Az APOL1 szerkezete és funkciója közötti kapcsolat: klinikai következmények

Absztrakt 

Az APOL1 gén gyakori változatai az afrikai felmenőkkel rendelkező egyéneknél a nem diabéteszes vesebetegség fokozott kockázatával járnak. Nem teljesen ismertek azok a mechanizmusok, amelyek révén az APOL1 variánsok közvetítik a vesebetegség patogenezisét. A vesebetegséggel összefüggő APOL1 variánsokból eredő aminosavváltozások megváltoztatják a fehérje C-terminális a-helikális doménjének háromdimenziós szerkezetét és konformációs dinamikáját, ami racionalizálhatja a funkcionális következményeket. A fehérje háromdimenziós szerkezetének megértése kockázati variánsokkal és anélkül betekintést nyújthat az APOL1 variánsok által közvetített vesebetegségek patogenezisébe.

Bevezetés

A populáción alapuló tanulmányok az APOL1 gén két variánsa között szoros összefüggést mutattak ki a nem cukorbeteg CKD fokozott kockázatával afrikai származású egyénekben (1–5). Az egyik variáns két aminosav (S342G és I384M; G1) szubsztitúcióját foglalja magában, a másik pedig két egymást követő aminosav (N388 és Y389; G2) delécióját foglalja magában, összehasonlítva az ősi, nem kockázatos alléllal, a G0 . Az APOL1 G1 és G2 variánsok gyakoriak az afrikai felmenőkkel rendelkező egyénekben, az egyedek legalább 50 százaléka hordozza a kockázati allél egy példányát, és 15 százalékuk a kockázati allél két példányát (1, 3). Az APOL1 variánsok és a vesebetegség közötti erős kapcsolat ellenére továbbra sem tisztázottak azok a molekuláris mechanizmusok, amelyek révén ezek az APOL1 variánsok hozzájárulnak a CKD patogeneziséhez és progressziójához. Ebben az áttekintésben azokat a tanulmányokat tárgyaljuk, amelyek az APOL1 szerkezeti tulajdonságait, valamint az APOL1-G1 és -G2 változatok szerkezetre gyakorolt ​​hatását jellemezték.

A vonatkozó tanulmányok szerintcistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle betegségek kezelésére. Tudományosan bizonyított, hogy gyulladáscsökkentő, öregedésgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Tanulmányok kimutatták, hogy a cistanche jótékony hatással van a betegségben szenvedő betegekrevesebetegség. A cisztanche hatóanyagairól ismert, hogy csökkentik a gyulladást,javítja a veseműködéstés helyreállítják a károsodott vesesejteket. Így a cistanche integrálása avesebetegségkezelési terv nagy előnyökkel járhat a betegek számára állapotuk kezelésében.Cistanchesegít csökkenteni a proteinuriát, csökkenti a BUN és a kreatinin szintet, és csökkenti a további vesekárosodás kockázatát. Továbbá,cistanchesegít csökkenteni a koleszterin- és trigliceridszinteket is, amelyek veszélyesek lehetnek a betegek számáravesebetegség.A Cistanche antioxidáns és öregedésgátló tulajdonságai segítenekvédi a vesétaz oxidációtól és a szabad gyökök okozta károsodástól. Ez javítja a vese egészségét és csökkenti a szövődmények kialakulásának kockázatát. A Cistanche emellett segít az immunrendszer erősítésében, ami elengedhetetlen a vesefertőzések leküzdésében és a vese egészségének javításában. A hagyományos kínai gyógynövénygyógyászat és a modern nyugati orvoslás kombinálásával a vesebetegségben szenvedők átfogóbb megközelítést kaphatnak az állapot kezelésében és életminőségük javításában. A Cistanche-t a kezelési terv részeként kell alkalmazni, de nem a hagyományos orvosi kezelések alternatívájaként.

Kattintson a Cistanche Deserticola kiegészítésre

Kérdezz többet:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Az APOL1 biológiája

