A bélmikrobióma az Alzheimer-kórban: Amit tudunk, és amit még fel kell tárni

Abstract

Az Alzheimer-kór (AD), a demencia leggyakoribb oka, a kogníció tartós hanyatlását eredményezi. Jelenleg kevés hatékony betegségmódosító terápia létezik az AD kezelésére, de a betegség kialakulását és progresszióját közvetítő mechanizmusok megismerése új, hatékony terápiás stratégiákhoz vezethet. Az amiloid béta oligomerek és plakkok, a tau aggregátumok és a neurogyulladás kritikus szerepet játszanak a neurodegenerációban, és befolyásolják az AD klinikai progresszióját. Ezeknek a kóros jellemzőknek az upstream modulátorait nem teljesen tisztázták, de a legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a bél mikrobióma (GMB) hatással lehet ezekre a jellemzőkre, és ezért befolyásolhatja az AD progresszióját humán betegekben. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk azokat a vizsgálatokat, amelyek a GMB-ben olyan változásokat azonosítottak, amelyek összefüggésben állnak az AD-betegek és az AD egérmodellek patofiziológiájával. Ezenkívül megvitatjuk az AD-modellek GMB-manipulációival kapcsolatos eredményeket és az AD potenciális GMB-célzott terápiáit. Végül megvitatjuk a diétát, az alvást és a testmozgást, mint a GMB és az AD közötti kapcsolat lehetséges módosítóit, és a témával kapcsolatos további tanulmányok jövőbeli irányaival és ajánlásaival zárjuk.

Sivatagi élő ciszta-Anti Alzheimer-kór

Kulcsszavak

Bél mikrobiom, amiloid, tau, ideggyulladás, perifériás immunitás, ember, egér, terápia, diéta, alvás, testmozgás

Háttér

Az Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív rendellenesség, amely a demencia leggyakoribb oka, és jelenleg kevés klinikailag hatékony betegségmódosító terápia áll rendelkezésre [1]. A betegségmódosító terápiák kidolgozásához elengedhetetlen a betegség kialakulásának és progressziójának mechanizmusainak jobb megértése. Az AD kóros jellemzői közé tartoznak az amiloid béta (A) peptidekből álló szenilis plakkok, a mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau-protein hiperfoszforilált formáiból álló neurofibrilláris gubancok, valamint a neurodegenerációhoz vezető ideggyulladás [1]. Az ideggyulladást összefüggésbe hozták e betegségpatológiák kialakulásával és progressziójával. A bélmikrobióm (GMB) baktériumok, archaeák, protozoonok, vírusok és gombák billióiból áll, és kimutatták, hogy potenciálisan szabályozza az ideggyulladást különféle neurológiai állapotokban, beleértve a szklerózis multiplexet [2], a Parkinson-kórt [3, 4]. , és Kr. u. [5–8].

Az ideggyulladás GMB által közvetített szabályozása direkt vagy indirekt mechanizmusokon keresztül történhet (1. ábra). A GMB-ben bekövetkező változások megváltoztathatják a mikrobiális eredetű metabolitokat és a perifériás immunitást, ami aztán potenciálisan megváltoztathatja a központi idegrendszer immunválaszát neurológiai betegséggel összefüggésben (1. ábra) [9]. Míg a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az AD-betegek GMB-je megváltozott az AD-ben nem szenvedőkhöz képest [10, 11], és az AD egérmodelljeiben a GMB-vel végzett manipulációk megváltoztathatják a patológiát és az ideggyulladást [5–8, 12–14], a pontos mechanizmusok A GMB milyen hatással van az AD-re, még tisztázásra vár. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az AD-betegeken végzett vizsgálatokat és az A-amiloidózis egérmodelljeit, amelyek a GMB-t befolyásolják az AD patogenezisében (1. ábra). Továbbá kiemeljük a GMB és az AD közötti kapcsolat lehetséges közvetítőit, amelyek további tanulmányozást igényelnek. Megvitatjuk az AD mikrobiom által közvetített terápiás stratégiáit is, amelyek módosíthatják a betegség progresszióját. Végezetül megvitatjuk a GMB-kutatás jövőjét az AD-területen, valamint a fontos eszközöket, amelyekre szükség lesz ahhoz, hogy előrehaladást érhessünk el a GMB AD-ben betöltött szerepének tisztázása felé.

A cistanche tubulosa előnyeiAnti Alzheimer-kór

Emberi bizonyítékok az AD GMB-változásaira

Két kezdeti, 2017-es tanulmány kimutatta, hogy az amiloid-pozitív egyének/AD-betegek GMB-összetétele megváltozott az amiloid/AD-vel nem rendelkező egyénekhez képest. Cattaneo és munkatársai (összesen N=83, 40 amiloid pozitív kognitív károsodással, 33 amiloid negatív kognitív károsodással, 10 amiloid negatív kognitív károsodás nélkül) megmérték a kiválasztott citokineket kódoló RNS-ek plazmaszintjét és a székletben előforduló bizonyos Grichia taxonokat. /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) qPCR módszerekkel (1. táblázat) [10]. Ezek a vizsgálatok az IL6, CXCL2, NLRP3 és IL1 proinflammatorikus citokineket kódoló mRNS növekedését és az IL-10 gyulladásgátló citokint kódoló mRNS csökkenését mutatták ki amiloid-pozitív betegekben az amiloid-negatív egyénekhez képest. Pozitív korrelációt figyeltek meg a pro-inflammatorikus citokinek és az Escherichia/Shigella között (amelyet korábban egy gyulladást elősegítő taxonnal társítottak), valamint negatív korrelációt az Eubacterium rectale-vel (amelyet korábban egy gyulladásgátló taxonnal társítottak). Továbbá Vogt és munkatársai (Össz. N=50, 25 AD, 25 egészséges kontroll) elfogulatlan 16 s riboszomális RNS-amplikon szekvenálást végeztek demenciában szenvedő, egészséges korú és nemű kontroll alanyok székletéből izolált DNS-en. (HC) (1. táblázat) [11]. Itt a GMB bakteriális diverzitásának csökkenését figyelték meg az AD-betegekben, valamint a Firmicutes és Bifidobacterium csökkenését, valamint a Bacteroidetes megnövekedett szintjét a HC-hez képest. Ezen kezdeti vizsgálatok óta két másik kínai csoportban végzett tanulmány is eltéréseket talált a GMB összetételében az AD-betegek és a HC között [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 egészséges kontroll) a Bacteroidetes csökkenését és az Actinobacteriumok növekedését tapasztalta az AD-betegeknél a HC-s betegekhez képest (1. táblázat) [15]. Liu et al. (N=97 összesen, 33 AD, 32 MCI, 32 egészséges kontroll) a Firmicutes számának csökkenését és a Proteobaktériumok növekedését tapasztalta AD-betegeknél a kontrollokhoz képest (1. táblázat) [16]. Összességében ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei azt sugallják, hogy a GMB összetétele megváltozik az AD-betegekben, és hogy a GMB változások befolyásolhatják az AD progresszióját. Ezek a vizsgálatok azonban teljes mértékben korrelatívak, és humán AD mikrobiom által közvetített terápiás klinikai vizsgálatok eredményeire lesz szükség annak felmérésére, hogy a GMB változásai közvetlenül befolyásolják-e az AD patogenezist. Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy ezekben a vizsgálatokban kevés az egyetértés az AD betegekben megváltozott bakteriális törzsek között. Ráadásul a publikált vizsgálatokban szereplő betegek és kontrollok meglehetősen kicsik (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Az AD egérmodellek GMB-változásainak bizonyítéka és a GMB-manipulációk hatása a patológiára

Változások az AD egér GMB-ben

Az AD-betegeknél megfigyelt GMB-összetétel változásaival összhangban a GMB-ben különbségeket figyeltek meg az AD egérmodellekben is, beleértve az 5XFAD-t [18, 19], az APPSwe/PSEN1dE9-et (APP/PS1) [20–23] és az APPSwe/PSEN1L166P-t. (APPPS1-21) [14] modellek vad típusú egerekkel összehasonlítva (2. táblázat). Brandscheid et al. (2017) a Firmicutes növekedéséről és a Bacteroidetes phyla csökkenéséről számoltak be a 9. héten 5XFAD egerekben a vad típusú egerekhez képest (2. táblázat) [18]. Éppen ellenkezőleg, Chen et al. (2020) a Firmicutes számának csökkenéséről és a Bacteroidetes phyla növekedéséről számoltak be 3 hónap elteltével 5XFAD egerekben a vad típusú egerekhez képest (2. táblázat). 6 hónapos korban a Bacteroidetes, a Proteobacteria és a Deferribacteres számának jelentős növekedése figyelhető meg [19]. Ezenkívül az alfa diverzitás csökkenését figyelték meg [19]. Shen és mtsai. (2017) a GMB-t 3, 6 és 8-hónapos APP/PS1 egerekben ismerteti. Korfüggő változásokat figyeltek meg a GMB-ben, amelyek nagyjából korreláltak az amiloid patológiával: az Odoribacter és Helicobacter nemzetségek növekedése és a Prevotella fajok csökkenése (2. táblázat). Ezenkívül a GMB diverzitásának korfüggő csökkenése is megfigyelhető [20]. Chen et al. (2020) 1, 2, 3, 6 és 9-hónapos APP/PS1 egerekben értékelte a GMB-profilokat (2. táblázat). Az APP/PS1 egerekben a GMB változásait már 1 hónapos korában megfigyelték, és az idő múlásával növekedtek. Itt az Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia és Blautia szignifikáns növekedését figyelték meg az APP/PS1 egerekben az idő múlásával [21]. Zhang et al. (2017) szerint a Verrucomicrobia és a Proteobacteriumok száma megnövekedett a 8–{53}} hónapos APP/PS1 egerekben (2. táblázat). Azonban a Ruminococcus és Butyricicoccus szignifikánsan csökkent a 8–12- hónapos APP/PS1 egerekben a vad típusú egerekhez képest. Érdekes módon számos rövid láncú zsírsav (SCFA) csökkent az APP/PS1 egerek székletében és agyában a vad típusú egerekhez képest [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) ivar-specifikus változásokról számoltak be az APP/PS1 egerekben a vad típusú egerekhez képest. Meglepő módon a hím APP/PS1 egerek GMB-profilja nagyobb eltéréseket mutatott, mint a nőstényeké [23]. Harach et al. (2017) szignifikáns növekedésről számoltak be a Bacteroidetes és Tenericutes, valamint a Firmicutes, Verrucomicrobia és Proteobacteriumok számának csökkenéséről 8 hónap után az APPPS{75}} egerekben a vad típusú egerekhez képest [14]. Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy az A-amiloidózis egérmodelljei és vad típusú megfelelőik között valószínű kor- és nemfüggő változások vannak a GMB összetételében és sokféleségében. Bár érdekes, van benne egy figyelmeztetés, amikor megpróbáljuk megbizonyosodni bizonyos baktériumfajok fontosságáról és az összetétel változásairól, mivel az állatmodellek és a vad típusú megfelelők, amelyeket különböző egérlétesítményekben tartanak, eltérő étrendet kapnak és eltérő genetikai háttérrel rendelkeznek. minden bizonnyal eltérő GBM-ekkel rendelkeznek a megfelelő egérkolóniákban.

