A természetes vegyületek lehetséges hatásai az autofágia és a stroke szabályozására

Absztrakt

A stroke a vezető halálokok és neurológiai fogyatékosságok, hatalmas terhet róva az egyénekre és a közösségekre. A mai napig a stroke összetett patológiás mechanizmusai korlátozottak a hatékony kezelésben. Az autofágia az intracelluláris degradációs folyamatra utal, amelyben a lizoszómák részt vesznek. Az autofágia kulcsszerepet játszik a sejt homeosztázisának fenntartásában és a túlélésben a sérült vagy nem esszenciális sejtkomponensek eltávolításával. Egyre több bizonyíték támasztja alá az autofágiát, hogy megvédje az idegsejteket az ischaemiás károsodástól. Egyes esetekben azonban az autofágia aktiválása sejthalált indukál, és súlyosbítja az ischaemiás agysérülést. Számos természetes eredetű vegyület, mint plcistanchekimutatták, hogy szabályozzák az autofágiát és neuroprotektív szerepet játszanak a stroke ellen. Jelen munkánkban áttekintjük az autofágiát szabályozó, természetes eredetű vegyületek legújabb eredményeit, és megvitatjuk a stroke terápiában való lehetséges alkalmazását.

1. Bemutatkozás

Az ischaemiás stroke-ot az agyterületek vérellátásának gyors csökkenése jellemzi, ami idegsejtek halálához, súlyos neurológiai hiányosságokhoz, rokkantsághoz, sőt halálhoz vezet. Az ischaemiás stroke világszerte a neurológiai károsodás és halálozás egyik vezető oka. A mai napig a rekombináns szöveti plazminogén aktivátor (rtPA) az egyetlen gyógyszer, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyott az ischaemiás stroke kezelésére. Ez a stratégia azonban az ischaemiás roham utáni 3-4,5 órás időablakra korlátozódik, és növeli az agyvérzés kockázatát, aminek következtében csak kis számú beteg (5 százalék) részesül ebből a stratégiából. A trombolízis mellett számos, preklinikailag hatékony neuroprotektánsról kiderült, hogy nem hatékonyak a stroke ellen emberekben. Ez a különbség összefügghet az agyi ischaemia összetett mechanizmusával. Ezért az ischaemiás idegsérüléssel kapcsolatos élvonalbeli kutatások jobb megértése lehetőséget ad új, stroke elleni gyógyszerek kifejlesztésére.

Kép: Faw Cistanche

Ischaemiás agyban kevés a tápanyag és az oxigén, ami aktiválhatja az autofágiát, a lizoszómákon keresztüli intracelluláris katabolikus mechanizmust. Normális esetben az autofágia éhezésre, például táplálkozási hiányosságokra reagálva aktiválódik. Így az autofágia az organellumok és fehérjék kiürüléséhez vezet, hogy kompenzálja az éhséget. Az autofágiáról kimutatták, hogy kulcsszerepet játszik számos emberi betegségben, beleértve az agyi ischaemiát is.

A természetes termékek különböző természetes forrásokból származnak. Egyre több bizonyíték támasztja alá e természetes eredetű vegyületek jótékony szerepét az emberi betegségek, köztük a stroke megelőzésében és kezelésében. Míg egy epidemiológiai tanulmány közvetlen összefüggést mutatott ki a természetes termékekben gazdag étrend és a neuroprotekció, valamint a stroke csökkent kockázata és súlyossága között, keveset tudunk a természetes termékek autofágia szabályozó szerepéről az ischaemiás stroke kezelésében. Kiderült, hogy összesencistanche A jobb oldali nyaki artéria ligatúrájú egerekben a glikozidok megnövelték az SOD aktivitást, a stroke indexet, az agyi infarktus terület százalékos arányát, az agyszövet MDA-tartalmát és a nitrogén-monoxid-szintázt (nitrogén-monoxid-szintáz) az agyi ischaemia reperfúziós modelljében. A NOS vonalas módszer blokkolta a középső agyi artériát patkányokban, ezzel létrehozta az agyi infarktus tartományát, javítva a neurológiai tüneteket, növelve a GSH-Px és SOD aktivitását az agyszövetben, és csökkentve az MDA-tartalmat. Csökkentheti a glutamát tartalmát SD patkányok agyszövetében is az agyi ischaemia reperfúziót követően, ami összefüggésben állhat az agyszövetben a serkentő aminosavak növekedésével. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a cisztanche teljes glikozidjai jó védő hatást fejtenek ki az agyi ischaemia reperfúziós sérülésére.