Az APOL1 a hattagú APOL génklaszter tagja, amely a humán 22-es kromoszómában található (6–8). Az APOL1 egyedülálló tulajdonságokkal rendelkezik az APOL család többi fehérjéhez képest. Az APOL1-et eredetileg az emberi hasnyálmirigyben azonosították, de széles körben expresszálódik, és a legnagyobb mértékben a placentában, a tüdőben, a prosztatában és a lépben expresszálódik (9). Az APOL család többi tagjától eltérően az APOL1 gén az emberre és néhány főemlősre korlátozódik (7, 8). Továbbá, bár az APOL1 túlnyomórészt a májban szintetizálódik, szekretálódik, és HDL-részecskékkel komplexben kering a vérben (9,10). A keringő APOL1-G0 veleszületett immunfaktorként működik, mivel védelmet nyújt a Trypanosoma brucei brucei nevű parazita ellen, amely endemikus afrikai alvásbetegséget okoz (11,12). Azonban további trippanoszómák fejlődtek ki egy csonka variáns felszíni glikoproteinnel, amelyet szérumrezisztencia-asszociált (SRA) proteinnek neveznek, amely semlegesíti az APOL1-G0 tripanolitikus hatását (12,13). Az egészséges emberi vesében az APOL1 szintetizálódik és expresszálódik podocitákban és glomeruláris és extraglomeruláris vaszkuláris endothel sejtekben (14–17). Az APOL1 expressziója tenyésztett humán podocita és endoteliális sejtvonalakban alacsony, de az expressziót immunstimulátorok, például citokinek szabályozzák (15, 18). Az APOL1 intracelluláris funkciója még mindig teljesen tisztázásra vár, de számos funkciót – beleértve az autofágia szabályozásában, az intracelluláris hólyagok áramlásában, az ioncsatorna-aktivitásban és a HIV-fertőzéssel szembeni védőhatás biztosításában betöltött szerepét – javasolták (14, 19– 23).

APOL1 változatok és a vesebetegség kockázata

Az APOL1 variánsokkal összefüggő vesebetegség kockázata a CKD fenotípustól függően változik, és a legjobban egy recesszív modellhez illeszkedik (1–3). Az APOL1 G1 vagy G2 egyetlen allélja tripanolitikus aktivitást mutat a tripanoszómák további alfajaival, például a T. brucei rhodesiense-vel szemben, ami túlélési előnyt biztosít (1). Fehérje szinten az APOL1-G1 és -G2 variánsok nem kötődtek a tripanoszomális SRA fehérjéhez, ami részben megmagyarázza a kiterjesztett tripanolitikus aktivitást és azt, hogy a variánsok miért szelektálódnak pozitívan azokon a területeken, ahol a trippanosomiasis endémiás (1,24). Ha azonban ezeknek a variánsoknak két kópiája van jelen (homozigóta allélok), a megnövekedett tripanolitikus aktivitás mellett nagyobb a vesebetegség kockázatára való hajlam. Ez a forgatókönyv a hemoglobin S-re (HbS) és a sarlósejtes betegségre emlékeztet, ahol a HbS egyetlen allélja olyan sarlósejtes tulajdonságot eredményez, amely részben védelmet nyújt a maláriával szemben, míg a HbS két allélja klinikailag nyilvánvaló sarlósejtes betegséghez vezet (25, 26). ). Az APOL1 keringési szintje nem volt összefüggésben a CKD kockázatával (27, 28). Ezért feltételezik, hogy a diszregulált sejthomeosztázist az APOL1 variáns okozza, amely magában a podocitában szintetizálódik és expresszálódik. A kockázati hatás attól a vesebetegség fenotípusától függ, amelynél a legnagyobb a HIV-vel összefüggő nefropátia kialakulásának kockázata (esélyhányados: 29, 95 százalékos CI: 13-68), ezt követi az FSGS (esélyhányados: 17, 95 százalékos CI: 11-26). ), valamint a magas vérnyomással összefüggő vesebetegség (esélyhányados: 7, 95 százalékos CI: 5,6–9,5) (1–3). Más CKD fenotípusokat, köztük az SLE-vel összefüggő összeomló glomerulopathiát és a sarlósejtes betegséggel összefüggő nephropathiát is összefüggésbe hozták a magas kockázatú APOL1 genotípusok jelenlétével (29, 30). Mivel az afrikai származású amerikaiak körülbelül 15 százaléka hordozza a magas kockázatú APOL1 variánsok két példányát, körülbelül 5 millió embernél van kitéve a CKD kialakulásának. A klinikailag evidens CKD azonban kisebb arányban alakul ki, ami arra utal, hogy a homozigóta APOL1 magas kockázatú variánsok hátterén túlmenően egy "második találat" szükséges a CKD megnyilvánulásához.