1. ábra (Lásd a jelmagyarázatot az előző oldalon.)

1. táblázat A baktériumok megváltoztak humán AD-betegekben a kontrollokhoz képest

2. táblázat A baktériumok megváltoztak az AD egérmodellekben a kontrollokhoz képest

Amiloidózis

Az AD egérmodellek és a vad típusú egerek közötti GMB összetétel felmérése mellett számos tanulmány megváltoztatta az AD egérmodellek GMB-jét, elsősorban antibiotikumok (abx) alkalmazásával vagy az egerek csíramentes környezetben történő elhelyezésével, ahol az egerek mentesek a mikrobáktól és így nem fejleszt GMB-t. Számos AD egérmodellben kimutatták, hogy az Abx megváltoztatja a GMB összetételét, beleértve az APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] és APPNL modelleket. −G−F [27] modellek. Például Minter és mtsai. (2016) [5] a P14-P21 közötti egereket nagy dózisú, széles spektrumú abx koktéllal exponálta, és a GBM összetételének változását figyelték meg, az Akkermansia és a Lachnospiracea jelentős növekedésével 6 hónapos korukban a vivőanyaggal kezeltekhez képest. vezérlők. Fontos, hogy a GMB összetételének Abx által közvetített megváltoztatásához abx koktélra van szükség, mivel az egyes abx nem hatékony sem a GMB összetételének, sem az amiloidózisnak a megváltoztatásában [24]. Ezenkívül a koktélban használt abx nem jut át ​​a vér-agy gáton, ami azt jelzi, hogy az A-amiloidózisra gyakorolt ​​hatást a GMB közvetíti, nem pedig a közvetlen agyi hatások [5–8, 12, 19, 24]. Ezenkívül három tanulmány APPPS1-21 [13, 14] és 5XFAD egereket [12] származtatta csíramentes környezetben, ahol az egerek mentesek a GMB-től, és összehasonlították őket hagyományosan nevelt állatokkal, amelyeknek érintetlen GMB-je van. Az AD modellekben végzett GMB perturbációs vizsgálatok azt találták, hogy a GMB abx-szel történő manipulálása a modelltől függetlenül az A lerakódás csökkenését eredményezi [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Az A-lerakódás (és az oldhatatlan A-szintek) csökkenését kvantitatív immunhisztokémia, Western-blot, enzim-linked immunoszorbens assay (ELISA) és Meso-scale Discovery (MSD) vizsgálatokkal validálták. Fontos, hogy az amiloid lerakódásának ez a csökkenése nem-specifikus, és csak az APPPS1- 21 és az APP/PS1 egérmodellben szereplő hímeknél fordul elő [7, 8]. Számos lehetséges oka van ezeknek a nem-specifikus kimeneteleknek, amelyek további vizsgálatot igényelnek. Például a GMB-hormon kölcsönhatások különbségei [28, 29], valamint a nemek közötti immunválasz különbségei [30] lehetnek felelősek. Fontos, hogy beszámoltak arról, hogy a nem abx-kezelt amiloid modell egerekből származó székletátültetések (FMT) beadása kezelt amiloid modell egerekbe helyreállítja GMB és A patológiájukat, ami azt mutatja, hogy a GMB perturbációk valóban változásokat okoznak az amiloidózisban, szemben a nem kezelt egerekkel. specifikus abx-hatások az amiloidózisra [7, 8]. Az amiloid hat által közvetített csökkenése összhangban van a csíramentes egerekben megfigyelt változásokkal [12–14]. A csíramentes egerekben is erősen csökken az amiloid béta patológiája, de meglepő módon ez a hatás nem nem-specifikus [12–14]. Nem ismert az a mechanizmus, amellyel az abx-kezelés csökkenti az A patológiát hímekben, de nem nőstényekben, szemben az amiloidszint azonos csökkenésével a GF egerekben. A legújabb bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a GF egerekben az immunrendszer és a mikroglia nagyon éretlen állapotban van, és hogy az SPF és a GF körülmények között nevelt hímek és nőstények mikroglia biológiájában nagyon eltérőek lennének. Ezzel kapcsolatban Tion et al. (2018) [31] arról számoltak be, hogy a mikrobiota nem-specifikus módon befolyásolja a prenatális és felnőttkori mikrogliákat. Ezeket a megállapításokat alátámasztva Gunekaya et al. (2018) [32] arról számolt be, hogy transzkripciós és transzlációs különbségek vannak a hím és nőstény állatok agyában található mikrogliákban. A kezelt állatok egyik fontos szempontja a GF-állatokkal szemben, hogy a GBM-et nem tartalmazó GF-állatokkal ellentétben az abx nem szükségszerűen vezet a GBM kimerüléséhez, hanem inkább a baktériumok összetételének és diverzitásának megváltozásához. Fontos, hogy amikor a GF egereket mikrobiotával rekolonizálják, az amiloid patológia helyreáll [13, 14]. Úgy tűnik, hogy az a mechanizmus, amellyel a GMB befolyásolja az amiloidózist, független az amiloid béta-feldolgozó gépezet változásaitól, mivel úgy tűnik, hogy az amiloid prekurzor fehérjében (APP) vagy a béta-szekretáz 1-ben (BACE1) minimális a teljes agy változása a hattal kezelt egerek vagy a GF között. egerek és hagyományosan nevelt, nem kezelt egerek [5, 6, 14]. Nevezetesen Harach et al. (2017) arról számolt be, hogy az A-bontó enzimek, például a neprilizin és az inzulinbontó enzimek szintje megnőtt a GF APPPS1-21 egerekben a hagyományosan tartott APPPS1-21 egerekhez képest [14], és így Valószínű, hogy az A-bontó enzimek növekedése lehet felelős az amiloid patológia GF és abx által közvetített csökkenéséhez.

kínai cisztanchenövény- Az Alzheimer-kór elleni termékek megelőzése

Kattintson ide a Cistanche memóriajavító és Alzheimer-kór megelőzésére szolgáló termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Neurogyulladás

Következetesen megfigyelték, hogy az abx vagy GF által közvetített GMB kimerülése vagy hiánya az amiloidózis modellekben a mikroglia gyulladásos állapotának megváltozását eredményezi [5–7, 12–14, 24]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a selejtezés idején a mikroglia kevésbé gyulladáskeltővé és fagocitábbá válik, amint azt az RNAseq és a mikroglia morfológiai analízise határozta meg a GMB abx által közvetített összetételi változásaival összefüggésben [6, 7, 24]. Pontosabban, az abx-szel kezelt APP/PS1 egerekben csökkent a plakk-asszociált mikroglia és megváltozott a mikroglia morfológiája, amelyben a mikrogliák folyamatának hossza és száma megnövekedett, összhangban a homeosztatikusabb állapottal [6, 7, 24]. Az antibiotikumokkal kezelt APPPS1-21 egerek mikroglia fenotípusa hasonló, mint az abx-kezelt APP/PS1 egerek, és a tömeges RNAseq azt is feltárta, hogy ezek a mikrogliák csökkentik a mikroglia sejtaktivációt a génontológiai elemzés alapján [7, 8]. Fontos, hogy a mikrogliális változások helyreállnak, ha abx-kezelt egereknek FMT-t adnak nem kezelt egerektől [7, 8]. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy az abx összefüggésében a mikroglia elveszítheti káros gyulladáskeltő funkcióját, hatékonyabbá válik a fagocitózisban, és része lehet annak a mechanizmusnak, amely során az abx az amiloid csökkenéséhez vezet. Egy másik bizonyíték, amely alátámasztja ezt a hipotézist, hogy ha telep-stimuláló 1-es faktor receptor (CSF1R) antagonistákat adnak abx-kezelt egereknek a mikroglia elpusztítására, az amyloid patológia abx-közvetített csökkenése nem következik be [8]. Ez arra utal, hogy a mikroglia fontos az amiloid patológia abx által közvetített csökkentésében. A mikroglia szintén erősen érintett a csíramentes AD egerekben, összehasonlítva a hagyományosan tartott AD egerekkel. Harach és munkatársai [14] kimutatták, hogy a GF APPPS1-21 egerekben 3,5 és 8 hónapos korban csökkent az ionizált kalciumkötő adapter 1 (Iba1)+mikroglia az agyban a hagyományosan tartott egerekhez képest [14]. Ezzel szemben Mezo és munkatársai [12] az Iba1+mikroglia növekedését figyelték meg GF 5XFAD egerekben a hippocampusban 4 hónapos korukban, összehasonlítva a 4-hónapos hagyományosan tartott egerekkel. A mikroglia tömeges RNAseq aktivált mikroglia aláírást tárt fel GF 5XFAD egerekben, amelyet az Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax és Clec7a, valamint a P2ry12 downregulációja jellemez. Végül, a GF 5XFAD egerekben hatékonyabb volt az A mikroglia fagocitózisa, mint a hagyományosan nevelt egereknél [12]. Colombo és munkatársai GF APPPS{58}} egereket használtak annak kimutatására, hogy a GMB-eredetű SCFA-k szabályozzák a mikroglia transzkriptomikus állapotát [13]. Míg a GF APPPS1-21 csökkenti az SCFA-k, plakk-asszociált mikroglia és A plakkok számát, az SCFA-k beadása GF APPPS1-21 egerekben a plakk-asszociált mikroglia és A plakkok számának növekedését eredményezte. A nanosztring transzkriptomikai analízis aktivált mikroglia állapotot tárt fel, amelyet az APOE-TREM2 útvonalon több gén fokozott expressziója jellemez SCFA-val kezelt GF APPPS1-21 egerekben. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a bélből származó SCFA-k olyan mikroglia állapotokat közvetítenek, amelyek módosíthatják az A plakkokat az agyban [13]. Míg a csíramentes egerek hasznos modellek a GMB betegségekhez való hozzájárulásának tanulmányozására, megvan az a figyelmeztetésük, hogy számos olyan fejlődési rendellenességgel rendelkeznek, amelyek befolyásolhatják a betegség fenotípusát, és előfordulhat, hogy transzlációs szempontból nem relevánsak [33–35]. A perifériás [36] és a központi immunrendszer fejlődését [34], a neurotranszmissziót [37] és a neurogenezist [38] megváltoztathatják a GF-feltételek, és megzavarhatják az ezekkel a modellekkel végzett vizsgálatokat. Hasznos a GF-alapú GMB-manipulációt más kevésbé súlyos GMB-manipulációkkal kombinálni, hogy igazoljuk az eredmények fontosságát a betegségmodellben. A mikroglia mellett az asztrociták a többi fő sejttípus az agyban, amelyek részt vesznek a veleszületett immunválaszban. A GMB manipulációnak a reaktív asztrocita modulációra gyakorolt ​​hatását AD-ben nem vizsgálták alaposan. Munkacsoportunk legújabb bizonyítékai arra utalnak, hogy az APPPS1-21 egérmodellben az amiloidózis APPPS{80}} egérmodelljében az abx-n és a csíramentes környezeten keresztüli GMB-zavarok csökkentik a GFAP+reaktív asztrocitózist, az asztrocita-komplement C3 expresszióját, az asztrociták amiloid plakkokba való toborzását, és megváltoztatják az asztrocita morfológiáját hím egerek. A kezeletlen APPPS1-21 egerek FMT-je az abx-kezelt APPPS1- 21 egerekké helyreállítja az asztrocita változásokat, ami arra utal, hogy a GMB valóban szabályozza a GFAP+asztrociták amiloid plakkok iránti reaktivitását [39]. A szklerózis multiplex (MS) összefüggésében kimutatták, hogy a bélből származó metabolitok, például a triptofán származékai (indol, indoxil{89}}szulfát, indol-3-propionsav, indol{92 }}aldehid) közvetlenül módosíthatja az asztrocita reaktivitást [40]. Rothhammer et al. (2016) kimutatták, hogy a bélből származó triptofán metabolitok fokozhatják az aril-szénhidrogén receptor (Ahr) jelátvitelt, ami elnyomhatja az asztrocita gyulladást az SM EAE modelljében [40]. Ezenkívül SM-ben a bélből származó metabolitok módosíthatják a génexpressziót más központi idegrendszeri sejtekben, például a mikrogliában [41] vagy a meningealis natural killer (NK) sejtekben [42], amelyek viszont szabályozhatják az asztrocita reaktivitását. Egy másik tanulmány Rothhammer et al. (2018) kimutatták, hogy a bélből származó triptofán metabolitok modulálhatják a TGFɑ és a VEGF-B jelátvitelt a mikrogliákban az Ahr-n keresztül. Ezek a jelátviteli utak ezután szabályozzák az asztrocita gyulladásos állapotát. Sanamarco et al. (2021) azt találták, hogy a GMB szabályozza az IFN-expressziót NK-sejtekben. Az NK-eredetű IFN- szabályozza a LAMP{107}} TRAIL+ asztrociták indukcióját, amelyek gyulladást elősegítő T-sejt apoptózist indukálnak. Ezenkívül az SCFA-k in vitro nemtől függő módon módosíthatják az asztrocita génexpressziót [43]. Ez a tanulmánygyűjtemény azt jelzi, hogy a GMB képes befolyásolni az asztrocita fenotípusát.

