A bélmikrobióta szerepe az öregedésben és az öregedéssel kapcsolatos neurodegeneratív betegségekben: A Drosophila modell 1. részéből származó betekintések

Absztrakt:

Az öregedést a fiziológiai funkciók időfüggő károsodása és a halálra való fokozott hajlam jellemzi. Ez a neurodegeneráció fő kockázati tényezője.

Az életkor előrehaladtával szerveik és rendszerük működése fokozatosan hanyatlik. Ez az öregedési folyamat elkerülhetetlen, és fizikailag és mentálisan is nyilvánvaló jellemvonásokat fog mutatni. Közülük a memória is érintett.

Természetes jelenség, hogy a memória az életkor előrehaladtával fokozatosan romlik. Ez a memóriaromlás bizonyos hatással lehet a mindennapi életre, például elfelejthet bizonyos dolgokat, és nem tud megjegyezni új információkat, de ez nem jelenti azt, hogy minden idős ember komolyan befolyásolja mindennapi életét. Az idősek körében a memóriaromlás mértéke és sebessége nagyban függ életmódjuktól és személyes szokásaiktól. Például, hogy rendszeresen mozognak-e, van-e rendszeres munka- és pihenőidő-beosztásuk. Ezek a tényezők nagy hatással lesznek a memóriára. Ezért meg kell őriznünk az optimista hozzáállást, és igyekeznünk kell megtartani a helyes életmódot, a rendszeres munka- és pihenőidőt minden nap.

Ugyanakkor az idősek memóriájukat is fejleszthetik különféle módszerekkel. Például sétáljon gyakran, végezzen könnyed testmozgást és sporttevékenységet stb. Ezek a tevékenységek serkenthetik a vérkeringést, növelhetik a szervezet oxigénellátását, valamint javíthatják az agy teljesítményét és memóriáját. Emellett gazdagíthatja az életét, ha többet olvas, zenét hallgat, utazik stb., valamint elősegíti az agy gondolkodását és rugalmasságát.

Sok egészséges idős ember van körülöttünk. Habár emlékezetük hanyatlott, még mindig pozitívan és optimistán nézhetnek szembe az élettel, aktívan részt vehetnek különféle tevékenységekben, élvezhetik a csúcsévek által hozott örömet és boldogságot. Az emlékezetkiesés nem jelenti az emberek lelki életének és testi egészségének romlását. Éppen ellenkezőleg, arra ösztönözheti az embereket, hogy jobban értékeljék az élet minden pillanatát. Látható, hogy javítanunk kell a memórián. A Cistanche jelentősen javíthatja a memóriát, mert a Cistanche szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát is, például növelheti az acetilkolin és a növekedési faktorok szintjét, amelyek nagyon fontosak a memória és a tanulás szempontjából. Ezen túlmenően, a Cistanche javíthatja a véráramlást és elősegítheti az oxigénszállítást, ami biztosítja, hogy az agy elegendő tápanyaghoz és energiához jusson, ezáltal javítva az agy vitalitását és állóképességét.

Kattintson a Tudnivaló kiegészítőkre a memória javításához

A neurodegeneratív rendellenességek, beleértve az Alzheimer-kórt (AD) és a Parkinson-kórt (PD), a demencia fő okai az idős populációban. A bél mikrobiota a gasztrointesztinális traktusban (GI) megtelepedett mikroorganizmusok közössége.

Bebizonyosodott, hogy a bél mikrobiota megváltozása összefüggésbe hozható az öregedéssel és az öregedéssel összefüggő neurodegenerációval. A Drosophila hatékony eszköz a mikrobiota által közvetített élettani és kóros funkciók tanulmányozására.

Itt összefoglaljuk a Drosophila modell organizmusként történő felhasználásával a közelmúltban elért eredményeket a molekuláris mechanizmusok tisztázása és a mikrobióta öregedését és az öregedéssel összefüggő neurodegeneratív betegségeket célzó terápiás módszer kidolgozása érdekében.

Kulcsszavak: öregedés; neurodegeneráció; Drosophila; mikrobiota; Alzheimer-kór; Parkinson-kór.

1. Bevezetés

Az öregedést a fiziológiai funkciók időfüggő károsodása és a halálra való fokozott hajlam jellemzi [1]. Számos emberi betegség fő kockázati tényezője, beleértve a rákot, a metabolikus szindrómát, a szív- és érrendszeri rendellenességeket és a neurodegenerációt.

A neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór (AD) és a Parkinson-kór (PD), az idősek demenciájának fő okai [2]. A bélmikrobióta a gasztrointesztinális traktusban (GI) megtelepedett mikroorganizmusok közössége, beleértve a baktériumokat, vírusokat, protozoonokat és gombákat [3]. A bél mikrobiota hozzájárul a fejlődéshez, a metabolikus homeosztázishoz és a fiziológiához [4].

A dysbiosis a mikrobiális közösségek egyensúlyhiánya a gyomor-bél traktusban, és összefüggésbe hozható az öregedéssel és az öregedéssel összefüggő neurodegenerációval [5]. Rövid élettartama és egyszerű genetikai manipulációja révén a Drosophila hatékony eszköz a fejlődés és a betegségek molekuláris mechanizmusainak tisztázására. .

Sok emlősbetegségnek, köztük a szívnek és a vesének van egyenértékű része a Drosophilában, amely absentin C. elegans, egy másik, az öregedéskutatásban széles körben használt modellszervezet.

Megállapítást nyert, hogy az emberi betegséggel összefüggő gének kétharmada és az összes főbb jelátviteli útvonal megőrződött a Drosophilában [6]. Az inzulin/IGF{3}}szerű jelátvitel és a Rapamycin(mTOR) mechanikus célpontja, a Drosophila hosszú élettartamát meghatározó kulcsfontosságú útvonalak bizonyítottan közvetítik az emlősök öregedési folyamatát [7].

A Drosophila mikrobiális közösség 5-20 különböző mikrobafajból áll, köztük a Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus és Leuconostoc, amelyek sokkal kevésbé összetettek, mint az emlősök [8].

Emellett a csíramentes (GF) vagy gnotobiotikus Drosophila sokkal könnyebben beszerezhető és nagy mennyiségben tenyészthető. A Drosophila-vizsgálatok eredményei a mikrobióta-gazdaszervezet kölcsönhatásról emlősökre is átültethetők. Például a bélmikrobióta konzervatív módon elősegíti a fiatalkori növekedést Drosophilában és egerekben [9,10].

A Lactobacillus plantarumWJL-t hordozó monokolonizált GF legyek és egerek összefoglalják a mikrobiota jótékony hatásait a szülés utáni növekedésre [10]. Ezek az előnyök a Drosophilát ideális modellorganizmussá teszik a mikrobiota által közvetített élettani funkciók tanulmányozására az öregedésben és a neurodegeneratív rendellenességek molekuláris patológiájában.

2. Mikrobióta az öregedő Drosophilában

2.1. Mikrobióta az emberi öregedésben

A mikrobiális organizmusok születés után kolonizálódnak a gyomor-bél traktusban, és a Bifidobacterium nemzetség domináns a csecsemőknél [11]. A diverzitás az első év után növekszik. A felnőtt mikrobiotákban a Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria és Actinobacteria dominál [12].

Az öregedés csökkenti az emberi bélmikrobióta biológiai sokféleségét, valamint a Bifidobaktériumok, Lactobacillusok és a rövid láncú szabad zsírsav-termelők (SCFA-k) mennyiségét, mint például a Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. és Ruminococcus spp. [13].

Külön-külön Kínában és Olaszországban végzett tanulmányok arról számolnak be, hogy a mikrobiális közösség gazdagsága hozzájárul a hosszú élettartamhoz [14,15].

A mikrobióta öregedéssel járó közös változása a Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}}Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae és Erysipelotrichaceae fajtákban volt megfigyelhető.

Egy három független, több mint 9000 egyedből álló kohorszon végzett tanulmány kimutatta, hogy a törzsnemzetségek, elsősorban a Bacteroides kimerülése előnyös az egészséges öregedés szempontjából [16].

A hosszú életű (90 év feletti) emberek bélmikrobiótáját is vizsgálták. A székletminták metagenomikus szekvenálásával az egészséges, hosszú életű emberekben nagyobb a Bacteroidetes és számos funkcionális anyagcsereút [17].

Ezzel szemben az egészségtelen, hosszú életű csoport nagyobb mennyiségben tartalmaz Streptococcusokat, és funkcionálisabb útvonalakat tartalmaz a xenobiotikumok biológiai lebomlásához. Ezek a humán vizsgálatokból származó jelentések nem túl következetesek a faji, életmódbeli és étrendi különbségek miatt. Különféle modellorganizmusok felhasználásával további vizsgálatokra van szükség a mikrobióta öregedésben betöltött szerepének tisztázására.