Az APOL{0}}közvetített vesebetegség mechanizmusai

Az elmúlt évtizedben számos tanulmány javította az APOL1 variáns által közvetített vesebetegség megértését. Ezek a vizsgálatok az APOL1 fehérjék változó szubcelluláris lokalizációját állapították meg, és kimutatták a térben változatos sejtjelátviteli kaszkádok aktiválását, amelyek megzavarják a sejt homeosztázist. A citotoxicitást – amely a megnövekedett kationcsatorna-aktivitásból, az intracelluláris vezikuláris forgalom károsodásából, a stressz által aktivált protein kináz útvonalak indukciójából, az endoplazmatikus retikulum stresszből és a csökkent mitokondriális légzési sebességből ered – az APOL1-G1- mechanizmusaként javasolták. és -G2-indukálta CKD patogenezis (14,20,21,31-36). Még mindig hiányzik egy egységes mechanizmus, amely megmagyarázná az APOL1-G1 és -G2 diszregulált hatását, amely a CKD patogeneziséhez és progressziójához vezet.

Az APOL1-változatok struktúra-függvény korrelációja: miért fontos?

A fehérjék háromdimenziós szerkezetének és a genetikai változatok szerkezetükre gyakorolt ​​hatásának megértése értékes támpontokat adhat a betegség patogenezisének feltárásához és a lehetséges terápiás stratégiák azonosításához. A génvariációk által okozott egyetlen aminosav-változás is megváltoztathatja a fehérje szerkezetét, ami pusztító funkcionális következményekkel jár. Ezt jól illusztrálják azok a szerkezeti vizsgálatok, amelyek célja a hemoglobin biológiájának és a HbS-variáció hemoglobin szerkezetére gyakorolt ​​funkcionális hatásának megértése. A hemoglobin szerkezete feltárta a fehérje alloszterikus tulajdonságait az oxigénkötésre vonatkozóan, ami oxihemoglobin képződését eredményezte (37,38). A HbS szerkezeti vizsgálatai kimutatták, hogy a hemoglobin b-láncában a glutamáttól a valinig terjedő egyetlen aminosav variáció a dezoxiHbS polimerizációját eredményezi, ami viszont a vörösvértestek sarlósodását okozza (39). Ezek a szerkezeten alapuló vizsgálatok sikeresen irányították a sarlósejtes betegség kezelésére szolgáló kóros hemoglobin polimerizáció visszafordítását célzó terápiás stratégiák kidolgozását (40–42). Egy másik példaként az akvaporin szerkezetének átfogó jellemzése elősegítette azon molekulák működésének és fejlődésének megértését, amelyek modulálhatják a vesetubulusokban a funkcióját (43).

Az APOL1 szerkezetét eddig nem sikerült kísérletileg megoldani. Mágneses magrezonancia (NMR) spektroszkópia, röntgenkrisztallográfia és krio-elektronmikroszkópia (cryo-EM) a legfontosabb, bevált módszerek a fehérjék háromdimenziós szerkezetének kísérleti meghatározására. Ezen módszerek mindegyikének előnyei a vizsgált fehérje belső tulajdonságaitól függően változnak. Például, bár a fehérjék szerkezete és dinamikája oldatban is tanulmányozható NMR spektroszkópiával, ez a módszer nem alkalmas nagyméretű fehérjeszerkezetek vizsgálatára. A röntgenkrisztallográfia és a krio-EM viszont kiválóan alkalmas nagy biomolekuláris komplexek tanulmányozására, de nem ad információt a gyengébb kötési kölcsönhatásokról vagy a fehérje dinamikájáról. Jelenlegi ismereteink az APOL1-G0 szerkezetéről, valamint a G1 és G2 variánsok fehérjeszerkezetre és dinamikára gyakorolt ​​hatásáról számítási modellezésből, molekuláris dinamikai (MD) szimulációkból és rekombináns APOL1 biofizikai vizsgálatai. A számítási modellezés három fő módszert használ a fehérje szerkezetének előrejelzésére. Az első és leghatékonyabb az összehasonlító vagy homológia modellezés, ahol egy evolúciósan rokon fehérje háromdimenziós szerkezetét használják templátként a kérdéses fehérje szerkezeti modelljének létrehozásához (44, 45). A második modellezési módszer azon a megfigyelésen alapul, hogy a különböző evolúciós hátterű fehérjék szerkezete hasonló lehet. Ezért szorosan kapcsolódó templátfehérje hiányában a struktúra előrejelzése megvalósítható a célfehérje szekvencia modellezésével ("befűzésével") számos lehetséges ismert fehérjeszerkezetbe – azokat a struktúrákat, amelyek a leginkább kompatibilisek a fonalas fehérjeszekvenciákkal, a továbbiakban megvizsgáljuk. 46). A harmadik és legkevésbé pontos módszer az ab initio modellezés, ahol a fehérje szerkezetét a fizikai tulajdonságok (a másodlagos struktúrák, fordulatok stb. előrejelzésére használt fehérjeszekvenciákból származó energiabecslések) alapján templát használata nélkül jósolják meg, és így ez ez utóbbi módszer számítási szempontból kimerítő (47,48). Előfordulhat, hogy az ezekből a módszerekből megjósolt szerkezeti modell nem tükrözi pontosan a fehérje fiziológiai konformációját, amely az adott sejthelytől és funkciótól függően változhat. A fehérjeszerkezet megértésének elősegítése érdekében MD szimulációk alkalmazhatók az ezekből a módszerekből nyert fehérjeszerkezeti modellek további finomítására. Az MD szimuláció egy számítási módszer a biomolekulák időfüggő konformációs viselkedésének tanulmányozására az atomok bizonyos hőmérsékleten történő mozgásának fizikája segítségével (14,49–51). Az APOL1 fehérje négy doménre oszlik, és a nómenklatúrát a trippanoszomális gyilkos faktorként ismert funkciójával összefüggésben határozták meg (11–13, 52, 53). A domének tartalmaznak egy szignálpeptid régiót (M1-R26), egy pórusképző domént (M60-W235), egy membráncímző domént (A238-P304) és egy C-terminálist. tripanoszomális SRA fehérjével kölcsönható domén (A339-L398). Az APOL1 G1 és G2 variánsai a C-terminális SRA-val kölcsönható doménben helyezkednek el, és a legtöbb tanulmány ennek a régiónak a szerkezetének megállapítására összpontosított (1. ábra). Mivel az APOL1-hez hasonló fehérjék szerkezetét eddig még nem sikerült kísérletileg feloldani, a javasolt szerkezeti modellek menetes és ab initio modellezési módszereket alkalmaztak az MD szimulációkkal együtt (12, 14, 54).

