A gyulladás szerepe a cukorbeteg vesebetegségben

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung és Ju-Young Moon és társai

A diabéteszes vesebetegség (DKD) több mint 20 éve a krónikus vesebetegség vezető oka. Ennek a két évtizednek a klinikai megközelítése azonban nem sokat javult a glükózcsökkentő szerek, a vérnyomás szabályozására szolgáló renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolók és a lipidcsökkentő szerek beadásán túl. Közel változatlan maradt azon cukorbetegek aránya, akiknél DKD alakul ki és végstádiumú veseelégtelenség alakul ki. Ezt a kielégítetlen DKD-kezelési igényt a diabéteszes vesebetegség összetett patofiziológiája, valamint a kezelés padról ágyra történő átültetésének nehézsége okozza, ami tovább erősíti azt az egyre növekvő érvet, hogy a DKD nem homogén betegség. Ahhoz, hogy a DKD teljes spektrumát jobban megragadhassuk kezelési rendünk kialakításában, továbbfejlesztett diagnosztikai eszközökre van szükségünk, amelyek jobban meg tudják különböztetni az állapoton belüli alcsoportokat. Például a DKD-t általában a nem gyulladásos vesebetegségek széles kategóriájába sorolják. Mindazonáltal a genom-szintű transzkriptomelemző vizsgálatok következetesen jelzik a gyulladásos jelátviteli útvonal aktivációját DKD-ben. Ez az áttekintés emberi adatokat fog felhasználni a gyulladás DKD-ben betöltött szerepének újradefiniálásának lehetőségének megvitatásában. A cukorbeteg vesebetegség célzott gyulladáscsökkentő terápiájában rejlő terápiás lehetőségekről is szólunk.

Kulcsszavak:Diabéteszes nephropathiák; Patogenezis; Gyulladás

sárkány gyógynövények cistancheszámára Diabéteszes nephropathiák

BEVEZETÉS

A fejlesztés alatt álló immunonkológiai (IO) gyógyszerek száma 2020-ban 4720-ra nőtt, ami 22 százalékos növekedés a 2019-es 3876-hoz képest, és 233 százalékos növekedés a 2017-es számokhoz képest [1]. Meglepő módon a 2017-es 265-ről 2020-ra 504-re ugrott a tervezett betegségek száma is. Az IO-gyógyszerek terén bekövetkezett ugrásszerű ugrás mögött a szövettani elemzés előrehaladása áll. Az elmúlt évtizedben a kutatóknak sikerült biztosítaniuk a szükséges mennyiségű adatot a daganatmintákból és a normál szomszédos szövetekből a rákműtétek során, hogy most jelentős mértékben folytassák a multi-omics elemzést. Ennek a technikának köszönhetően mára már láthatóvá vált az IO-célpontok betegség-specifikus kifejeződése még ugyanazon a ráktípuson belül is, ami egy igazán személyre szabott onkológiai terápia felé nyithatja meg az utat.

Az olyan klinikai leletek, mint a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) és a vizeletalbumin-kiválasztás (UAE) felhasználhatók a diabéteszes vesebetegség (DKD) diagnosztizálására vesebiopszia nélküli cukorbetegeknél [2-5]. Ezek a DKD klinikai mutatói segítenek a DKD felismerésében; ennek azonban vannak korlátai. A vesebiopszia pontosíthatja a diagnózist, de a diabéteszes nefropátia jelenlegi osztályozása csak a vese szervi sérülésének súlyossági skáláját adja meg [6], nem pedig a DKD patogenezisében szerepet játszó különféle mechanizmusokat. Ez az oka annak, hogy a DKD-vel kapcsolatos ismereteink és kezelési lehetőségeink korlátozottak, és a DKD a vesepótló kezelés fő oka [7-10].