Mivel az asztrociták fagocita sejtek, immunfunkcióval rendelkeznek, és hozzájárulhatnak a neurodegenerációhoz [44], az amiloidhoz [45–48], valamint a tau lerakódásához és terjedéséhez [49, 50], valószínű, hogy a GMB-vezérelt asztrociták fontosak az AD-ben. Ezért további munkát kell végezni annak érdekében, hogy teljes mértékben megértsük az asztrocitózis GMB által közvetített szabályozásának fontosságát AD-ben, és hogy a GMB-asztrocita tengely terápiásan megcélozható-e.

GMB és vér-agy gát/perifériás immunitás

A neurodegeneratív betegségekben a BBB lebomlása valószínűleg fontos a GMB és a perifériás érintettség szempontjából a betegség progressziójában. A BBB lebomlása után a perifériás immunsejtek, citokinek és metabolitok könnyebben bejuthatnak az agyba, és hatással lehetnek az agyi sejtekre és a neuropatológiai progresszióra [51]. Míg a GMB, a vér-agy gát és az AD közötti kapcsolat nem jól megalapozott, tanulmányok kimutatták, hogy a GMB képes szabályozni a BBB permeabilitását GMB-eredetű metabolitokon keresztül [52, 53]. Egy tanulmány kimutatta, hogy a csíramentes egerek fokozott BBB-permeabilitással rendelkeznek, mivel a szoros junction fehérjék csökkent expressziót mutattak a magzati élet során, ami felnőttkorig is fennmaradt. A csíramentes egerek hagyományos egérfórumokkal való újratelepítése megfordította ezeket a hatásokat. Ezen túlmenően az SCFA-k képesek voltak modulálni a szoros junction fehérjék expresszióját is, ami arra utal, hogy az SCFA termelésben bekövetkező GMB változások az a mechanizmus, amely megváltoztatja a BBB permeabilitást [52]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy egy másik GMB-eredetű metabolit, a metil-amin-trimetil-amin-N-oxid (TMAO) képes volt fokozni a BBB integritását az annexin A1, egy szoros kapcsolódási fehérje expressziójának megváltoztatásával. A TMAO az LPS által közvetített memóriazavart is korlátozta a mikroglia és asztrocita által közvetített neuroinflammáció korlátozásával [53]. Ezek a vizsgálatok együttesen azt sugallják, hogy a GMB metabolitjain keresztül befolyásolhatja a BBB integritását. A BBB lebomlása jól dokumentált az AD-ben, így lehetséges, hogy a GMB dysbiosis módosíthatja ezt a folyamatot, és súlyosabb BBB lebomláshoz vezethet. További vizsgálatokra van azonban szükség a GMB, a BBB és az AD közötti kapcsolat teljesebb megértéséhez.

Ami azt illeti, hogy a GMB perturbáció hogyan változtatja meg a perifériás immunrendszert az AD modellekben, Minter et al. megnövekedett plazma CCL11, IL1, IL2, IL3 és őssejtfaktor (SCF) és csökkent IL6-ról számoltak be hattal kezelt APP/PS1 egerekben a kontrollokhoz képest [6]. Ezenkívül a szabályozó T-sejtek (T-regek) növekedését figyelték meg a vérben és az agyban hat kezelt egerekben a kontrollokhoz képest [6]. A CD4 vagy CD8 T-sejtek között azonban nem volt szignifikáns különbség [6]. A T-regekről ismert, hogy csökkentik a gyulladást [54], ami összhangban van az AD modellekben az abx vagy GF egerek összefüggésében megfigyelt csökkent ideggyulladással [5–8, 12–14]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a hatszor kezelt APPPS1-21 egerek vérében mutatkozó citokin különbségek nem-specifikusak [7]. Az Abx-kezelt hím APPPS1-21 egerekben megnövekedett a plazma gyulladásgátló citokinek, például az inzulinszerű növekedési faktort kötő fehérje 3, az IL6 és az IL10, és csökkent a gyulladást elősegítő citokinek, például az eotaxin1, az IL{33 }} , IL2, IL3, IL17a és CCL5 a kontrollokhoz képest. Ezek a perifériás változások a csökkent A plakk lerakódással és a mikroglia aktivációval korreláltak kizárólag hím egerekben az agyban [7]. Azonban a nőstény abx-kezelt egerekben megnövekedett a gyulladást elősegítő citokinek, köztük az IL1, IL5, IL9 és IL17a. Ezenkívül egy másik tanulmány a T1+sejtek számának csökkenését figyelte meg az agyban az abx kezelést követően 5XFAD egereken. Ez a mikroglia aktiválódásának csökkenésével is összefüggött. Ezenkívül az 5XFAD egerekből származó WT egerek FMT-je hippocampalis A injekcióval növelte a T1+sejtek számát az agyban, miközben csökkentette a T2+ sejtek számát [55]. Egy másik tanulmány az IFN-, IL2, IL1 és IL5 csökkenést figyelte meg a GF APPPS1-21 egerek vérében a hagyományosan tartott egerekhez képest [14]. Más kutatók kimutatták, hogy az FMT helyreállította az alapvető fibroblaszt növekedési faktor (bFGF) és a granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) abx-közvetített csökkenését [8]. Összességében ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy az amyloidosis modellekben plazma citokin és perifériás immunsejtek változásai vannak GMB zavart állapotban. Mindazonáltal eltérések mutatkoznak azon vizsgálatok között, hogy mely specifikus citokinek módosulnak. Valószínűleg érzékenyebb és elfogulatlanabb megközelítésekre van szükség a tanulmányok közötti különbségek feloldásához. Meg kell jegyezni, hogy a fent tárgyalt citokinvizsgálatok közül sok membránalapú citokin tömbökön alapul, amelyek csak félkvantitatívak [5–8], és a frakcionált plazma jövőbeni jelölésmentes proteomikai/tömegspektrometriás megközelítésére lesz szükség a felméri a GMB által modulált oldható faktorok teljes repertoárját.

