsgálatunkban a plazma glükózkoncentrációja összefügg a kapilláris szivárgás és a thrombocytopenia súlyosságával. Lehetséges, hogy a magasabb plazma glükózkoncentráció csupán a PUUV-fertőzés során kialakuló súlyosabb betegség jele. A plazma glükóz azonban befolyásolhatja a PUUV-fertőzés patofiziológiás folyamatát az ér endotéliumának károsodásával. A szeptikus bakteriális fertőzés és a hiperglikémia köztudottan összefügg az endoteliális glikokalix elvesztésével, aminek mechanizmusa hozzájárul az érrendszeri diszfunkcióhoz és a koaguláció aktiválásához [27–29]. A szepszis a glikokalix mindenütt leépüléséhez, az endothel permeabilitásának megváltozásához vezet, hipovolémiával, hipoalbuminémiával és ödémával. Számos gyulladásos mediátor szerepet játszik a patofiziológiában, és a glikokalix leválását rontja a hiperglikémia [29]. Egerekben a rövid távú hiperglikémia növeli az endoteliális glikokalix permeabilitását, amely hatás már 60 perccel a hiperglikémia kezdete után nyilvánvaló [28]. Valójában kimutatták, hogy a PUUV-fertőzés során endoteliális glikokalix degradációs fragmentumokat észlelnek [30], valamint számos egyéb endoteliális károsodás markert, köztük fibrinogént, von Willebrand faktort (vWF), D dimert, plazma protrombin fragmentumokat ( F1 plusz 2), szöveti plazminogén aktivátor (tPA) és IL-6 [31–34]. A hantavírus fertőzések thrombocytopeniájának mechanizmusaként az endotéliumon megnövekedett vérlemezke-fogyasztást tekintik [1,35]. Így az endotélium további károsodása rontja a thrombocytopeniát.
Amellett, hogy összekötő szerepet tölt be a kapilláris szivárgás és a koaguláció között, a glikokalix károsodása a citokinek befogásán keresztül megzavarhatja a gyulladás szabályozó szerepét. A citokinvihar jól ismert lelet a hantavírus fertőzésekben. Az IL-1, IL-6, IL-1Ra és TNF- plazmaszintje egyértelműen megemelkedik akut PUUV-fertőzésben, és a vizelettel történő IL-6-kiválasztás összefüggésben áll a a betegség proteinuriája [34,36]. Egy elfogadható magyarázat az, hogy a hiperglikémia hozzájárul a vírusfertőzés által kiváltott endothel károsodáshoz, ami súlyosabb thrombocytopeniát, gyulladást és kapilláris szivárgást eredményez. A cukorbetegség hajlamosít az AKI-re. Érdekes módon még az átmeneti hiperglikémiát is összefüggésbe hozták az AKI-vel klinikai és kísérleti körülmények között, a legjelentősebb károsodás avese-tubulusok [8,9,37]. PUUV fertőzvese-tubuláris sejteket és az akut tubulointerstitialis nephritist szövettanilag kimutatják. Feltételezhető, hogy a glükózkoncentráció változása tovább súlyosbíthatja a tubulointerstitialis sérülést PUUV-fertőzésben [2]. Látható dózisfüggést figyeltek meg, amikor a kapilláris szivárgási markereket, a vérlemezkeszámot és a vér leukocitaszámát a maximális plazma glükózkoncentráció kvartilisei szerint csoportosították (1A–E. ábra). A maximális plazma kreatininkoncentráció azonban megfelelt a maximális plazma glükózkoncentráció legalacsonyabb és legmagasabb kvartilisének (1F ábra). Ez az eltérés összefügghet a vese sérült proximális tubuláris sejtjeinek glükoneogenezisének károsodásával. Éhgyomri körülmények között és még stresszes helyzetekben is a vesében a glükoneogenezis a szisztémásan elérhető glükóz akár 40 százalékát is termeli [38]. Megállapították, hogy az ischaemia-reperfúziós sérülés károsítja a vese glükoneogenezist, ezt a mechanizmust a máj nem kompenzálta teljesen [38]. Egy másik lehetséges magyarázat az, hogy az AKI során étvágytalanság, hányinger és hányás befolyásolhatta a glükózszintet. Összességében a plazma glükózkoncentrációja és az AKI közötti összefüggés összetett.
Jelen tanulmány megfigyeléses. A plazma glükózkoncentráció mérése a klinikai relevancián alapult szisztematikus mintavétel helyett. A jelenlegi eredmények megerősítéséhez prospektív tanulmányra van szükség. Eredményeinket azonban alátámasztják korábbi eredmények, amelyek azt mutatják, hogy a vírusfertőzések befolyásolhatják a glükóz anyagcserét [18,20–22], és mind a fertőzés, mind a plazma glükózkoncentrációja hozzájárulhat a kapilláris szivárgás, a thrombocytopenia és az AKI patogeneziséhez [8,9 ,27,28]. Ezért az akut betegek plazma glükózszintjének finom változásai a betegség súlyosságának biomarkereiként szolgálnak a PUUV-fertőzésben. A jelen tanulmányban csak kórházban kezelt betegek vettek részt. Nem lehetett eldönteni, hogy az eredmények alkalmazhatók-e az enyhe betegségben szenvedőkre.
KövetkeztetésekLeírtunk egy újszerű megállapítást, amely szerint a plazma glükózszintek a PUUV-fertőzésben a fokozott kapillárisszivárgás, thrombocytopenia, gyulladás és AKI klinikai, laboratóriumi és radiológiai markereihez kapcsolódnak. További vizsgálatokra van szükség a hiperglikémia mechanizmusának és a plazma glükóz lehetséges patofiziológiai szerepének feltárására ezen eredmények mögött.