A vese normál öregedésben Összehasonlítás a krónikus vesebetegséggel
Mar 22, 2022
Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Aleksandar Denic,1Richard J. Glassock,2és Andrew D. Rule1
A diagnosztizált CKD prevalenciája magas a 65 év felettiek körében. Mivel a GFR a normál öregedés során csökken, ez a jelenség részben annak tudható be, hogy az eGFR egyetlen abszolút küszöbértékét alkalmazzák, 60 ml/perc/1,73 m2, amely legalább 3 hónapig fennmarad a krónikus vesebetegség meghatározására, függetlenül az életkortól vagy az egyidejűleg előforduló eGFR-től. egyéb jeleivesesérülés, beleértve a kóros albuminuriát. Vitathatatlan, hogy a CKD-diagnózis eGFR-kritériumait életkorhoz kell igazítani annak érdekében, hogy figyelembe lehessen venni az eGFR normális fiziológiás, életkorral összefüggő csökkenését, és elkerülhető legyen a CKD túldiagnosztizálása időseknél (1). Sok idős alanyt, akiknek stabil eGFR-értéke 45 és 59 ml/perc/1,73 m2 között van, és nincs kísérő kóros albuminuria, tévesen CKD-sként jelölik meg (1). Mindazonáltal, a „bona-fife” CKD, különböző etiológiájú, együtt is létezhet a vesében a normális öregedés által előidézett fiziológiai változásokkal. Itt megpróbáljuk leírni az öregedéssel összefüggő változásokat a vesékben, amelyek egyébként egészséges egyénekben fordulnak elő, összehasonlítva a CKD-sekkel.
Stresszre és/vagy károsodásra válaszul a sejtek vagy apoptózison mennek keresztül, vagy öregedési állapotba kerülhetnek, amit a morfológia és a transzkripciós profil változásai, a szekréciós fenotípus és az apoptózissal szembeni rezisztencia bizonyít. Mivel az új sejtek és szövetek regenerálódásának képessége az öregedés előrehaladtával csökken, a normál öregedés során fokozatosan csökken az egyensúly helyreállítása a sejtműködési zavarok és a helyreállítás között. A különféle káros tényezők, például az oxidatív stressz (oxigéngyökök és profibrogén mediátorok) és a mitokondriális sérülések egymásra hatása az életkorral összefüggő belső változásokra, amint az a betegségekben előfordul, tovább elősegítheti a sejtek és a szervek állapotának romlását (2). Más betegség-specifikus káros folyamatok, mint például a gyulladás és az ischaemia, tovább fokozhatják ezeket a változásokat. Így a fiziológiás öregedés és a betegséggel összefüggő sérülések gyakran egymás mellett léteznek, és ezek összefüggései összetettek és nem könnyen tanulmányozhatók. Ezért részletes kifejtést aveseA látszólag egészséges emberek fiziológiás öregedésének változásai felbecsülhetetlen értékűek az öregedés önmagában a krónikus vesebetegségben megfigyelt változásokhoz való hozzájárulásának feltárásában.
Számos tanulmány vizsgálta az ember mikro- és makrostrukturális változásainak, valamint funkcionális változásainak különböző aspektusaitvesenormális, fiziológiás öregedésben, még a legegészségesebb populációk körében is. Az egészségesen élő vesedonorok hetvenes éveikig elveszítik a születésükben született funkcionális nefronok felét (nefron adottság). A nefronok ilyen kopását a globális glomerulosclerosis növekedése kíséri, de nem a szegmentális glomerulosclerosis, és az intersticiális fibrózis/tubuláris atrófia (IF/TA) növekedése minimális a CKD-hez képest (3). Ez a nefronvesztés végső soron a kéreg térfogatának csökkenéséhez vezet az öregedéssel. A teljes vese GFR szorosan követi ezt a nefronszám-csökkenést, és az egyetlen nephronGFR-t legalább 70 éves kor előtt változatlan marad (4). A fennmaradó funkcionális glomerulusok hipertrófiája nem figyelhető meg egészséges időskorban. Ennek megfelelően az albuminuria sem az egészséges öregedés jellemzője, ellentétben a CKD-vel.