Az APOL1 C-terminális kezdeti modelljét jóval azelőtt publikálták, hogy a vesebetegséggel való összefüggését felfedezték volna. Kimutatták, hogy az APOL1-G0 (P340-L398) C-terminális SRA-val kölcsönható doménje egy amfipatikus a-hélixet képez, amely kölcsönhatásba lép az SRA fehérjével az endoszomális kompartmentben. tripanoszómák (12). Ennek a kölcsönhatásnak a strukturális modellje betekintést nyújtott az APOL1 aktivitás semlegesítésébe a Trypanosoma emberi betegségeket okozó alfajai által. A szerkezeti modell mutációkat javasolt, amelyeket azután úgy alakítottak ki, hogy validálják az SRA fehérje feltételezett kötőfelületét. Hasonlóképpen, a természetben előforduló vesebetegséggel összefüggő APOL1-G1 és -G2 variánsok instabil komplexképződést, és ezáltal az APOL1 variáns kiterjesztett tripanolitikus aktivitását eredményezik (1,12,24). Sharma és mtsai. (54) továbbfejlesztette a szerkezeti vizsgálatokat az APOL1-G0, -G1 és -G2 C-terminálisának kiterjesztett részére (P{{20}}L398). számítógépes modellezés segítségével. Vizsgálataik kimutatták, hogy az APOL1 C-terminálisa a-spirális hajtűszerkezetet alkotott. Ebben a modellben a G1 és G2 variánsoknak megfelelő aminosav szubsztitúció és deléció az interhelikális hidrogénkötések elvesztését eredményezte, ami aztán az a-helikális hajtű nagyobb konformációs mobilitásában nyilvánult meg (2. ábra). Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban a G1 kétdimenziós NMR-spektrumai jelentősen eltértek a G0-étól. Vizsgálataink az APOL1 C-terminális egy nagyobb töredékét (R305-L398) modellezték menetfűző algoritmusok, majd minden atomra kiterjedő MD szimulációk segítségével (14). A többi modellhez hasonlóan az APOL1 C-terminálisa a-helikális köteget alkotott a G1 és G2 variánsok által kiváltott aminosav-változásokkal, ami a variáns fehérje konformációs flexibilitásának csökkenését eredményezte. Bár a két utóbbi tanulmány által javasolt referencia és variáns APOL1 C-terminusok kezdeti modellje hasonló, az MD szimulációk eltérő időfüggő konformációs viselkedést mutattak. Ezeknek a látszólagos különbségeknek több magyarázata is van, beleértve a hosszabb fehérjefragmentumot (305–398. aminosavak) – amely hozzáadott egy hélixet – és egy aktuálisabb erő Fifieldet (számítási módszer az atomok közötti energia becslésére), amelyet tanulmányainkban használtunk (14). Nemrég Jha et al. (55) ab initio módszerekkel, majd MD szimulációkkal modellezték az APOL1 fehérjék teljes hosszúságú szerkezetét. Amellett, hogy megerősítette az APOL1-ek által elfogadott C-terminális helikális konformációt, a modell megmutatta a variáns maradékok (S342 és I384 a G1-ben és Y389 a G2-ben) szerepét az APOL1 csatornafunkciójának megállapításában. Összességében a G1 és G2 variánsok által kiváltott fehérje konformációs változások megzavarhatják az APOL1 sejtes homeosztatikus funkciójához szükséges fehérje-fehérje kölcsönhatást, ami hajlamos a CKD patogenezisére.