2.2. A mikrobiota változása a Drosophila öregedésében

Proteobaktériumok (Acetobacter és Komagataeibacter) és Firmicutes (Lactobacillus és Leuconostoc) alkotják a Drosophila bélmikrobiótájának legnagyobb részét [18].

A gyomor-szerű rézsejt régió (CCR) a középső bélben szabályozza a mikrobiota eloszlását és összetételét [19]. A mikrobiális fajok száma és gazdagsága drámaian növekszik az életkorral.

Az Acetobacter persici és a Lactobacillus brevis domináns faj a fiatal legyekben, míg az Acetobacter malorum és a Lactobacillus plantarum a vén Drosophilában [20]. Axenikus legyeket embriófehérítéssel és steril táplálékon történő tenyésztéssel lehetett előállítani.

Az axenikus legyek második és harmadik generációja sokkal tovább él, mint a hagyományosan felnevelt legyek. Ezt a megfigyelést az antibiotikumokkal kezelt, hagyományosan tenyésztett legyek esetében is megismételték.

További kísérletek azt mutatják, hogy a megnövekedett mikrobiális abundancia erősebb meghatározója a gazdaszervezet élettartamának, mint a mikrobiális összetétel [20,21]. Amikor a csíramentes (GF) felnőtt Drosophilát baktériumfajták koktéljával oltották be, beleértve az Acetobacter pomorumot, a Lactobacillus plantarumot, az Enterococcus faecalisot. ., és Leuconostoc pseudomesenenteroides, az öregedés megváltoztatja a bél mikrobiota összetételét, amint azt a -Diversity and PCoA assay jelezte [22].

A teljes bakteriális sejtszám abszolút mennyiségi meghatározása qPCR-rel azt mutatja, hogy a bakteriális terhelés az életkorral növekszik. A felnőttkori étrend korlátozásának (DR) evolúciósan konzervált öregedésgátló hatása van [23].

Ha egy hónapig 2-napi etetés és 5-napos koplalás rendszernek vetik alá, a Drosophila élettartama jelentősen megnő. Az időszakos éheztetés utáni 40. napon csökken a baktériumok terhelése, és javul a bélgát funkciója.

A mikrobiális organizmusok Drosophila öregedésére gyakorolt ​​hatásai nem túl következetesek, ami több okkal magyarázható. A Drosophila mikrobiális szervezetekkel való megtelepedésének időpontja fontos a hosszú élettartamra gyakorolt ​​hatásuk szempontjából.

A baktériumok élettartam-növelő hatása van, ha az axéniás Drosophila-ba juttatják a felnőtt élet első hetében [24]. Azonban a baktériumokkal való érintkezés a későbbi életkorban jelentősen csökkenti a túlélési időt [24].

A mikrobióta öregedésben betöltött szerepének elemzésekor a táplálkozási környezetet is figyelembe kell venni. A Drosophila élettartamát a mikrobák meghosszabbíthatják vagy lerövidíthetik, ha alultáplált (alacsony élesztőtartalmú) vagy gazdag (magas élesztőtartalmú) diéták mellett tenyésztik [25].

Az Axenic Drosophila tojásfehérítéssel vagy antibiotikumos kezeléssel nyerhető, amely toxikus hatásokat okozhat és befolyásolhatja az élettartamot. Lee et al. beszámoltak arról, hogy a nátrium-hipoklorit alapú fehérítési módszerrel nyert axén legyek élettartama sokkal rövidebb, mint a hagyományosan tenyésztett legyek [20].

Az axenikus legyek 2. és 3. generációja azonban az 1. generációs fehérítést követően sokkal tovább él, mint a hagyományosan tenyésztett legyek.

A káros hatások az antibiotikumokkal kezelt axenikus Drosophila esetében is megfigyelhetők voltak. A hígított antibiotikum-koktél, amely nem okoz toxikus hatást az axén Drosophilára, meghosszabbítja a hagyományosan tenyésztett legyek élettartamát [20].

2.3. A mikrobiota mechanizmusai a Drosophila öregedésében

A génontológiai (GO) elemzés a legyek génexpressziójának öregedéssel kapcsolatos főbb kategóriáit azonosítja: immunitás, szaglás/érzés, stresszreakció, ritmikus viselkedés és anyagcsere.

Az öregedés által kiváltott gének 70%-ának megváltozása, különösen a stressz-rezisztencia (Hsp70, Hsp26 és Hsp27) és a veleszületett immunitás aktiválása (CecC, DptB és AttA) esetében eltűnik az axénikus Drosophilában, amelyet antibiotikus táptalajon tenyésztenek a multi- Ennek megfelelően az axén legyek ellenállóbbak az oxidatív stresszel, az éhezéssel és a Drosophila patogén Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Ezzel ellentétben a ritmikus viselkedés, a kitin alapú kutikulafejlődés és a szagérzékelés folyamatai még mindig gazdagodnak az idős, axenikusan nevelt legyekben.