Kép: Cistaches kivonat

2. Az autofágia az mTOR jelátviteli útvonaltól függetlenül is szabályozott.

Tápanyagban gazdag környezetben a beclin 1 a B-sejtes limfóma 2-hez (BCL-2) kötődik, amely a BCL-2 családba tartozó antiapoptotikus fehérje. A tápanyaghiány során a BCL-2-t a Jun N-terminális kináz 1 (JNK1) foszforilezi, ezáltal elválik a beclin 1-től, és így elősegíti az autofagoszóma beindulását. Nevezetesen, a beclin 1 May szintén szerepet játszik az autofagoszóma érésében. Ezenkívül a RAS két downstream kaszkádja, nevezetesen a RASePtdIns3K és a RASeRAF-1eERK1/2 útvonal, befolyásoló tényezők az autofágia fordított szabályozásában. Ezek a jelátviteli útvonalak egy másik módot kínálnak a növekedési faktor vagy aminosav deléciók mTOR-tól független kimutatására

3. Az ischaemiás neuronok ischaemiás stroke utáni autofágia aktiválásában különböző stressz faktorok is szerepet játszhatnak.

Ezek a tényezők magukban foglalhatják, de nem kizárólagosan, a reaktív oxigénfajták (ROS) termelése, a rosszul hajtogatott fehérjék aggregációja, az intracelluláris kalcium túlterhelés, a bioenergia-válság és az aminosavak drámai elvesztése. A kibontott fehérjék ER stresszt indukálnak, ami több jelátviteli útvonalon keresztül autofágiát vált ki. Az ER-stresszre adott fehérjeválaszban a protein-kináz R (PKR)-szerű ER-kináz (PERK), a kreatinigény 1-es enzim (IRE1) és az aktiváló transzkripciós faktor 6 (ATF6) szenzor fehérjékként működnek, amelyeket jellemzően az ER chaperon köt meg és gátol. glükóz szabályozó fehérje (GRP-78) 66. A GRP-78 elválik ezektől a szenzorfehérjéktől az endoplazmatikus retikulum stressz során, és kölcsönhatásba lép a rosszul összehajtogatott fehérjével, ezáltal aktiválja a szenzort. Pontosabban, a PERK foszforilálja az eukarióta transzlációs iniciációs faktort (eIF2a) az ischaemia során, és felszabályozza az autofágiával kapcsolatos fehérjéket, például az ATG12-t. Ezenkívül az ischaemia kiváltja a TRAF2 és IRE1 downstream útvonalait. A Golgi-készülék transzlokációja és hasítása után az ATF6 aktiválódik, és tovább indukálja az ER chaperon és más komponensek transzkripcióját az ER szempontjából kritikus fehérjék lebontására.

Kép: Agyi ischaemia védelme

Az ischaemiás neuronokban a CaMKK és az LKB1 aktiválódik, és az AMPK15 foszforilálódik a kalcium túlterhelés és az ATP kimerülése miatt. Az AMPK foszforilálja a Raptort vagy a TSC2-t, ezáltal gátolja az mTOR útvonal által kiváltott autofágiát. Ezenkívül a b-arrestin 1 állványfehérje, amely lehetővé teszi, hogy a Vps34 kölcsönhatásba lépjen a beclin 1-gyel, az agyi ischaemia során fokozottan szabályozott. A B-statin 1 knockout fokozza az ischaemiás agysérüléssel szembeni sebezhetőséget egerekben, amely összefüggésben állhat az autofágia hiányával.

4. Az autofágia szerepe agyi ischaemiában

Az autofágia aktiválódását számos agyi ischaemia állatmodelljében kimutatták, bár az autofágia szerepe továbbra is vitatott. Az autofágia hozzájárulása az ischaemiás stroke-hoz az autofágia aktivitásától függhet. A túlaktivált autofágia elősegítheti az idegsejtek pusztulását. Az ischaemia/reperfúzió (I/R) által károsodott agyban is autofágiát találtak. Fokális agyi ischaemia modellben autofágia aktivációt figyeltek meg a sérülés határán, és az autofágia gátló 3-metilladeninnel végzett kezelés még 3 órás ischaemia után is jelentősen csökkentette az infarktus térfogatát. A közelmúltban feltárták az ischaemiás neuronok mitokondriumainak autofágia folyamatát. Cistanche védelmet nyújthat az agyi ischaemia és az agyi ischaemia-reperfúziós sérülés ellen. Ezért az autofágia neuroprotektív hatással bír mind in vitro, mind in vivo ischaemia modellekben. Ezenkívül egyetértés van abban, hogy az autofágia nem egyszerűen "véletlenszerűen" választja ki a rakományát. Ezzel szemben az ischaemiás agyban számos szelektív autofágia típust azonosítottak.