A cistanche tubulosa-Anti Alzheimer-kór előnyei

Vagus ideg által közvetített kapcsolat a bél és az agy között

Míg a szekréciós termékek, például a bélből származó metabolitok közvetíthetik a bél-agy kapcsolatot, a vagus idegen keresztül is van közvetlen kapcsolat [56]. A vagus ideg a test leghosszabb agyidegje, és a vastagbéltől az agyig húzódik. Kritikus az emésztés, a pulzusszám, a légzés és más létfontosságú funkciók akaratlan paraszimpatikus szabályozásában. A vagus ideg kétirányú kommunikációt tesz lehetővé a bél és az agy között, és 80%-a afferens és 20%-a efferens rostokkal rendelkezik. Tus, mikrobiotából származó molekulák hatással lehetnek a vagus ideg tüzelésére, és ezen molekulák egy része a vagus idegen keresztül eljuthat az agyba [56]. Az APPNL-G-F szintetizálására képes baktériumok számos taxonómiai csoportja VSL#3-at kapott, az A , a glia fibrilláris savas fehérje (GFAP), az Iba1 vagy a proliferatív marker, a Ki-67 nem változott. Ennek oka az lehet, hogy 6 hónap túl késő a probiotikus kezelés megkezdéséhez az APPNL-G-F modellben, amelyben a patológia ebben az életkorban már meglehetősen súlyos [85, 86]. Ezzel szemben Abdelhamid et al. (2022) kimutatták, hogy a 4 hónapig Bifidobacterium breve-vel kezelt 3-hónapos APPNL-G-F egerekben csökkent az A, Iba1 és a gyulladást elősegítő citokinek, valamint megnövekedett az ADAM10 és a szinaptikus fehérjék szintje [87]. A kezelés korábbi életkora magyarázhatja az eredmények különbségét Kaur et al. [85, 87]. Ugyanebből a csoportból egy korábbi jelentés kimutatta, hogy az A-vel injektált Bifidobacterium breve-vel kezelt egerekben a bulk RNAseq csökkentette az immunválaszt a hordozó kontrollhoz képest [88]. Egy másik tanulmányban Asl et al. (2019) probiotikumokkal (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum és Bifdobacterium longum) vagy vivőanyaggal kezelték az A-injekciós patkányokat [89]. Ezek a kutatók arról számoltak be, hogy a probiotikummal kezelt patkányok jobban teljesítettek a Morris vízi labirintusban végzett tesztekben, mint a vivőanyaggal injektált patkányok. Ezenkívül a vivőanyaggal kezelt patkányok elnyomták az LTP-t, amelyet probiotikumokkal helyreállítottak [89]. Egy pár dolgozat Bonfli et al. kimutatták a SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. Lactobacillius {3}milyen. ce for 4 hónap [90–92]. Az SLAB51 kezelés javította az új tárgyfelismerési teszt teljesítményét, csökkentette az agykárosodást, csökkentette az A plakkok számát, növelte az SCFA-kat és csökkentette a plazma citokinszintjét [90]. Ugyanezen csoport egy másik tanulmánya kimutatta, hogy az SLAB51 védőhatását a Sirtuin-1, egy fehérje-dezacetiláz növelésével fejti ki, amely képes megvédeni a sejteket az oxidatív stressztől [91]. A probiotikumok más hatékony kezelésekkel, például testmozgással kombinálva is hatásosak lehetnek. Abraham et al. (2019) kimutatták, hogy a probiotikus készítmény (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, A-vitamin, D-vitamin, omega-3 zsírsavak a tőkehalmájolajban, valamint B1-, B3-, B6-, B9-, B12-vitamin) csökkenti az A-t és javítja a kognitív képességeket. APP/PS1 egerek teljesítménye a Morris vízi labirintusban [93]. Cao és mtsai. (2021) kimutatták, hogy a 4-hónapos APP/PS1 egerek, amelyeket 45 napig Bifidobacterium laktális Probio-M8-cal kezeltek, kevesebb A plakkot mutattak, megváltozott a GMB összetételük, és megnőtt a kognitív teljesítmény az Y-labirintus tesztben. [94]. A probiotikumok mellett a prebiotikumok is hatékonynak bizonyultak az AD amiloid modelljeiben. Liu et al. (2021) 5XFAD egereket prebiotikus mannán oligoszachariddal kezeltek születésüktől számított 8 hétig, és azt találták, hogy csökkentette a kognitív hiányosságokat, az A plakkokat, az oxidatív stresszt és a mikroglia aktivációt, és megváltoztatta a GMB-t. Azt találták, hogy a GMB által kiváltott agyi változásokat valószínűleg az SCFA-k közvetítik, mivel az SCFA-k kiegészítése ugyanazokat a hatásokat váltotta ki [95]. Chen et al. (2020) 5XFAD egereket kezeltek az R13 prebiotikummal, amely egy tropomiozin receptor kináz B (TrkB) agonista, és azt találták, hogy a vegyület blokkolja a gyulladásos C/EBPB/AEP útvonalat a bélben, és csökkenti az amiloid-pozitív jeleket a bélben. [19].

2. ábra: Az AD mikrobiómával kapcsolatos terápiás stratégiái. Az egereken és embereken végzett vizsgálatokból származó előzetes bizonyítékok azt sugallják, hogy a probiotikumok/prebiotikumok, az egészséges donorokból AD-betegekbe ültetett széklet, a mikrobiomot módosító gyógyszerek és a bélmikrobiom által szabályozott neurogyulladásos utak közvetlen megcélzása potenciálisan betegségmódosító terápiás stratégiák lehetnek, és csökkenthetik az amiloid mennyiségét, tau és neurodegeneráció

A probiotikumokat tesztelő AD-modell egereken végzett vizsgálatokon kívül történtek kisebb kísérletek is, amelyekben probiotikumokat teszteltek humán AD-betegeken. Akbari et al. (2016) (N=60) randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatot végzett, amely probiotikus tejet (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum és Lactobacillus fermentum) vagy kontroll tejet (200 ml/nap) kapó AD-betegek eredményeit hasonlította össze. ) 12 hétig. Azt találták, hogy a probiotikummal kezelt betegeknél szignifikánsan javult a Mini-Mental State Examination (MMSE) kogníciós pontszáma, és csökkent a plazma malondialdehid, az oxidatív stressz markere, valamint a plazma C-reaktív fehérje szintje, amely a betegség általános markere. gyulladás [96]. Egy másik, ugyanebből a csoportból (N=60) végzett vizsgálat azonban súlyos AD-ben szenvedő betegeken azt mutatta, hogy a 12 hetes probiotikus kezelés (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum és Bifdobacterium long) nem volt elegendő. a Test Your Memory teszt kognitív pontszámának megváltoztatásához a kontrollokhoz képest. Ezenkívül a probiotikumok nem változtatták meg a gyulladásos citokinek szintjét vagy az oxidatív stressz markereit a plazmában [97]. Ezek az eltérő eredmények a használt probiotikumok eltérő formuláiból vagy az AD súlyosságából adódnak a betegeknél. Ez valószínűleg azt jelzi, hogy a probiotikumok klinikailag előnyösebbek lehetnek a betegség korai szakaszában, amikor a patológia nem olyan súlyos. Ezzel a spekulációval összhangban Xiao et al. (2020) (N=80) randomizált, kettős vak vizsgálatot végzett annak tesztelésére, hogy a probiotikumok klinikailag előnyösek-e az MCI-betegeknél. Ezek a kutatók arról számoltak be, hogy a 16 hetes Bifidobacterium breve A1 kezelés javulást eredményezett a neuropszichológiai állapot felmérésére szolgáló Repeatable Battery (RBANS) és a JMCIS tesztekben a placebóhoz képest [98]. A probiotikumok más kezelésekkel kombinálva is hasznosak lehetnek. Tamtaji et al. (2019) (N=79) kimutatta, hogy a probiotikumok (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum és Bifidobacterium longum) szelénpótlással kombinálva AD-betegeknél az MMSE pontszám szinergikus javulását, a CRP csökkenését, a teljes antioxidáns kapacitás csökkenését eredményezték, alacsonyabb inzulinszint, alacsonyabb LDL szint és alacsonyabb szérum triglicerid [99]. Den és munkatársai metaanalízist végeztek, amely a rendelkezésre álló adatokat tesztelte arra vonatkozóan, hogy a probiotikumok terápiásán előnyösek-e az AD esetében. (2020). 5, 297 beteg bevonásával végzett vizsgálat során azt találták, hogy a probiotikumok összességében a kognitív képesség javulását, a plazma malondialdehid szintjét és a plazma CRP-szintjének csökkenését eredményezték a kontrollokhoz képest [100]. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a probiotikumok potenciálisan klinikailag hasznosak lehetnek az AD kezelésére. Azonban több hosszú távú, nagyobb próbára van szükség annak igazolására, hogy hasznosak az AD esetében, mivel a fent leírt kísérletek rövid távúak, alacsony mintamérettel. Ezenkívül az AD hatékony véralapú biomarkereinek megjelenésével [101] a probiotikumok tesztelése a klinikai tünetek megjelenése előtt lehet a leghatékonyabb stratégia a betegség progressziójának módosítására. Ezen túlmenően, bár a tárgyalt tanulmányok egyike sem értékeli a GMB-változásokat a betegekben probiotikus kezelést követően, a probiotikus adagolás hatékonysága a klinikai progresszió megváltoztatásában arra utal, hogy a GMB megváltoztatása hatékony lehet az AD-vel kapcsolatos neuropatológia és a betegség progressziójának módosításában.

Széklet átültetés

Egy másik terápiás stratégia, amely magában foglalja a GMB manipulációját, a széklet átültetése (FMT) (2. ábra). Az FMT-t jelenleg a Clostridium dicile fertőzés relapszusaira használják [102], de potenciálisan terápiás lehet számos olyan állapot esetén, ahol a GMB a patológiás progresszióhoz kapcsolódik [103, 104]. A közelmúltban egy pár tanulmányt publikáltak AD-ben, amelyek bemutatták az FMT hatékonyságát a patológia csökkentésében AD egérmodellekben [105, 106]. Sun et al. (2019) kimutatták, hogy a WT egerekből származó FMT beadása 6-hónapos APP/PS1 egereknek 4 hétig az A , tau hiperfoszforiláció csökkenését, a szinaptikus fehérjék szintjének növekedését és a ciklooxigenáz-2 (cox) csökkenését eredményezte. -2) és CD11b+mikroglia [105]. Kim et al. (2019) megerősítette ezeket az eredményeket az ADLPAPT egérmodellben, kimutatva, hogy az ADLPAPT egerek 2 hónapos koruktól WT FMT-vel 6 hónapos korukig történő kezelése az A, tau foszforiláció, Iba{18}}mikroglia csökkenését eredményezte, GFAP+asztrociták, Ly6Chigh monociták és jobb teljesítmény a kontextuális félelem kondicionálásában és az Y labirintusban [106]. Ezzel szemben Dodiya et al. (2022) azt találták, hogy az FMT a WT egerekből hat kezelt APPPS1-21 egerekké a szülés utáni 25. naptól 9 hetes korukig az amiloid és a mikroglia aktiváció növekedését eredményezte [8]. Bár nyilvánvalóan ellentmond Kim és munkatársai tanulmányainak. és Sun és munkatársai, Dodiya és munkatársai FMT-vizsgálatai. abx-kezelt állatokon végezték el olyan zavart GMB-vel, amely csökkentette az A amiloidózist és a mikroglia aktivációt, és így az FMT egyszerűen visszaállította ezeket a paramétereket az APPPS1-21 egereknél megfigyeltekre, GBM zavarok nélkül. Ezt szem előtt tartva, több amiloid- és tau-modellben és időpontban több vizsgálatra van szükség annak megállapítására, hogy az FMT életképes terápiás stratégia lehet-e az AD kezelésére.