A DKD változatos patofiziológiai útjai az intracelluláris jelátviteli és transzkripciós faktorok széles skáláját aktiválják, mint például a kappa-B nukleáris faktor (NF-κB), a Janus kináz jelátalakítók és a transzkripció aktivátorai (JAK/STAT) és a mitogén által aktivált kináz (MAPK). ). Még mindig nem tisztázott, hogy ezek a patofiziológiai tényezők mely kórélettani tényezők befolyásolják a DKD progresszióját az eseménysorozat mely pontján. Bár a DKD metabolikus rendellenességekből ered, a DKD patofiziológiás jellemzője a cukorbetegeknél krónikus és steril gyulladással jár, mint például a vesebiopsziás eredményekben jelentős gyulladásos sejt infiltráció megfigyelése. A gyulladás továbbra is fontos patofiziológiai tényezőként jelenik meg, amelyet meg kell vizsgálni, nem csupán jelentéktelen melléktermékként, hanem kiváltó tényezőként. Ebben az áttekintésben megvitatjuk a gyulladás szerepét a DKD beindításában és progressziójában humán DKD-ben. Megjegyezzük a megcélzott terápiás lehetőségeket isanti-gyulladásosterápia DKD-ben.

A GYULLADÁS SZEREPE A DKD KÓRÉLETIÉBEN

A DKD patogenezise összetett, és a DKD klinikai diagnosztizálása előtt több év is eltart. A DKD kialakulása és progressziója során fellépő pro-inflammatorikus és pro-fibrotikus folyamatok az anyagcsere-elváltozások, a hiperfiltráció, a reaktív oxidatív stressz (ROS), az immunrendszer és a gyulladás aktiválódása, valamint az ezt követő fibrózis eredménye [11-15]. A DKD-t általában nem gyulladásos glomeruláris betegségek közé sorolják; mindazonáltal a genomot átfogó transzkriptomaanalízis-vizsgálatok következetesen a gyulladásos jelátviteli útvonalak erős jelenlétét jelzik [16]. Ezt a bizonyítékot támasztják alá a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő betegek vesebiopsziás mintáival végzett egymagos RNS szekvenálási eredmények. A cukorbeteg vesékben a leukociták száma megközelítőleg 7--8--szeresére emelkedett a kontrollokhoz képest, és összesen 347 immunsejt 49 százaléka T-sejtekből, 21 százaléka B-sejtekből, 23 százaléka monocitából és 7 százaléka volt. plazmasejtek. A TNFRSF21 expressziója fokozódott a beszűrődő diabéteszes CD14 plusz monociták alcsoportjában, az 1-es típusú interleukin 1 receptor (IL1R1) megnövekedett CD16 plusz monocitákban, és az antigénprezentáló sejtek és az interleukin 18 receptor 1 (IL18R1) a CD4 pluszban és CD8-ban. plusz T-sejtek [17]. A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók és az inkretin terápiák, beleértve a glukagonszerű peptid 1 receptor (GLP-1R) agonisták és a dipeptidil-peptidáz 4 (DPP4) gátlók, szintén nemcsak a glükózszint csökkentésével hatnak a veleszületett immunsejtaktivációval és gyulladásos válaszreakcióval összefüggő vesekárosodás mechanizmusának blokkolásával [18-21]. Annak érdekében, hogy jobban megértsük a gyulladás szerepét a DKD patofiziológiájában, a DKD-s betegek immunaktivációját közelítjük meg, beleértve a veleszületett és adaptív immunválaszokat. A humán vizsgálatokból származó DKD gyulladásos válaszát is tárgyaljuk (1. ábra).

1. ábra: A gyulladás aktiválása diabéteszes vesebetegségben. A gyulladás aktiválása diabéteszes vesebetegségben. Különféle gyulladásos faktorok, például mintázatfelismerő receptor (PRR), gyulladásos citokinek, kemokinek, veleszületett immunsejtek, komplementpályák és adaptív immunsejtek kapcsolódnak az immun- és gyulladásos válaszok aktiválásához diabéteszes vesebetegségben. ATP, adenozin-trifoszfát; AGE, fejlett glikációs végtermék; CSF-1, telepstimuláló faktor-1; TLR, Toll-like receptor; NLRP, nukleotid-kötő oligomerizációs domént, leucinban gazdag ismétlődő domént és pirin domént tartalmazó; IL, interleukin; TNF-, tumornekrózis faktor; IFN-, interferon-; TGF-, transzformáló növekedési faktor-; EC, endoteliális sejt; TEC, tubuláris epiteliális sejt; CCL, CC motívum kemokin ligandum; CX3CL1, CX3-C motívum kemokin 1; eGFR, becsült glomeruláris filtrációs ráta.