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni a Cistanche előnyeiről

5: Következtetés

Az autofágia szerepe az agyi ischaemiában még mindig vitatott. Ezen a területen az ismeretek hiánya miatt nincsenek klinikai vizsgálatok az autofágia szabályozásával kapcsolatban a stroke kezelésében. Az autofágiát azonban endogén stratégiának tekintik az ischaemiára adott neuronális válasz védelmére. Érdemes megjegyezni, hogy egyes természetes vegyületek neuroprotektánsként működnek, legalábbis részben az autofágia szabályozása révén. Fontos megjegyezni, hogy nem zárható ki, hogy más mechanizmusok, mint például az antioxidáció és az apoptózis elleni küzdelem szintén nagymértékben hozzájárulhatnak e természetes vegyületek potenciális neuroprotektív hatásához. A természetes vegyületek alkalmazása megalapozhatja a stroke-kezelés új farmakológiai megközelítéseit. Például az echinozid in cistanche csökkentheti az apoptotikus idegsejtek expressziós számát patkányok hippocampusában a középső agyi artéria elzáródásos módszerrel (MCAO) létrehozott fokális cerebralis ischaemia sérülés modellel, és a mechanizmus összefüggésbe hozható az anti-apoptotikus hatással. Az echinozid agyi ischaemiás patkányok striatumának extracelluláris folyadékában is csökkentheti az NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA és 5-hidroxi-indolecetsav (HIAA) tartalmát, és mechanizmusa összefügghet az agyi ischaemia utáni monoamin transzmitterek növekedésére. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az echinozid védő hatást fejt ki agyi ischaemiás patkányok agyszövetére. Tekintettel ezeknek a vegyületeknek a neuroprotektív hatásaira más neurológiai betegségekre, a stroke-ra gyakorolt ​​​​potenciális hatásaik ígéretesek lennének, és minden bizonnyal további tanulmányozást igényelnének.

Hivatkozások

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Az agy ischaemiás inzultusának mechanizmusai és lehetséges védőbeavatkozásai. Neurosci Bull 2009;25:139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore képviselő. Az ischaemiás agykárosodás mechanizmusai. Neurofarmakológia 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. A stroke globális terhe. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Stroke. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. A kudarctól való bölcsesség felé: neuroprotektív stroke-vizsgálatok tanulságai és új terápiás irányok. Stroke 2002;33:2123e36.

6. California Acute Stroke Pilot Registry (CASPR) vizsgálói. Az ischaemiás stroke esetén a trombolízis gyakoriságának javítását célzó beavatkozások prioritása. Neurology 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Az autofágia farmakológiai modulációja: terápiás potenciál és tartós akadályok. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto fagia akut agysérülésben. Nat Rev Neurosci 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Az autofágia aktiválása a neuroprotekcióval jár együtt a fokális agyi ischaemiás előkondicionálás patkánymodelljében. Autofágia 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Az autofágia indukálása hozzájárul a nikotinamid-foszforibozil-transzferáz neuroprotekciójához agyi ischaemiában. Autofágia 2012;8: 77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y és mások. Az agyi ischaemiaereperfúzió által kiváltott autofágia mitokondriális kiürüléssel véd a neuronális sérülésektől. Autofágia 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD és társai. A permanens fokális agyi ischaemia patkánymodelljében a neuronális sérülés az autofág és lizoszómális utak aktiválásával jár. Autofágia 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN és mások. Az agyi ischaemia-hypoxia intravaszkuláris koagulációt és autofágiát indukál. Am J. Pathol 2006; 169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C és társai. A Beclin 1 knockdown gátolja az autofágiás aktivációt, és megakadályozza a másodlagos neurodegeneratív károsodást az azonos oldali thalamusban fokacerebrális infarktust követően. Autofágia 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neuronális autofágia a cerebralischemiada potenciális célpontjában neuroprotektív stratégiákban?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z és mások. A tunicamycin és a thapsigargin által kiváltott endoplazmatikus retikulum stressz védelmet nyújt az átmeneti ischaemiás agysérüléssel szemben: a PARK2-dependens mitofagia érintettsége. Autofágia 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM és munkatársai. A Tsc1 (hamartin) az autofágia indukálásával neuroprotekciót biztosít ischaemia ellen. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC és mások. A nikotinamid-foszforiboziltranszferáz a SIRT1-dependens adenozin-monofoszfát által aktivált kináz útvonalon keresztül védelmet nyújt az ischaemiás stroke ellen. Ann Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y és mások. A savas utókondicionálás által kiváltott PARK2--függő mitofágia védelmet nyújt a fokális agyi ischaemia ellen, és kiterjeszti a reperfúziós ablakot. Autofágia 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autofágia ischaemiás stroke-ban. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Autofágia induktorok fejlesztése a klinikai gyógyászatban. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D és mások. Természetes termékek, PGC-1a és Duchenne izomdisztrófia. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. New concepts in nutraceuticals as alternative for medicines. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. A gyógynövényes gyógyszerek használatának története és hullámvölgyei. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME stb. A katechin-hidrát javítja a redox egyensúlyhiányt és korlátozza a gyulladásos választ fokális agyi ischaemia esetén. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Az emlős autofágia mechanizmusa és orvosi vonatkozásai. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Autofágia útvonal: sejtes és molekuláris mechanizmusok. Autofágia 2018;14:207e15.