A veserák miatt nefrektómián átesett betegeken végzett vizsgálatok a teljes csökkenésre utalnakvese70 évnél idősebb GFR még minimális mennyiségű IF/TA mellett is (5). Míg az IF/TA kevésbé szembetűnő, ha az öregedés miatti nephronvesztés, nem pedig a CKD miatt, az IF/TA öregedéssel járó mintázata is informatív. A nem érintett nagy ékek elemzéseveseA daganatok miatt radikális nefrektómián átesett betegek szövetének vizsgálata azt mutatja, hogy az idősebb betegek IF/TA mintázata szétszórtabb, ugyanakkor a fiatalabb betegek IF/TA százaléka (6). Ez a következőkre utal: (1) az IF/TA fociatrophia kisebb IF/TA gócokká alakul a kéreg összehúzódásával, ami növeli a sűrűségüket; és (2) ez az atrófia segít megmagyarázni az IF/százalékos minimális mértéket idősebb egyénekben a jelentős nefronveszteség ellenére. Ezek a megállapítások összhangban vannak az életkorral összefüggő globális glomerulosclerosissal is, ahol az atrófia és a szklerózisos glomerulusok eltűnése a nephron elvesztésének kimutatásához vezet (3). Az IF/TA százalékától független megnövekedett IF/TA-sűrűség prognosztizálja a progresszív CKD-t is (6). Összességében, azonos százalékos IFTA mellett, egy hosszabb ideig tartó, több nephron veszteséggel járó folyamatnak rosszabb a prognózisa, mint egy „akutabb” folyamatnak, ahol nagyobb az IF/TA gócok (6)
Az elmúlt évtizedben megnőtt az érdeklődés a podocita diszfunkció irántveseöregedés. A podociták teljesen differenciált, hosszú életű, posztmitózisos sejtek, minimális regenerációs kapacitással. Hodgin és munkatársai az idősebb kor előrehaladtával csökkenő podocita-sűrűséget találtak, 0,300/106 mm3-ről fiatal korbanvese100 per 106 mm3 régibenvese(7). Ráadásul az idősebb korú podociták nagyobb leválási rátával stresszesek. Fontos, hogy a vizsgált vesék nem korlátozódtak egészséges egyénekre, és az öregedéssel járó társbetegségek hatása befolyásolhatta ezt a megállapítást. Ha a glomeruláris hiperfiltrációt a normál öregedési hatások egymásra helyezik, akkor a podocita leválási sebessége felgyorsulhat, ami a GFR jelentősebb csökkenéséhez és az albuminuria növekedéséhez vezethet.
Az 1. ábrán látható az öregedést befolyásoló vagy felgyorsult öregedéshez és nephronvesztéshez vezető folyamatok fogalmi diagramja.veseöregedés. Az ischaemiával kapcsolatos hipotézis alapjául szolgáló elsődleges eseményekveseAz öregedés miatt az arterio- és arteriolosclerosis a glomeruláris architektúra ischaemia által vezérelt összeomlását és végső soron globális glomerulosclerosis kialakulását okozza. A krónikus ischaemia következtében molekuláris változások sorozata következik be, mint például a p16, p19 és p21 expressziójának felszabályozása tubuláris sejtekben (8). A mesangiális expanzió és az IF/TA öregedő egerekben gyulladással, apoptózissal és oxidatív stresszel hozható összefüggésbe (9). Az oxidatív stressz, mint potenciális kiváltó tényező bizonyítékát alátámasztotta a Sirt1, PGC{8}}a, ERR-1a, PPARa és klotho szisztematikusan csökkent expressziója a legidősebb (24 hónapos) egerekben. . Felmerült, hogy az ezeket a jelzőmolekulákat célzó új terápiás megközelítések enyhíthetik a vesékben az öregedés ütemét befolyásoló folyamatokat. Fontos, hogy az ischaemiával kapcsolatos sejt öregedési markerek embertelenül halmozódnak felveseszűkületes veseartériák látják el (8). Szenolitikus szerek (dazatinib és kvercetin) ígéretesek a redukcióbanveseatrófia, károsodás és hanyatló funkció a p21-pozitív öregedő sejtek eltávolításával (8). A jövőbeni vizsgálatok meghatározhatják a szenolitikus szerek szerepét a vese korral összefüggő elváltozásainak kezelésében (10).