Az APOL1 egy membránhoz kötődő fehérje, számos feltételezett transzmembrán doménnel (21,56–58), amely több sejtmembrán környezetben lokalizálódik, beleértve az endolizoszómákat, a Golgi-endoplazmatikus retikuluumot, a mitokondriumokat és a plazmamembránokat (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Ebben a membránkörnyezetben a teljes hosszúságú APOL1 fehérjék, különösen a G1 és G2 variánsok, nagy mol wt oligomereket képeztek, amint azt natív, nem redukáló PAGE meghatározza. Az ilyen oligomerek közvetíthetik a sejtkaszkádokat, ami citotoxicitáshoz vezethet (36). A közelmúltban az APOL1 csatornafunkcióját jellemző tanulmányok azt sugallták, hogy az APOL1 C-terminális a-hélixe (D337- E355) közvetíti a pH-kapuzást és a membráninszerciót (57,58). Ez a csoport olyan modellt javasolt, amelyben az APOL1 membráninszerciója a fehérje C-terminálisát az organellum lumenének teszi ki, amikor az APOL1 endo-/lizoszómákba lokalizálódik (a szekréciós útvonalon), és az extracelluláris oldalra, amikor a fehérje az organellumban lokalizálódik. a plazmamembrán. Bár valószínű, egy ilyen membrántopológia nem teszi lehetővé az APOL1 C-terminális fehérje-fehérje kölcsönhatásait a citoplazmában lokalizált effektor fehérjékkel és fehérjedoménekkel (14). A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy a vesében expresszált APOL1-G1 és -G2 a vesebetegség patogenezisének kulcsfontosságú mediátorai (27, 28). Ezenkívül az APOL1 az endolizoszómákon és a plazmamembránon kívül más szubcelluláris kompartmentekben lokalizálódik (34, 36, 6{{9{94}}}, 62). A fehérjék membránokon való orientációja dinamikus, és az organellummembránok lipidösszetételének változása miatt a különböző organellumokban változhat (63,64). Ezért csábító az a feltételezés, hogy az APOL1 beépül a membránokba, és az APOL1 C-terminálisa ki van téve a citoplazmának, ahol részt vehet a tekercses kölcsönhatásokban a facilitátor fehérjékkel. Az APOL1 szerkezetének jellemzésére összpontosító további vizsgálatok kritikusak lesznek az APOL1 domének topológiájának megértéséhez a membrán beillesztése után. Az APOL1 kölcsönható fehérjepartnereinek felfedezéséhez olyan fehérjéket kerestünk, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak a tripanoszómális SRA fehérjével, amely az APOL1 C-terminálisának ismert fehérje interaktora. Ez vezetett a SNARE fehérjecsalád azonosításához, mint az APOL1 lehetséges interakciós partnereihez. A SNARE-családba tartozó fehérjék olyan integrált membránfehérjék, amelyek a sejtkompartmentek közötti membránfúziót közvetítő molekuláris gépezetet alkotják, és túlnyomórészt az endolizoszómális kompartmentben lokalizálódnak. A SNARE által közvetített membránfúzió és az intracelluláris forgalom hozzájárul a biológiai funkciókhoz, például az autofágiához, a neurotranszmitterek felszabadulásához és a vírus endocitózisához (65, 66). A mi és más tanulmányaink azt mutatták, hogy az APOL1-G0 kölcsönhatásba lép a SNARE fehérjével, a vezikula-asszociált membránfehérjével 8 (VAMP8), míg a G1 és G2 variánsok jelenléte gyengítette ezt a kölcsönhatást (14,2{ {110}}). A VAMP8-ról ismert, hogy egy túlnyomórészt endoszóma-lizoszómára lokalizált SNARE fehérje, amely részt vesz a sejtfunkciókban, beleértve a hólyagos forgalom szabályozását az endoszómák és autofagoszómák érésének közvetítésével. A VAMP8 és más SNARE fehérjék membránfúziós eseményei a SNARE doménen keresztül a rokon fehérjepartnerekkel való coiled-coil kölcsönhatáson keresztül közvetítődnek. Ennek a doméneknek a-helikális szerkezete van, hasonlóan az APOL1 C-terminálisán lévő doménhez. Összességében ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a vesebetegséggel összefüggő, variánsok által közvetített fehérjekonformációs változások gátolhatják az APOL1 variáns azon képességét, hogy aktiválja a podocita stressz-válasz fehérje hálózatokat, ami CKD fejlődéséhez és progressziójához vezet. Még mindig vitatott, hogy az APOL{85}}G1 és -G2 által okozott vesebetegség patogenezise másodlagos-e a funkcióvesztés egy második találat jelenlétében, a podociták stressze vagy a funkciónövekedés. Úgy tűnik, hogy az APOL1-G0 nélkülözhetetlen a vesefejlődéshez és a homeosztázishoz, és fiziológiai funkciója – a tripanolitikus aktivitása kivételével – nem volt nyilvánvaló (67, 68). A sejtkultúra modellekben az APOL1-G0-ról kimutatták, hogy veleszületett immunitást biztosít a vírusfertőzések, például a HIV ellen (22), amely funkció a HIV-vel összefüggő nefropátia egérmodelljében a vesebetegséggel összefüggő variánsok miatt elveszik (69). ). Ennélfogva az APOL1-G0-hoz kapcsolódó, védő sejtfolyamatok „aktiválhatók” egy külső második stressz hatására, ami megmagyarázza, hogy miért nem minden egyén rendelkezik két APOL{100}}G1-vel és/vagy A G2 variánsoknál vesebetegség alakul ki. Úgy tűnik azonban, hogy az APOL{104}}G1 és -G2 megváltoztatja a sejtes lokalizációt és az oligomerizációs mintázatot (36) a kapcsolódó citotoxicitással, amit az APOL{109}}G0 (70) nem mentett meg in vitro vizsgálatokban, ami arra utal, hogy domináns funkciónövekedés is közvetíthetCKDpatogenezise.