Mintafelismerő receptorok

Toll-szerű receptorok

A membrán Toll-szerű receptorok (TLR-ek) és a citoplazmatikus Nod-szerű receptorok (NLR-ek) az immunsejtek két fő érzékelője, amelyek kulcsszerepet játszanak a veleszületett immunválasz kiváltásában a kórokozókkal kapcsolatos molekuláris minták (PAMP) és a károsodással összefüggő minták érzékelésével. molekuláris mintázatok (DAMP-ok). A TLR-ek különféle immunsejtekben expresszálódnak, például makrofágokban, dendritikus sejtekben, T-sejtekben, B-sejtekben és természetes ölősejtekben. A TLR-ek nem immunsejteken is expresszálódnak, beleértve a vese tubuláris epiteliális sejtjeit, endoteliális sejtjeit, podocitáit és mezangiális sejtjeit [22]. A TLR1, 2, 4, 5 és 6 a sejtfelszínen helyezkednek el, és kimutatják a PAMP-okat és DAMP-okat, például bakteriális lipopoliszacharidot, lipopeptideket, flagellint, bakteriális DNS-t, kettős szálú RNS-t és nagy mobilitású 1. doboz fehérjéket [23]. Kioldásuk után a TLR-ek a MyD88/interleukin (IL) receptorhoz kapcsolódó 1-es és 4-es kinázokon keresztül jeleznek, aktiválva a MAPK-t, az NF-κB-t és az interferon szabályozó faktorokat. A DKD-s betegekben a TLR2 és a TLR4 hozzájárul a gyulladásos patogenezishez. A szisztémás monociták TLR2 és TLR4 expressziós szintje magasabb 1-es típusú cukorbetegségben (T1D) és T2D-s betegekben, és ezek a TLR expressziók pozitívan korrelálnak a hemoglobin A1C és az inzulinrezisztencia szintjével [24-26]. A vesetubuláris TLR4 túlzottan expresszálódik, és intersticiális makrofág infiltrációval jár együtt T2D betegekben [27]. Ez a tubuláris TLR4 expresszió negatívan korrelál a vesefunkcióval. A glomeruláris TLR4 megnövekedett az Egyesült Arab Emírségekben vagy nyilvánvaló DKD-ben szenvedő T2D betegekben, és prognosztikai értéke van a krónikus vesebetegség (CKD) progressziójában [28].