Más típusú terápiás moduláció a GMB-vel

Azok a gyógyszerek, amelyek képesek módosítani a GMB-t, potenciálisan hasznosak lehetnek az AD esetében (2. ábra). A GreenValley Pharmaceuticals által gyártott nátrium-oligomannátról (GV{1}}) Wang és munkatársai számoltak be. (2019) az AD patológiájának csökkentésére az 5xFAD egérmodellben egy olyan mechanizmuson keresztül, amely magában foglalja a GMB módosítását [55, 107]. A tudósok arról számoltak be, hogy a GV{6}} terápiásán elnyomja a GMB diszbiózist, és csökkenti a perifériás gyulladást és az azt követő ideggyulladást. Ezenkívül egy 36-hetes, többközpontú, randomizált, 3. fázisú klinikai vizsgálatban Kínában (N=818) a GV-971 elérte elsődleges végpontját [108]. A vizsgálat azonban nem érte el másodlagos végpontjait, de a vegyületet a kínai FDA továbbra is jóváhagyta. Globális klinikai vizsgálatokat kezdeményeztek észak-amerikai és európai helyszínekkel, de jelenleg a COVID{12}} világjárványhoz kapcsolódó pénzügyi problémák miatt felfüggesztik. Az ezzel a vegyülettel és más GMB-módosító gyógyszerekkel kapcsolatos további vizsgálatok nagy érdeklődésre tartanak számot annak megállapítására, hogy a GMB módosítása hasznos terápiás mechanizmus lehet-e az AD megcélzására (2. ábra).

A GMB-t célzó terápiás szerek egy soron következő osztálya a mesterségesen előállított probiotikumok [109–111]. A megtervezett probiotikumok genetikailag manipulálják a baktériumfajokat, hogy egy adott ingerre válaszul előnyös metabolitokat/vegyületeket termeljenek [109–111], és eddig olyan gasztrointesztinális betegségek modelljeiben tesztelték őket, mint a gyulladásos bélbetegség [112] és a Clostridium defile fertőzés [113]. . Ezenkívül a baktériumokat úgy alakították ki, hogy rákellenes terápiákat adjanak [114–116]. A terápiás szerek ezen osztálya valószínűleg olyan agyi betegségekben is hasznos lenne, amelyekben a GMB érintett, mint például az AD, PD és MS.

Cistanche tapasztalat – Javítsa a memóriát

Egy másik fontos terápiás stratégia, amely a GMB-hez kapcsolódik, a tömeges és egysejtű RNAseq hasznosítása a GMB által szabályozott agyszintű és sejttípus-specifikus útvonalak azonosítására, és megcélozza ezeket az útvonalakat/sejttípusokat (2. ábra). Ez hatékonyabb módszer lehet a GMB-manipuláció terápiás stratégiaként történő irányítására, mivel jelentős eltérések vannak abban, hogy az egyes GMB-manipulációk hogyan hatnak az egyénekre. A GMB által szabályozott utak azonban mindenütt előfordulhatnak. Például Sanmarco et al. (2021) a közelmúltban azonosítottak egy GMB által szabályozott gyulladásgátló TRAIL+/LAMP1+asztrocita altípust [42]. Ennek az asztrocita altípusnak az indukciója számos neurológiai betegség terápiás lehet. Hasonló terápiás stratégiák alkalmazhatók GMB által szabályozott mikroglia, neuronális és oligodendrocita altípusokra/szubsztrátumokra. Ezenkívül a GMB által szabályozott perifériás gyulladásos altípusok/szubsztrátok manipulálása is előnyös lehet. Ez a fajta stratégia megvalósítható adeno-asszociált vektorvírus-terápia [117] alkalmazásával sejttípus-specifikus promoterrel vagy ligandumkonjugált antiszensz oligonukleotidok alkalmazásával [118]. Fontos, hogy ennek a stratégiának a megvalósításához valószínűleg jobb eszközökre van szükség a sejttípus-specifikus terápiás modulációhoz. Ezenkívül a tömeges RNAseq-ben azonosított útvonalak modulálása terápiás szempontból is fontos lehet. Chen et al. (2020) megállapították, hogy az agyban a C/EBP/AEP gyulladásos útvonalat a GMB szabályozza, és befolyásolhatja az amiloid patológiát [19]. Ennek az útvonalnak a megcélzása potenciálisan előnyös lehet az AD számára.

A GMB és az AD közötti lehetséges kapcsolatok, amelyek további vizsgálatot igényelnek

A GMB AD-ban betöltött szerepének megértésére irányuló törekvés viszonylag új, mivel az első embereken végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy a GMB megváltozott az AD-betegeknél az egészséges kontrollokhoz képest, valamint az egereken végzett vizsgálatok, amelyek azt sugallják, hogy a GMB-manipulációk megváltoztatják az AD-patológiát, amelyet 2016-ban és 2017-ben tettek közzé. , a GMB és az AD patológia közötti kapcsolatnak számos lehetséges közvetítője van, amelyeket még nem tártak fel. Ebben a részben leírjuk azokat a lehetséges kapcsolatokat, amelyek a GMB és az étrend, az alvás és a testmozgás, valamint az AD kialakulása és progressziója között létezhetnek.

Diéta

Az étrend és az AD közötti kapcsolat jól megalapozott. Epidemiológiai bizonyítékok azt mutatják, hogy a magas zsírtartalmú étrend és az elhízás az AD és a demencia kialakulásának fokozott kockázatával jár [119–123]. Ezenkívül az AD incidenciája magasabb azokban az országokban, amelyek jellemzően magas zsírtartalmú étrendet fogyasztanak, szemben az alacsony zsírtartalmú étrendekkel. Számos egérvizsgálat kimutatta, hogy a magas zsírtartalmú étrendet fogyasztó AD modell egereknél felgyorsult a neuropatológia. Az APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] és APPNL−F [128] amiloidózis modelljeiben megnövekedett A plakkok az agyban magas zsírtartalmú étrend fogyasztása után. Ezenkívül számos tanulmány kimutatta, hogy a magas zsírtartalmú étrend fokozhatja a neuroinflammációt [124, 125, 127, 128], és csökkentheti az AD-vel kapcsolatos viselkedési tesztek teljesítményét [125, 127–132]. Vannak azonban olyan tanulmányok is, amelyek nem figyelték meg a magas zsírtartalmú étrend hatását az AD-vel kapcsolatos neuropatológiára [129, 132, 133]. Az egérmodellek eredményeiben mutatkozó különbségek a modell, a nem és a kezelési különbségek miatt lehetnek. Az emberi adatok azonban általában azt sugallják, hogy a magas zsírtartalmú étrend és az elhízás az AD kockázati tényezői. Ezzel szemben a bizonyítékok arra utalnak, hogy a mediterrán étrend, amely tele van növényi alapú élelmiszerekkel és egészséges zsírokkal, védelmet nyújthat az AD ellen [134–140]. Ballarini et al. (2021) nemrégiben azt figyelték meg, hogy a mediterrán étrend magasabb betartása nagyobb szürkeállomány-térfogathoz, jobb memóriához, alacsonyabb A-szinthez és alacsonyabb foszforilált tau-hoz vezetett [141]. Ezen túlmenően a ketogén diéta, amely magas zsír- és alacsony szénhidrátfogyasztást foglal magában, potenciálisan jótékony hatással van az AD kezelésére [142–145]. Az AD egérmodelljein végzett tanulmányok kimutatták, hogy a ketogén diéta javíthatja a memóriát, csökkentheti az amiloid plakkok képződését, valamint a neurodegenerációt és a neurogyulladást [146–148]. Ezenkívül a ketogén diétáról kimutatták, hogy megváltoztatja a GMB összetételét és a neurovaszkuláris funkciót, ami előnyös lehet az AD számára [149]. Érdekes módon Nagpal et al. (2019) azt találták, hogy a módosított mediterrán ketogén diéta megváltoztathatja a humán MCI-ben a GMB- és SCFA-termelést, ami korrelált a cerebrospinális folyadékban (CSF) mért amiloiddal [150]. Összességében a bizonyítékok egyértelműnek tűnnek, hogy az étrend befolyásolhatja az AD kockázatát és progresszióját.

Az étrend az egyik legfontosabb tényező, amely befolyásolja a GMB összetételét. Például a mediterrán, ketogén, vegán és gluténmentes étrend megváltoztatja a GMB összetételét az emberekben [151–157]. Ezenkívül a GMB nagy szerepet játszik az elhízás és a metabolikus szindróma kialakulásában és progressziójában [158, 159]. A GMB összetétele megváltozik elhízott egyénekben és egerekben [160, 161]. Ezenkívül a GF egerek testzsírja csökkent a hagyományosan nevelt egerekhez képest, bár sokkal nagyobb energiabevitelre van szükségük ahhoz, hogy a hagyományosan nevelt állatokkal azonos súlyt tartsanak fenn [162]. Ezenkívül a magas zsír- és szénhidráttartalmú étrendet fogyasztó GF egerek kevesebbet híztak, mint a hagyományosan nevelt egerek [163]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a sovány vagy elhízott donoroktól származó vakbéltartalmú GF egerek kolonizációja azt eredményezte, hogy az elhízott recipiens egerekben sokkal nagyobb a testzsír százaléka, mint a sovány donoroktól származó vakbéltartalommal kolonizált egereknél [164]. Összességében ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a GMB nagymértékben részt vesz az elhízás és az energiahomeosztázis kialakulásában és progressziójában. A GMB szabályozhatja a perifériás gyulladást, ami modulálja az elhízás kialakulását és progresszióját [165–168].

Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre az étrend, a GMB és az AD közötti kapcsolatra [169, 170]. Tanulmányozták az étrend és az AD, a diéta és a GMB, valamint a GMB és az AD közötti összefüggéseket. Hiányoznak azonban olyan publikált kísérletek, amelyekben mind a 3 tényezőt együtt tanulmányozzák. Nagpal et al. (2019) 17 beteg bevonásával végzett vizsgálatot (11 MCI-vel, 6 kognitívan normális), ahol a betegek 6 hétig tartották be a módosított mediterrán-ketogén diétát, majd 6 hétig az American Heart Association által javasolt étrendet. A diéta előtt és után mértük a GMB-t, a plazma SCFA-kat és a plazma AD markereket. Ezek a vizsgálatok feltárták, hogy mindegyik étrend más-más módon módosította a GMB- és SCFA-termelést, és e változások némelyike ​​korrelált a CSF A-val -42 [150]. Jövőbeni longitudinális vizsgálatokat kell végezni annak megállapítására, hogy az étrendi beavatkozások módosíthatják-e az AD fenotípusokat a GMB-n keresztül. Ezenkívül több állatmodell-kísérletre van szükség annak meghatározásához, hogy szükséges-e a GMB változtatása az AD fenotípusok módosításához szükséges étrend-beavatkozásokhoz. Valószínűleg összefüggés van ezen összetevők között abban, hogy az étrend módosítja a GMB-t, amely szabályozza a perifériás és idegi gyulladást, ami viszont befolyásolhatja az AD patológia progresszióját.