A legújabb bizonyítékok kimutatták az összes APOL1 genotípus természetesen előforduló haplotípus hátterének kritikus jelentőségét e vizsgálatok során, és arra is utaltak, hogy a G1 és G2 helyektől távol elhelyezkedő genetikai polimorfizmusok befolyásolják a fehérje működését (71). Ezek bármelyike ​​befolyásolhatja az APOL1 hajtogatásának mechanizmusát, ha nem magát a hajtogatást. Ez aláhúzza az APOL1 teljes hosszúságú struktúrájának megértésének fontosságát az egyedi tartománystruktúra mellett.

Jövőbeli irányok

További vizsgálatokra lesz szükség az APOL{{0}}G0 sejtműködésének, valamint a G1 és G2 variánsok által kiváltott zavart homeosztatikus útvonalak jellemzésére, amelyek vesebetegséghez vezetnek. Az egyik fő cél az lesz, hogy ezeket az információkat olyan terápiás stratégiák kidolgozására fordítsák, amelyek módosítják az APOL{4}}asszociált CKD lefolyását. Az APOL1 háromdimenziós fehérjeszerkezetének megértése kulcsfontosságú betekintést nyújt a rejtvény megoldásához. Az APOL1 sejtes tulajdonságai azonban számos kihívást jelentenek ezeknek a szerkezeti vizsgálatoknak a végrehajtása során. Az APOL1 oligomerizációja nagy molekulatömegű formákká nagy akadálya az NMR-alapú szerkezeti vizsgálatoknak a teljes hosszúságú fehérjeszerkezet feloldására, mivel nagy mérete növeli a spektrális átfedést és a vonalszélesség méréseket, amelyek nagyszámú jelből és lassúakból erednek. fehérje bukdácsolása, ill. Az NMR-spektroszkópia azonban továbbra is értékes eszköz az egyes fehérjedomének szerkezeti tulajdonságainak tanulmányozására, valamint a referencia és az APOL1 variánsok időfüggő viselkedésének (belső fehérje-dinamikai viselkedésének) vizsgálatára. A membránnal kölcsönható tulajdonságok, a poszttranszlációs módosítások és a citotoxicitás korlátozza a natívan hajtogatott APOL1 fehérje expresszióját és tisztítását, ami szükséges a szerkezeti vizsgálatokhoz, beleértve a röntgenkrisztallográfiát és a krio-EM-t. Bár ezek a kihívások léteznek, az APOL1 fehérjék szerkezetének többféle módszerrel történő meghatározására tett erőfeszítések elősegítik az APOL1 variánsok által közvetített vesebetegség megértését, és elősegítik a gyógyszeres célpontok kifejlesztését.