A molekuláris bizonyítékok arra utalnakveseaz öregedés és a CKD egyes okainak közös biológiai folyamatai vannak. Az extracelluláris mátrix összetételének proteomikus profilozása egér és emberi vesékben mindkét esetben közös proteomikus aláírást tárt fel.veseöregedés és betegségek (11). A fő eredmények az alapmembrán összetevőinek (például lamininok, IV. és VIII. típusú kollagének) csökkenése, valamint az extracelluláris mátrixfehérjék (I., III., VI. és XV. kollagén, valamint fibrinogén és nefronektin) megnövekedett mennyisége volt. A kollagén VI korán megemelkedett mind az öregedési, mind a betegségmodellekben, valószínűleg az IF/TA progressziójának hátterében álló bazális membránok elvékonyodásának megerősítésére tett kísérletként.
Az albuminuria hiánya a normál életkorral összefüggő eGFR-csökkenésben arra utal, hogy ez a funkcionális hanyatlás nincs szorosan és okozati összefüggésben a podocitopéniával; azonban a glomeruláris hiperfiltrációhoz vezető betegségi folyamatokban az albuminuria jelenléte a podocita dysbiosishoz való közvetlen kapcsolatra utal. További munkára van szükség annak tisztázására, hogy ezek a különböző útvonalak a nefronszám progresszív csökkenésének mechanizmusai. Számos kihívás létezik, de sok lehetséges klinikai hasznosság is felhalmozódhat, ahogy könnyebben megkülönböztetjük az életkorral összefüggő és a betegséggel összefüggő változásokat.vese. Nyilvánvaló az átfedés a normál öregedés sejtbiológiájában és a progresszív CKD legalább néhány formájában. A szenolitikus terápiás szerek kifejlesztése ígéretes abban, hogy önmagában is lassítja az öregedés hatását, és az öregedés felgyorsult formáit, amelyek a CKD egyes formáit kísérhetik.
Közzétételek
A. Denic a Mayo Clinicnél dolgozik. RJ Glassock tanácsadói megállapodásokról számol be a következőkkel: American Journal of Nephrology, Anteris Bio, Aurinia, BioCryst, Bioscience, Calliditas, Chemo-Centryx, Equillium, Forsee Pharma, Horizon, Ionis, Karger Publications, NIH, Novartis, Omeros, Otsuka Pharma, RenaSight (Natera). ), River3Renal, Sentient, Therini Bio, Traverse (Retrophin), UpToDate (Wolters-Kluwer), Vertex, Vivace és Walden; tulajdoni részesedés a Reata, Inc.-ben; tiszteletdíjban részesült az Auriniától, az EcoR1-től, a Karger Publicationstől és a Wolters-Kluwertől (UpToDate); tudományos tanácsadóként vagy tagjaként az American Journal of Nephrology, BioCryst, Calliditas, JASN, Novartis, Otsuka, Rena-Sight, Traverse, EgyetemVeseKutatási Szervezet és UpToDate; Aurinia hangszóróirodája; és egyéb érdeklődési körök/kapcsolatok az ASN-Open Forum közösségekkel. Az AD Rule beszámol a Mayo Clinic alkalmazásáról; a JASN társszerkesztőjeként és a Mayo Clinic Proceedings szekciószerkesztőjeként szolgál; tudományos tanácsadóként vagy az NIDDK – CKD Biomarker Consortium External Expert Panel tagjaként szolgál; és egyéb érdeklődési körök/kapcsolatok az UpToDate-tel.
Finanszírozás
Ezt a tanulmányt az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma támogatta, Nemzeti Egészségügyi Intézetek Nemzeti Diabétesz és Emésztési Intézet ésVeseBetegségek támogatása R{0}} DK90358.