Alvás

Az alvászavarok és a cirkadián ritmuszavarok nagymértékben befolyásolják az AD-t [171]. Az AD-betegek alvás-ébrenlét ciklusai gyakran megszakadtak, és gyakran egyre ébren vannak éjszaka és álmosak nappal [172]. Kevesebb időt töltenek lassú hullámokban [173, 174] és gyors szemmozgásos (REM) alvásban [175, 176], amelyek mindkettő kritikus fontosságú a memória konszolidációja és a megismerés szempontjából [177, 178]. Ezenkívül a rossz alvás és az alvás fragmentációja előrejelezheti az AD-t és az azt követő demenciát [179–181]. Ezen túlmenően, a kognitívlag normális felnőttek, akik önmaguktól számolnak be alvásproblémákról, nagyobb valószínűséggel fordulnak elő amiloid patológiás agyukban a PET-vizsgálatokon [182]. Kimutatták, hogy a szintet az alvás-ébrenlét ciklus szabályozza. Amikor az agy interstitiális folyadékából (ISF) mintát vesznek egerekben mikrodialízissel, az A szintje emelkedik, amikor az egerek ébren vannak, és csökken, amikor az egerek alszanak [183]. Ezt a megállapítást humán AD-betegeknél is megerősítették [184]. Az A-szintek napi oszcillációi az agyi ISF-ben eloszlanak, és az alvás-ébrenlét ciklus megszakad az A plakk képződése után az amiloidózis APP/PS1 egérmodelljében. Az A-plakk-patológia A immunterápiával történő enyhítése azonban helyreállította a normál alvás-ébrenlét ciklust és az A-szint napi oszcillációit az egerekben [185]. Ez a tanulmány közvetlenül befolyásolja az A plakk patológiáját az alvás-ébrenlét ciklusban és a napi A oszcillációkban. A napi A-oszcillációról azt is gondolják, hogy az alvás és az ébrenlét közötti neuronális aktivitásbeli különbségek eredménye. Alvás közben az idegsejtek aktivitása csökken, ébrenlét alatt pedig fokozódik. Az alvás közbeni alacsonyabb idegi aktivitás valószínűleg kevesebb A-termeléshez vezet [186–188]. Az alváshiány súlyosbítja az AD patológiáját [183, 189, 190], ami egyértelműen összefüggésbe hozza a rossz alvásminőséget az AD progressziójával. Ezenkívül a cirkadián ritmus diszfunkció is szerepet játszik az AD-ben [191]. Az AD egérmodellei az idő múlásával cirkadián diszfunkciót mutatnak [191]. Tranah et al. (2011) azt találták, hogy a cirkadián diszfunkció előre jelezheti az AD jövőbeli fejlődését [192]. Ezen túlmenően, az Óra gén egyetlen nukleotid polimorfizmusa összefüggésbe hozható az AD-vel [193–195].

Számos bizonyíték utal arra, hogy a GMB befolyásolhatja az alvás minőségét, és hogy az alvás minősége befolyásolhatja a GMB összetételét. A GMB antibiotikum által közvetített perturbációja fragmentált NREM alvást eredményezhet [196]. Másrészt az alvászavarok a GMB összetételének megváltozásához vezethetnek. Voigt et al. (2016) azt találták, hogy a mutáns Clock egerek, amelyek megzavarták az alvást, jelentősen megváltozott GMB-összetétellel és alacsonyabb taxonómiai diverzitást mutattak a kontrollokhoz képest [197]. Ezt a hatást súlyosbította az alkoholfogyasztás, ami arra utal, hogy a rossz alvás más tényezőkkel kombinálva még jobban megváltoztathatja a GMB-t, mint a rossz alvás önmagában. Ez egy kéttalálatos hipotézisre utalhat, amely szerint a rossz alvás nagy hatással lehet a GMB-re, és hajlamosíthat különféle kóros állapotokra. Poroyko et al. (2016) változást figyeltek meg a GMB összetételében, miután vad típusú egerekben alvás fragmentációt váltottak ki. Ennek eredményeként ezeknek az egereknek zsírszöveti gyulladása volt, és csökkent az inzulinérzékenység. Ezenkívül az alvásban töredezett egerekből csíramentes állatokba való kolonizáció ugyanezeket a fenotípusokat okozta, ami arra utal, hogy a GMB közvetítette ezeket a hatásokat [198]. Hasonlóképpen, a 7-napos patkányok krónikus alváshiánya a GMB összetételének megváltozását eredményezte [199]. A mechanizmus, amellyel a GMB befolyásolhatja az alvást, mikrobiális metabolitokon keresztül vezethető vissza. Kimutatták, hogy a butirát adagolása elősegíti az NREM alvást patkányokban és egerekben [200]. Ezenkívül a propionát magasabb százaléka a teljes SCFA-összetételhez viszonyítva a hosszabb, megszakítás nélküli csecsemőalváshoz [201]. Az alvás is befolyásolhatja a gyulladást. Általában az alváshiány fokozza a gyulladásos reakciókat. Az alvás és a gyulladás közötti kapcsolatot a GMB közvetítheti [202]. Amellett, hogy a zavart fiziológiás alvás összefüggésbe hozható a GMB-változásokkal, a kóros alvási állapotok is társulnak a GMB-változásokhoz. Az obstruktív alvási apnoéhoz (OSA) társuló időszakos hipoxia a GMB összetételének és diverzitási változásaival függ össze [203, 204]. Ezenkívül az OSA-betegek GMB-összetétele megváltozott a HC-khoz képest [205]. Hasonlóképpen, az álmatlanságban szenvedő és narkoleptikus betegeknél is megváltozott a GMB összetétele a HC-khoz képest [206, 207]. Az egészséges donoroktól származó FMT javította az alvást irritábilis bél szindrómás betegekben [208]. Végül számos probiotikus/prebiotikus készítmény javítja az alvást [209–213], ami arra utal, hogy a jótékony baktériumok növekedése a GMB-ben befolyásolhatja az alvás kimenetelét.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy valószínűleg kapcsolat van a GMB, az alvás és az AD között [214]. Bár a GMB és az alvás, valamint az alvás és az AD közötti összefüggéseket tanulmányozták, a GMB, az alvás és az AD közötti összefüggést nem vizsgálták alaposan. Ez a kapcsolat valószínűleg összetett és kétirányú. A megszakított alvás bélrendszeri dysbiosishoz vezethet, ami módosíthatja az AD patológiát. Az is lehetséges, hogy a bél dysbiosis alvászavarokhoz vezethet, ami azután módosíthatja az AD patológiát. Ennek a két forgatókönyvnek valószínűleg szinergikus hatása van, ami hozzájárul az AD patogeneziséhez. Feltétlenül meg kell vizsgálni ezt a kapcsolatot az AD progressziójának mechanizmusainak jobb megértéséhez és az alvás-GMB kapcsolat terápiás célzásához az AD számára.

Gyakorlat

Humán vizsgálatok kimutatták, hogy a testmozgás véd az életkor által kiváltott kognitív hanyatlás és az AD-vel összefüggő demencia kockázata ellen [215–219]. Ezt a hatást valószínűleg a felnőttkori hippocampalis fokozott neurogenezis, az agyból származó neurotróf faktor jelátvitel és a szinaptikus funkció, valamint a csökkent neuroinflammáció közvetíti [220–222]. Valószínű, hogy a GMB közvetítheti a gyakorlatok jótékony hatásait a megismerésre. A gyakorlatok módosítják a GMB összetételét és diverzitását emberekben és egerekben [223–226]. Masumoto et al. (2008) [223] volt az első, aki arról számolt be, hogy az egereken végzett 5 hetes edzés a GMB összetételének megváltozását és a vakbél-butirát növekedését eredményezte, amit azóta más csoportok is összefoglaltak. Allen et al. (2017) [226] megerősítette ezt a megállapítást embereken egy longitudinális vizsgálatban, ahol ülő, sovány és elhízott női alanyok 6 héten át, felügyelt állóképesség-alapú aerob edzésen vettek részt heti 3 alkalommal, majd 6 hétig visszatértek ülő életmódjukhoz. . Allen et al. (2017) [226] kimutatta, hogy a testmozgás okozta eltolódások a GMB összetételében, és ezek a változások az elhízás állapotától függtek. A gyakorlatok növelték a széklet SCFA-koncentrációját a sovány, de nem elhízott résztvevőknél. Ezek a hatások az edzések 6 hetes abbahagyása után megfordultak, ami arra utal, hogy a testmozgás fenntartása szükséges a hosszú távú edzés által kiváltott GMB változásokhoz. Mivel a testmozgás védő hatású az AD-ben, és az edzés megváltoztatja a GMB összetételét, lehetséges, hogy az edzés AD progresszióra gyakorolt ​​védő hatását a GMB közvetíti. Ezenkívül a GMB szabályozhatja a neurogenezist és a neurogyulladást, amelyek a terhelés által kiváltott kognitív előnyök fő mechanizmusai [35, 227]. A testmozgás, a GMB és az AD közötti kapcsolat tisztázása érdekében jövőbeli tanulmányokra lesz szükség, amelyekben a GMB zavarokkal rendelkező AD-modell egereket gyakorlati képzésben részesítik, és az AD-vel kapcsolatos patofiziológiát felmérik a GMB-zavarás nélküli, edzett AD egerekkel összehasonlítva. Ha úgy találják, hogy a GMB a testmozgás által kiváltott előnyök fontos közvetítője az AD számára, akkor az edzés által kiváltott GMB állapotot összefoglaló terápiás stratégiák hasznosak lehetnek az AD esetében.