Közzétételek

Minden szerzőnek nincs felfednivalója.

Finanszírozás

Egyik sem.

Szerzői hozzájárulások

M. Buck biztosította a felügyeletet; M. Buck és SM Madhavan átnézte és szerkesztette a kéziratot; és SM Madhavan megalkotta a tanulmányt, és megírta az eredeti tervezetet.

Hivatkozások

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Trypanolytic ApoL1 variánsok társulása vesebetegséggel afroamerikaiaknál. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Az APOL1 gén Missense mutációi nagymértékben összefüggenek a végstádiumú vesebetegséggel korábban a MYH9 génnek tulajdonított kockázat. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetikai változatok fokális szegmentális glomerulosclerosisban és HIV-vel összefüggő nephropathiában. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; AASK Study InvestigatorsCRIC Study Investigators: APOL1 kockázati változatok, rassz és krónikus vesebetegség progressziója. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Az afroamerikaiak fokális szegmentális glomerulosclerosisának kockázati allélja az APOL1-et és a MYH9-et tartalmazó régióban található. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: A humán apolipoprotein L gén klaszter: Azonosítás, osztályozás és elterjedési helyek. Genomics 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: A programozott sejthalál és immunitás gének apolipoprotein L családja gyorsan fejlődött főemlősökben a gazda-patogén kölcsönhatások különálló helyein. Genome Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Az apolipoprotein L génklaszter a közelmúltban jelent meg az evolúció során, és az emberi érszövetben expresszálódik. Genomics 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, egy új humán nagy sűrűségű lipoprotein apolipoprotein, amelyet a hasnyálmirigy expresszál. Az apolipoprotein azonosítása, klónozása, jellemzése és eloszlása ​​a plazmában

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: A legtöbb ApoL1-et a máj választja ki. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble' F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Az Apolipoprotein LI elősegíti a trippanoszómát lízis a lizoszóma membránjában pórusok kialakításával. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Az Apolipoprotein LI a humán szérum tripanoszóma litikus faktora. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: Az apolipoprotein LI C-terminális mutánsai hatékonyan elpusztítják a Trypanosoma brucei brucei és a Trypanosoma brucei rhodesiense-t. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Az APOL1 variánsok megváltoztatják a C-terminális konformációs dinamikát és a SNARE protein VAMP8-hoz való kötődését. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: APOL1 lokalizáció normál vese és nem cukorbeteg vesebetegségben. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: Az APOL1 fehérje és mRNS lokalizációja az emberi vesében: Nem beteg szövet, elsődleges sejtek és halhatatlan sejtvonalak. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown of ApoL1 in zebrafish larvae influences the glomerulus filtration barrier and the expression of nephrin. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Veleszületett immunitási útvonalak szabályozzák a nephropathia gént, az Apolipo protein L1-et. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Az Apolipoprotein L1, egy új Bcl-2 homológia domén 3-csak lipidkötő fehérje, autofágiás sejthalált indukál. J Biol Chem 283: 21540-21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: A humán APOL1 kockázati variánsok transzgenikus expressziója podocytákban vesebetegséget indukál egerekben. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Az Apolipoprotein L1 pH-változtatható ionpermeabilitást biztosít a foszfolipid vezikuláknak. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: A veleszületett immunfaktor, az apolipoprotein L1 korlátozza a HIV{2}} fertőzést. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Az APOL1 polimorfizmus és az IL-1b priming hatása a HIV bejutására és perzisztenciájára{ {3}} emberi podocitákban. Retrovirology 13: 63, 2016 10.1186/s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Az APOL1 főemlős tripanolitikus faktor evolúciója. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : A hemoglobin C védelmet nyújt a klinikai Plasmodium falciparum malária ellen. Nature 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macaria A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Negatív episztázis az alfa maláriavédő hatása között 1-thalassaemia és a sarlósejtes tulajdonság. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: A plazma apolipoprotein L1 szintje nem korrelál a CKD-vel. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: A kockázati változat plazmaszintjei Az APOL1 nem kapcsolódik a vesebetegséghez egy populációalapú kohorszban. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Apolipoprotein L1 kockázati változatok, amelyek a szisztémás lupus erythematosushoz társuló összeomló glomerulopathiához társulnak. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: A MYH9 és az APOL1 egyaránt összefüggésbe hozható a sarlósejtes nefropátiával. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: Az APOL{4}}közvetített sejtsérülés a konzervált emberkereskedelemi folyamatok megzavarását jelenti. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Az APOL1 kockázati változatai fokozzák a podocita nekrózist a lizoszóma membránpermeabilitásának veszélyeztetésével. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Az APOL1 vesebetegség kockázati variánsai kimerítéssel citotoxicitást okoznak celluláris kálium és a stressz által aktivált protein kinázok indukálása. Proc Natl Acad Sci USA 113:830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Az APOL1 kockázati változatai podociták sérülést okoznak az endoplazmatikus retikulum stressz fokozása révén. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracelluláris APOL1 kockázati változatok oka citotoxicitás, amelyet energiakiürítés kísér. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Az APOL1 vese kockázati változatai sejthalált indukálnak mitokondriális transzlokáció és a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusának megnyitása révén. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: A humán oxihemoglobin szerkezete 2,1 A felbontáson. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: A humán dezoxihemoglobin kristályszerkezete 1,74 A felbontáson. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: A dezoxihemoglobin nagyfelbontású kristályszerkezete S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Egy kis molekula azonosítása, amely növeli hemoglobin oxigén affinitást és csökkenti az SS eritrocita sarlósodást. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 növekedés