A Toll jelátviteli útvonalon kívül a Drosophila immunválaszt az immunhiányos (IMD) útvonal is szabályozza, amely számos antimikrobiális peptid (AMP) expresszióját szabályozza. Az öregedés fokozza számos AMP, például a diptericin, a drosocin és az attacin A expresszióját a Drosophila bélben és az egész testben. Ezeket a hatásokat az A visszaadásával meg lehet szüntetni.

aceticat felnőttkorban, ami arra utal, hogy a mikrobiom változása az IMD hiperaktivációját idézheti elő az öregedés során. Azt találták, hogy az öregedési folyamatban részt vevő anyagcsere-utakat a bél mikrobiota is befolyásolja.

Az allantoin, a purin anyagcsere végterméke, az öregedés során megnövekszik. A Drosophila bélben található Acetobacter persici aktiválhatja az IMD útvonalat a vesetubulusokban, és elősegítheti az allantoin termelést [26].

A metagenome-wide asszociáció (MGWA) azonosítja a cisztein és metionin metabolizmusát, amely hozzájárul a Drosophila hosszú élettartamához [27]. Az Acetobacter labarum ektopikusan expresszáló cisztationin béta-szintázt (CBS) beoltott legyek, amelyek átvezetik a transzszulfurációt és korlátozzák a metionintartalmat, hosszabb élettartamot mutatnak.

Az élettartamhoz képest az egészségi állapot az az időtartam, ameddig az egyén egészséges marad neurodegeneráció és egyéb öregedéssel összefüggő rendellenességek nélkül. A mikrobiotából származó indolok meghosszabbítják a különféle organizmusok egészségi idejét [28].

A K12 E. coli-val nevelt csíramentes Drosophila javította élettartamát, mászóképességét és hőstresszel szembeni ellenállását, ami az indolszintézis esszenciális gén triptofánáz (tnaA) mutációja után megszűnt.

Az aril szénhidrogén receptor (AHR) az indolok közvetlen receptora. A K12 E. coli nem tudta javítani az AHR mutáns legyek egészségi állapotát, ami azt jelzi, hogy az AHR kritikus szerepet játszik az indol molekuláris mechanizmusában az egészséges öregedésben.

Ezek a Drosophila leletek a C. elegansban és az egerekben konzerváltak, ami tovább bizonyítja, hogy a Drosophila hatékony eszköz az öregedéssel járó mikrobióta kutatásában. A bél az első akadály a mikrobióta számára, és kétirányú kölcsönhatásuk hozzájárul az öregedési folyamathoz. A mikrobiota megváltozása aktiválja az immungéneket és a predesintestinális gát diszfunkcióját az idős Drosophilában [29].

A bélgát felbomlását követően a mikrobiota összetétele drámaian megváltozik, és szisztémás immunaktivációt indukál. A L. plantarum által a bélmikrobiótában termelt laktát piruváttá oxidálódhat, és NADH-t szabadít fel az enterocitákban. A NADPH-oxidáz Nox a NADH-t használja fel a ROS termelésére, és elősegíti a bél őssejtek (ISC) proliferációját.

A későbbi bélhiperplázia lerövidíti az idős legyek élettartamát. A gazdaszervezet immunrendszeri diszfunkciója dysbiosist is okozhat, ami viszont elősegíti az öregedést. A bél immunrendszerének konstitutív aktiválása a Pdm1/nubbin (nub), egy POU transzkripciós szabályozó mutációjával, növelte a baktériumok számát és a mikrobiota összetételének gazdagságát [30].

A nubmutáció élettartam-rövidítő hatásai az antibiotikum kezelés után megszűntek. A peptidoglikán felismerő fehérjék (PGRP-k) veleszületett immunitási molekulák, amelyek a rovaroktól az emlősökig konzerváltak.

A PGRP mutációja Drosophilában a Lactobacillus plantarum túlszaporodásához és a tejsavtermeléshez vezet, ami elősegíti a Nox által közvetített ROS termelést, a bélkárosodást, a bél őssejt-proliferációját és a diszpláziát [29].

A JAK/Stat jelátvitel aktiválása a bélben metapláziát, kommenzális diszbiózist és bélműködési hanyatlást vált ki, ami végső soron lerövidíti a Drosophila élettartamát [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com