Cistanche-kiegészítő a közelemben – Memória javítása

Következtetés

A GMB a szervezetben a gyulladás fő szabályozója, ezért nagyon fontos a perifériás és centrális gyulladással járó betegségek kialakulásában és progressziójában [228]. Azoknak a mechanizmusoknak a megértése, amelyek révén a GMB befolyásolhatja az AD progresszióját, feltárhat egy fontos terápiás célpontot, amely számos patogén mechanizmust szabályozhat. Mivel a kezdeti vizsgálatok feltárták a GMB változás mélyreható hatását az AD-vel összefüggő patológiákban [5, 6, 14], és hogy az AD-betegek GMB összetétele jelentősen megváltozott az egészséges kontrollokhoz képest [10, 11], robbanásszerűen megnőtt az érdeklődés a Kr. ezen almezője. Az eddigi vizsgálatok alapján ma már megalapozott hipotézisünk van, miszerint a GMB szabályozza a perifériás gyulladást és a centrális gyulladást, valószínűleg mikrobiális metabolitokon keresztül (1. ábra), amelyek hatással vannak az agy AD patológiájára (1. ábra). Az abx [5–8, 24] vagy csíramentes körülmények [12–14] alkalmazása az amyloidosis egérmodelljeiben csökkent amiloidózist és mikroglia aktivációt eredményez. Az Abx emellett növeli a gyulladásgátló szabályozó T-sejtek mennyiségét a vérben és az agyban [6]. A perifériás immunváltozások valószínűleg befolyásolják a mikroglia és más agysejtek központi immunválaszát, ami hatással lehet az amiloidózisra és a neurodegenerációra (1. ábra). Ezenkívül a GMB-ben lévő baktériumok által termelt SCFA-k modulálhatják az amiloidózist [13]. Noha számos tanulmány hozzájárulása általános hipotézishez adott okot arról, hogy a GMB hogyan módosíthatja az AD-vel kapcsolatos patológiát, kevés specifikus célzott útvonalat azonosítottak. A genomikai technológiák és a bioinformatikai eszközök térnyerése valószínűleg elősegíti az agy egészére kiterjedő és sejttípus-specifikus útvonalak megtalálását, amelyeket a GMB befolyásol, és az AD patológia modulációjához vezet. Ezenkívül jobb modellekre van szükség az ember szempontjából releváns GMB-manipulációhoz, hogy jobban megértsük, hogyan kapcsolódnak az egérmodell-kísérletek az emberi betegségekhez. Az AD/MCI-betegek és az egészséges kontrollok székletanyagának összegyűjtése rendkívül értékes lenne az egérmodellezés szempontjából. Csíramentes egerek kolonizálása AD/MCI-beteg bélsár mikrobiomával segítheti a kutatókat, hogy jobban modellezzék az emberi GMB-változásokat AD-ben. Ezenkívül a további információk, például az agyi szkennelés/véralapú biomarker adatok ezzel kombinálva, szintén előnyösek lennének a GMB/AD vizsgálatokban. Javasoljuk, hogy minden AD klinikai vizsgálat során gyűjtsenek és tároljanak székletmintákat a vizsgálatban résztvevőktől a GMB vizsgálatokban való felhasználás céljából. Ezenkívül érdekes lesz megérteni, hogy a GMB módosítói, mint például az étrend, a földrajz, a szex, az öregedés, a testmozgás és az alvás, hogyan akadályozhatják a GMB terápiás célzására irányuló erőfeszítéseket. A fordítás szempontjából fontos megválaszolandó kérdés, hogy az AD GMB-alapú terápiái általánosíthatók-e, vagy a pácienshez kell-e személyre szabni. A kérdés megfelelő megválaszolásához hosszú távú humán megelőzési és kezelési kísérletekre van szükség, amelyek GMB-alapú terápiás megközelítéseket alkalmaznak. Összefoglalva, bár a GMB és az AD közötti kapcsolatot feltáró kutatás messzire jutott rövid idő alatt, új eszközök és megközelítések alkalmazása felgyorsítja a vizsgálatot, hogy végül teljesen megértsék és terápiásan megcélozzák ezt a kapcsolatot.

Hivatkozások

1. Long JM, Holtzman DM. Alzheimer-kór: frissítés a patobiológiáról és a kezelési stratégiákról. Sejt. 2019;179(2):312–39.

2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C és társai. A kommenzális mikrobiota és a mielin autoantigén együttműködik az autoimmun demyelinizáció kiváltásában. Természet. 2011;479(7374):538–41.

3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE és mások. A bél mikrobiota szabályozza a motoros hiányokat és az ideggyulladást a Parkinson-kór modelljében. Sejt. 2016;167(6):1469-80.e12.

4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L és mások. A bél mikrobiota, a rövid szénláncú zsírsavak, a gyulladás és a bélgát összefüggései Parkinson-kórban. Mol Neurodegener. 2021;16(1):6.

5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P és mások. Az antibiotikumok által kiváltott perturbációk a bél mikrobiális sokféleségében befolyásolják a neuro-gyulladást és az amiloidózist az Alzheimer-kór egérmodelljében. Sci Rep. 2016;6:30028.

6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X és társai. Az antibiotikumok által kiváltott perturbációk a mikrobiális sokféleségben a posztnatális fejlődés során megváltoztatják az amiloid patológiát az Alzheimer-kór idős APP(SWE)/PS1(ΔE9) egérmodelljében. Sci Rep. 2017;7(1):10411.

7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X és társai. A mikrobiom perturbációinak szex-specifikus hatásai az agyi A amiloidózisra és a mikroglia fenotípusokra. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.

8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ és társai. A bél mikrobiota által vezérelt agy Az egerek amiloidózisához mikrogliára van szükség. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.

9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA és társai. Mikrobióta a neuroinflammációban és a szinaptikus diszfunkcióban: az Alzheimer-kórra összpontosítva. Mol Neurodegener. 2022;17(1):19.

10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C és társai. Az agy amiloidózisának összefüggése a gyulladásos bélbaktérium taxonokkal és a perifériás gyulladás markereivel kognitívan károsodott időseknél. Neurobiol öregedés. 2017;49:60–8.

11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC és társai. A bél mikrobiom változásai Alzheimer-kórban. Sci Rep. 2017;7(1):13537.

12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, et al. A konstitutív és indukált mikrobiota moduláció különböző hatásai a mikrogliára az Alzheimer-kór egérmodelljében. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.

13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S és mások. A mikrobiotából származó rövid szénláncú zsírsavak modulálják a mikrogliát és elősegítik az A plakk lerakódását. eLife. 2021;10:e59826:e59826.

14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G és társai. Az Abeta amiloid patológiájának csökkentése APPPS1 transzgenikus egerekben a bél mikrobiota hiányában. Sci Rep. 2017;7:41802.

15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L és mások. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek bélmikrobióta megváltozik. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.

16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J et al. A megváltozott mikrobiomák megkülönböztetik az Alzheimer-kórt az amnesztiás enyhe kognitív károsodástól és egészségi állapottól egy kínai kohorszban. Brain Behav Immun. 2019;80:633–43.

17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. A széklet konzisztenciája erősen összefügg a bél mikrobiota gazdagságával és összetételével, az enterotípusokkal és a baktériumok növekedési ütemével. Belek. 2016;65(1):57–62.

18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M és társai. Az 5xFAD Alzheimer-egér modell megváltozott bélmikrobióm-összetétele és tripsztikus aktivitása. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.

19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. A bél dysbiosis hozzájárul az amiloid patológiához, ami a C/EBP/AEP jelátviteli aktivációhoz kapcsolódik Alzheimer-kór egérmodelljében. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.

20. Shen L, Liu L, Ji HF. Az Alzheimer-kór szövettani és viselkedési megnyilvánulásai transzgenikus egerekben korrelálnak a bél mikrobióma specifikus állapotaival. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.

21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L és mások. Az Alzheimer-kór egérmodelljében a bél mikrobiom változásai megelőzik az agyi amiloidózist és a mikroglia patológiát. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.

22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N és mások. Megváltozott bélmikrobióta az Alzheimer-kór egérmodelljében. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.

23. Cuervo-Zanatta D., Garcia-Mena J., Perez-Cruz C. A bél mikrobiota elváltozásai és kognitív károsodása szexuálisan disszociál az Alzheimer-kór transzgénikus egérmodelljében. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S195-s214.

24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E és mások. A bélmikrobiális konzorciumok szinergikus kimerülése, de az egyes antibiotikumok nem csökkentik az amiloidózist az APPPS1-21 Alzheimer-kóros transzgenikus egerekben. Sci Rep. 2020;10(1):8183.

25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Impact of gut microbiome Manipulation in 5xFAD mice on Alzheimer's disease-like pathology. Mikroorganizmusok. 2021;9(4):815.

26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Impact of the age of cecal material transfer donors on Alzheimer's disease pathology in 5xFAD mice. Mikroorganizmusok. 2021;9(12):2548.

27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. A bél mikrobiom manipulációjának szexfüggő hatásai az Alzheimer-kór egérmodelljében. Sejtek. 2021;10(9):2370.

28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Bélhormonok a mikrobiota-bél-agy keresztbeszédben. Chin Med J (angol). 2020;133(7):826–33.

29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H és mások. A bél mikrobióma és a nemi hormonokkal kapcsolatos betegségek. Front Microbiol. 2021;12: 711137.

30. Klein SL, Flanagan KL. Nemi különbségek az immunválaszokban. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.

31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J és munkatársai. A mikrobiom nem-specifikus módon befolyásolja a prenatális és felnőttkori mikrogliákat. Sejt. 2018;172(3):500-16.e16.

32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N és mások. A mikroglia transzkripciós és transzlációs különbségei a férfi és női agyból. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.

33. JL forduló, Mazmanian SK. A bél mikrobiota alakítja a bélrendszer immunválaszait egészség és betegség során. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.

34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Mikrobiom-mikroglia kapcsolatok a bél-agy tengelyen keresztül. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.

35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E és mások. A gazdaszervezet mikrobiota folyamatosan szabályozza a mikroglia érését és működését a központi idegrendszerben. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.

36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Hogyan formálja az immunrendszert a mikrobiota által a korai életkorban történő kolonizáció. Tudomány (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.

37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Buborékban nőtt fel: csíramentes állatok segítségével felmérjük a bélmikrobióta agyra és viselkedésre gyakorolt ​​hatását. Int J. Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.

38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. A bél mikrobiota hatása a neurogenezisre: bizonyítékok és remények. Sejtek. 2022;11(3):382.

39. 147. éves találkozó, American Neurological Association. A neurológia évkönyvei. 2022;92(S29):S1–S243.

40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L és munkatársai. Az I-es típusú interferonok és a triptofán mikrobiális metabolitjai az aril-szénhidrogén receptoron keresztül modulálják az asztrocita aktivitást és a központi idegrendszer gyulladását. Nat Med. 2016;22(6):586–97.