A hemoglobin oxigénaffinitása csökkenti a sarlósodást és meghosszabbítja a vörösvértestek felezési idejét a sarlósejtes betegség egérmodelljében. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; HOPE Trial Investigators: A voxelotor 3. fázisú randomizált vizsgálata sarlósejtes betegségben. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Structural determinants of water permeation through aquaporin-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Advances in comparative protein-structure modeling. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Comparative protein structure modeling of genes and genomes. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/év. Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Egy módszer olyan fehérjeszekvenciák azonosítására, amelyek ismert háromdimenziós szerkezetté hajtogatnak. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Kis fehérjék Ab initio modellezése iteratív TASSER szimulációkkal. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Protein structure előrejelzés egy potenciális energiafüggvény globális optimalizálásával. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Molecular dynamics simulations of Biomolecules. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras aniones membránoknál: Orientation, Orientation...Orientation. Legutóbbi szimulációk és kísérletek. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Molecular simulations of a dynamic protein complex: Role of salt-bridges and poláris interakciók a konfigurációs átmenetekben. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Az afrikai tripanoszómák és az emberek közötti molekuláris fegyverkezési verseny. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Nolan DP, Per´rez-Morga D: Az emberi szérum tripanolitikus faktora. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Az apolipoprotein L1 vad típusú és vesebetegséggel összefüggő mutánsainak C-terminális coiled-coil doménjeinek szerkezeti jellemzése. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Alterations in plazmamembrán ion channel structures stimulate NLRP3 inflammasome activation in APOL1 risk milieu. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: A lizoszómális és mitokondriális membránpermeabilizáció összekapcsolása tripanolízisben APOL1 segítségével. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Az APOL1 veleszületett immunitási faktor kationcsatorna vezetőképességét és pH kapuzását a C-terminális doménen belüli pórusokat kibélelő maradékok szabályozzák. J Biol Chem 295: 13138-13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 renális kockázati változatok aktív csatornákból a plazmamembránban, ami citotoxicitást okoz. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: Az APOL1 vesekockázatú változatai mitokondriális hasadást indukálnak. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Az APOL1 vesekockázatú változatai mitokondriális diszfunkciót váltanak ki. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: Az ApoL1 overexpression drives variáns-independent cytotoxicity. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: Az APOL1 kockázati allél RNS a protein kináz R aktiválásával járul hozzá a vese toxicitásához. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Megfordítani vagy nem fordítani: A lipid-protein töltés kölcsönhatások a végső membránfehérje topológia meghatározói. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Az akvaporin-1 topológiájának átirányítása az endoplazmatikus retikulum érés során. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNARE-k és forgalom. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNARE-k – motorok membránfúzióhoz. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi fertőzés az apolipoprotein LI hiányával kapcsolatban. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: Egy indiai vidéki faluból származó APOL1 null allélok nem korrelálnak a glomerulosclerosissal. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: Az APOL1-G0 védi a podocitákat egy egérmodellben HIV-vel összefüggő nefropátia. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: A vesebetegséggel összefüggő APOL1 variánsok dózisfüggő, domináns toxikus funkciónövekedéssel rendelkeznek. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Az Apolipoprotein L1 (APOL1) kockázati variáns toxicitása a haplotípus hátterétől függ. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Beérkezett: 2020. április 27., elfogadva: 2020. november 4.

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501