Köszönetnyilvánítás
A cikk tartalma a szerző(k) személyes tapasztalatait és nézeteit tükrözi, és nem tekinthető orvosi tanácsnak vagy ajánlásnak. A tartalom nem tükrözi az Amerikai Nephrológiai Társaság (ASN) vagy a CJASN nézeteit vagy véleményét. Az itt kifejtett információkért és nézetekért teljes mértékben a szerző(k) a felelősség.
Hivatkozások
1. Delanaye P, Jager KJ, Bkenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO, Gaillard F, Gambaro G, van der Giet M, Glassock RJ, Indridason OS, van Londen M, Mariat C, Melsom T, Moranne O, Nordin G, Palsson R, Pottel H, Rule AD, Schaeffner E, Taal MW, White C, Grubb A, van den Brand JAJG: CKD
2. Felhívás életkorhoz igazított definícióra. J Am Soc Nephrol 30:
3. 1785– 1805, 2019
4. Yang H, Fogo AB: Cell senescence in the agingvese. J Am Soc Nephrol 21: 1436–1439, 2010
5. Denic A, Lieske JC, Chakkera HA, Poggio ED, Alexander MP, Singh P, Kremers WK, Lerman LO, AD szabály: A nefronok jelentős elvesztése egészséges emberbenveseaz öregedéssel. J Am Soc Nephrol 28: 313–320, 2017
6. Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, Poggio E, Glassock RJ, AD szabály: Egynefron glomeruláris filtrációs ráta egészséges felnőtteknél. N Engl J Med 376: 2349–2357, 2017
7. Li P, Gupta S, Mothi SS, Rennke HG, Leaf DE, Waikar SS, McMahon GM: Histopatologic correlates ofvesefunkció: Nephrectomia mintákból származó betekintés. Am J Kidney Dis 77: 336–345, 2021
8. Ricaurte Archila L, Denic A, Mullan AF, Narasimhan R, Bogojevic M, Thompson RH, Leibovich BC, Sangaralingham SJ, Smith ML, Alexander MP, AD szabály: Az intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia nagyobb gócsűrűsége előrejelzi a progresszív CKD radikális nefrektómia után tumor miatt. J Am Soc Nephrol 32: 2623–2633, 2021
9. Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, Yang Y, Meadowbrooke C, Chowdhury M, Kikuchi M, Wiggins JE, Wiggins RC: Glomeruláris öregedés és fokális globális glomerulosclerosis: A fotometriai perspektíva. J Am Soc Nephrol 26: 3162–3178, 2015
10. Kim SR, Puranik AS, Jiang K, Chen X, Zhu XY, Taylor I, Khodada di-Jamayran A, Lerman A, Hickson LJ, Childs BG, Textor SC, Tchkonia T, Niewold TB, Kirkland JL, Lerman LO: A progresszív celluláris öregedés veseműködési zavart közvetít az ischaemiás nephropathiában. J Am Soc Nephrol 32: 1987–2004, 2021
11. Lim JH, Kim EN, Kim MY, Chung S, Shin SJ, Kim HW, Yang CW, Kim YS, Chang YS, Park CW, Choi BS: Az életkorral összefüggő molekuláris változásokveseidős egerekben. Oxid Med Cell Longev 2012: 171383, 2012
12. Franzin R, Stasi A, Ranieri E, Netti GS, Cantaluppi V, Gesualdo L, Stallone G, Castellano G: Targeting premature renal aging: from molekuláris mechanizmusok a celluláris öregedéstől a senolytic trialsig. Front Pharmacol 12: 630419, 2021
13. Randles M, Lausecker F, Kong Q, Suleiman H, Reid G, Kolatsi-Joannou M, Tian P, Falcone S, Davenport B, Potter P, Van Agtmael T, Norman J, Long D, Humphries M, Miner J, Lennon R: Megváltozott mátrixaláírás azonosításaveseöregedés és betegség. J Am Soc Nephrol 32: 1713–1732, 2021