41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Az asztrociták mikrogliális szabályozása válaszul a mikrobiális metabolitokra. Természet. 2018;557(7707):724–8.

42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. A bélben engedélyezett IFN (+) NK-sejtek a LAMP1(+)TRAIL(+) gyulladásgátló asztrocitákat hajtják. Természet. 2021;590(7846):473–9.

43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M és társai. A mikrobiális eredetű rövid szénláncú zsírsavak nem-specifikus módon befolyásolják az asztrocita génexpresszióját. Brain Behav Immun Health. 2021;16:100318.

44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L és mások. A neurotoxikus reaktív asztrocitákat aktivált mikroglia indukálja. Természet. 2017;541(7638):481–7.

45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. A béta-amiloid termelésének szabályozása a neuronokban az asztrocita eredetű koleszterin által. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).

46. ​​Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O et al. Az asztrocita reaktivitás modulálása javítja az Alzheimer-kór egérmodelljeinek funkcionális hiányosságait. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.

47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Az asztrocita apoE3 és apoE4 szelektív csökkentése erőteljesen csökkenti az A felhalmozódást és a plakkokkal kapcsolatos patológiát az amiloidózis egérmodelljében. Mol Neurodegener. 2022;17(1):13.

48. Frost GR, Li YM. Az asztrociták szerepe az amiloidtermelésben és az Alzheimer-kórban. Nyissa meg a Biol. 2017;7(12):170228.

49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS és mások. Az asztrocita APOE4 szelektív eltávolítása erősen véd a tau által közvetített neurodegeneráció ellen, és csökkenti a szinaptikus fagocitózist a mikroglia által. Idegsejt. 2021;109(10):1657-74.e7.

50. Leyns CEG, Holtzman DM. A glia hozzájárulása a neurodegenerációhoz tauopathiákban. Mol Neurodegener. 2017;12(1):50.

51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Vér-agy gát lebomlása Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.

52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. A bél mikrobiota befolyásolja a vér-agy gát permeabilitását egerekben. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.

53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T és társai. A vér-agy gát integritásának szabályozása mikrobiómhoz kapcsolódó metilaminok által és megismerés trimetilamin-N-oxiddal. Mikrobióma. 2021;9(1):235.

54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Hogyan működnek a szabályozó T-sejtek. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.

55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T és társai. A nátrium-oligomannát terápiásán átalakítja a bél mikrobiotáját, és elnyomja a bélbaktériumok aminosavak alakú ideggyulladását, hogy gátolja az Alzheimer-kór progresszióját. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. A vagus ideg a mikrobiota-bél-agy tengely határfelületén. Front Neurosci. 2018;12:49.

57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG és mások. A Lactobacillus törzs lenyelése szabályozza az érzelmi viselkedést és a központi GABA receptor expresszióját egérben a vagus idegen keresztül. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.

58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X és társai. A Bifidobacterium longum NCC3001 szorongásoldó hatása magában foglalja a vagus útvonalakat a bél-agy kommunikációhoz. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.

59. Näslund E, Hellström PM. Étvágygerjesztő: a bélpeptidektől és az enterális idegektől az agyig. Physiol Behav. 2007;92(1–2):256–62.

60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal afferens válaszok különböző lánchosszúságú zsírsavakra patkányban. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(4):G907–15.

61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H és társai. A vagus ideg elektromos stimulációja csökkentette a lipopoliszacharidok által kiváltott egér neurogyulladást. J Infamm (London). 2016;13:33.

62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Microglia moduláció külső vagus ideg stimulációval az Alzheimer-kór egérmodelljében. J Neurochem. 2017.

63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S és mások. A nikotinos acetilkolin receptor alfa7 alegysége a gyulladás alapvető szabályozója. Természet. 2003;421(6921):384–8.

64. Bishop GM, Robinson SR. Az amiloid hipotézis: hagyjuk, hogy az alvó dogmák hazudjanak? Neurobiol öregedés. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Bishop GM. Az Abeta mint biofokkuláns: következményei az Alzheimer-kór amiloid hipotézisében. Neurobiol öregedés. 2002;23(6):1051–72.

66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Az életkor, az apolipoprotein E fenotípus és a nem hatása az amiloid (A ) 40, A 42, apolipoprotein E és transthyretin koncentrációjára humán cerebrospinalisban folyadék. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.

67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y és mások. Amiloid fehérje sporadikus Alzheimer-kórban szenvedő betegek plazmájában. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.

68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alzheimer-kóros neuropatológiai elváltozások idős, kognitívan normális alanyokban. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.

69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E stb. A HSV-1 elősegíti a Ca2+-közvetített APP-foszforilációt és az A-felhalmozódást patkány kérgi neuronjaiban. Neurobiol öregedés. 2011;32(12):2323. e13-26.

70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. A Herpes simplex vírus I. típusa indukálja az intracelluláris amiloid felhalmozódását az autofágis kompartmentekben és a nem amiloidogén útvonal gátlását humán neuroblasztóma sejtekben. Neurobiol öregedés. 2012;33(2):430.e19-33.

71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. A 2-es típusú Herpes simplex vírus fertőzés AD-szerű neurodegenerációs markereket indukál humán neuroblasztóma sejtekben. Neurobiol öregedés. 2015;36(10):2737–47.

72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, et al. Amyloid béta aggregátumok kimutatása BALB/c egerek agyában Chlamydia pneumoniae fertőzés után. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.

73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. A béta-amiloid lerakódás és a Borrelia spirochetes által kiváltott Alzheimer-típusú változások. Neurobiol öregedés. 2006;27(2):228–36.

74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M és társai. A bakteriális fertőzés által kiváltott parodontitis súlyosbítja az Alzheimer-kór jellemzőit transzgenikus egerekben. NPJ Aging Mech Dis. 2017; 3:15.

75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. A Herpes simplex vírus 1-es típusú DNS-e az Alzheimer-kór amiloid plakkjaiban található. J Pathol. 2009;217(1):131–8.

76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Miért hasonló az Alzheimer-kór A peptidje szerkezetileg az antimikrobiális peptidekhez? Commun Biol. 2020;3(1):135.

77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J és társai. Az amiloid-peptid védelmet nyújt a mikrobiális fertőzésekkel szemben az Alzheimer-kór egér- és féregmodelljeiben. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.

78. Link CD. Létezik agyi mikrobiom? Neurosci Insights. 2021;16:26331055211018708.

79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL és mások. Agyi mikrobiális populációk HIV/AIDS-ben: - a proteobaktériumok dominálnak a gazdaszervezet immunállapotától függetlenül. PLoS ONE. 2013;8(1): e54673.

80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Gombák és baktériumok fertőzése idősek és Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyszövetében. Front Aging Neurosci. 2018;10:159.

81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Az Alzheimer-kór patológiájával kapcsolatos Gram-negatív baktériummolekulák. Ideggyógyászat. 2016;87(22):2324–32.

82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A és mások. Porphyromonas gingivalis az Alzheimer-kór agyában: bizonyítékok a betegség okára és kis molekulájú inhibitorokkal való kezelésére. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.

83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotikumok és prebiotikumok a bélrendszer egészségében és betegségeiben: a biológiától a klinikáig. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.

84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotikumok Alzheimer-kórhoz: szisztematikus áttekintés. Tápanyagok. 2021;14(1):20.

85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. A probiotikus kiegészítés hatásai a rövid szénláncú zsírsavakra az Alzheimer-kór AppNL-GF egérmodelljében. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.

86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S és munkatársai. Az Alzheimer-kór egyalkalmazásos egérmodelljei. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.

87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M és mások. A probiotikus Bifidobacterium breve megakadályozza a memória romlását azáltal, hogy csökkenti az amiloid termelést és a mikroglia aktivációt APP knock-in egerekben. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.

88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A és mások. A Bifidobacterium breve A1 törzsek terápiás potenciálja az Alzheimer-kór kognitív károsodásának megelőzésében. Sci Rep. 2017;7(1):13510.

89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. A probiotikus kezelés javítja a károsodott térbeli kognitív teljesítményt és helyreállítja a szinaptikus plaszticitást az Alzheimer-kór állatmodelljében. Behav Brain Res. 2019;376: 112183.

90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C és munkatársai. A mikrobiota moduláció ellensúlyozza az Alzheimer-kór progresszióját, ami befolyásolja a neuronális proteolízist és a bélhormonok plazmaszintjét. Sci Rep. 2017;7(1):2426.

91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S et al. Az SLAB51 probiotikus készítmény aktiválja a SIRT1 útvonalat, elősegítve az antioxidáns és neuroprotektív hatásokat egy AD egérmodellben. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.

92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R és mások. Az Alzheimer-kór hármas transzgénikus modellje plakkokkal és gubancokkal: intracelluláris Abeta és szinaptikus diszfunkció. Idegsejt. 2003;39(3):409–21.

93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabó D, Dobolyi A, Cservenak M, et al. A testmozgás és a probiotikumok gyengítik az Alzheimer-kór kialakulását transzgenikus egerekben: a mikrobiom szerepe. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.

94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. A Bifidobacterium Lactis Probio-M8 szabályozza a bél mikrobiótát, hogy enyhítse az Alzheimer-kórt az APP/PS1 egérmodellben. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.

95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X et al. A mannán-oligoszacharid enyhíti a kognitív és viselkedési zavarokat az 5xFAD Alzheimer-kór egérmodelljében a bél mikrobiota-agy tengelyének szabályozásán keresztül. Brain Behav Immun. 2021;95:330–43.

96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR és mások. A probiotikus kiegészítés hatása a kognitív funkciókra és az anyagcsere állapotra az Alzheimer-kórban: randomizált, kettős vak és kontrollált vizsgálat. Front Aging Neurosci. 2016;8:256.

97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A és mások. Hozzájárul-e az Alzheimer-kór súlyossága a bélmikrobióta módosítására való reagáláshoz? kettős vak klinikai vizsgálat. Front Neurol. 2018;9:662.

98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T és munkatársai. A probiotikus bifidobacterium breve enyhe kognitív károsodás gyanújával rendelkező idősebb felnőttek kognitív funkcióinak javításában: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.

99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E stb. Probiotikum és szelén együttes kiegészítése, valamint az Alzheimer-kór klinikai, metabolikus és genetikai állapotára gyakorolt ​​​​hatások: randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálat. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.

100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Probiotikumok hatékonysága a megismerésre, valamint a gyulladás és az oxidatív stressz biomarkerei Alzheimer-kórban vagy enyhe kognitív károsodásban szenvedő felnőtteknél – randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Öregedés (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.