mi az a cistanche

Nod-szerű receptorok

Az NLR-ek a citoplazmában expresszálódnak, és érzékelik az intracelluláris PAMP-okat és DAMP-okat. Az NLR-ek, beleértve a nukleotid-kötő oligomerizációs domént, leucinban gazdag ismétlődő domént és pirin domént tartalmazó 1-et (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 és NLRC4 (C a CARD, kaszpázaktiválás és toborzási domén esetében), oligomerizálódnak gyulladásos komplexek adapterfehérjével, ASC-vel (apoptózissal összefüggő foltszerű fehérje, amely kaszpázaktiváló toborzási domént tartalmaz) és egy effektor fehérjével, a pro-kaszpáz 1-gyel. Ezek gyulladásos kaszkádokat indítanak el, amelyek a kaszpáz 1 aktiválásához és IL{{ szekréciójához vezetnek. 17}} és IL-18 [29]. Az NLRP3 a legjobban tanulmányozott példa az NLR-ekre cukorbetegségben és DKD-ben. A hiperglikémia és a hozzá kapcsolódó anyagcsere-átrendeződés az NLRP3 által detektált DAMP-ként működhet [30,31]. Az NLRP3-at számos ligandum aktiválja, köztük a zsírsav, a húgysav, az uromodulin, az extracelluláris adenozin-trifoszfát, a hiperglikémia, a szérum amiloid A és a mitokondriális reaktív oxigénfajták [32-35]. A vese-rezidens mononukleáris sejtek (MNC-k), mint például a makrofágok és a dendritikus sejtek, tartalmazzák az NLRP3 inflammaszóma minden részét, és képesek érett gyulladást elősegítő citokinek kiválasztására; ezért a vese MNC-k kaszpáz-1-dependens piroptózison mennek keresztül [36,37]. Az MNC-k mellett a vese nem immunsejtek, köztük a tubuláris epiteliális sejtek, a podociták, a glomeruláris endoteliális sejtek és a mezangiális sejtek jelentős mennyiségű NLRP3-at tartalmaznak [30,38-40]. Egy gyönyörű tanulmány, amely az NLRP3 szerepét értékelte kiméra csontvelő-transzplantáción átesett nem-hematopoietikus sejtekben, feltárta, hogy az NLRP3 fontos szerepet játszik a diabéteszes nefropátia súlyosbításában [38]. Az NLRP3 gyulladásos komponenseinek és a proinflammatorikus citokinek transzkriptumai megnövekedtek T2D-s betegek szisztémás monocitáiban, és ezeket a transzkriptumszinteket csökkenti a metformin kezelés [41,42]. A humán cukorbeteg vesében az NLRP3, a kaszpáz-1, az IL-1 és az IL-18 glomeruláris mRNS-e megnövekedett [43]. A podocitákat és az endothel sejteket az IL-1 elsődleges forrásaként azonosították a humán DKD glomerulosclerosisában. Érdekes módon az IL-1 anakinra, egy IL-1 receptor antagonista általi gátlása a köszvényes rohamok megelőzésére javította a szérum kreatininszintjét kis számú, közepesen súlyos vagy súlyos CKD-ben szenvedő diabéteszes betegben [44].

Veleszületett immunsejtek

Röviden, a makrofágok és a dendrites sejtek beszivárognak a diabéteszes vesébe, és a makrofágok és dendrites sejtek száma korrelál a szövettani károsodással és a klinikai mérésekkel, mint például az Egyesült Arab Emírségek és a vesefunkció romlása [45,46]. Kritikus kérdésekkel szembesülünk ennek a folyamatnak az értékelése során. Először is, hogyan aktiválódnak ezek a veleszületett immunsejtek a metabolikus változások és a glomeruláris hiperfiltráció hatására cukorbetegségben? A gyulladásos választ többféle aberráns anyagcseretermék válthatja ki cukorbetegségben, ideértve a hiperglikémia által kiváltott sejthalált, a mitokondriális ROS-t, a hiperurikémiát és a lipid metabolitokat, amelyek a TLR-ek és NLR-ek által érzékelt DAMP-ként szolgálnak a veleszületett immunsejtek kiváltására [47,48]. A szabályozatlan anyagcseretermékek közvetlenül immunsejteket idézhetnek elő, és befolyásolhatják a vese különböző nem immunsejteket, hogy kemokineket és citokineket szekretáljanak, vagy közvetett módon immunsejteket toborozzanak. A második kérdés a diabéteszes vesében található kiterjedt veleszületett immunsejtek forrására vonatkozik. Az MNC-k proliferációjához és fenntartásához kolóniastimuláló faktor-1 (CSF-1) ​​szükséges, amely kizárólag a c-FMS receptoron keresztül hat. A makrofág CSF szérumszintje megemelkedett hemodializált betegekben [49], és a CSF-1 proximális tubuláris hámsejtekből választódik ki a CKD modellben, beleértve a DKD-t is [50-52]. Ezen eredmények alapján a cukorbetegségben a megnövekedett szisztémás és renális CSF{13}} hozzájárul a vese MNC-k proliferációjához és aktiválódásához. A keringő makrofágok vesékbe való bejutása szintén probléma a DKD-ben. Az adhéziós molekulák, például az intercelluláris adhéziós molekula 1 (ICAM-1) és a monocita kemoattraktáns fehérje 1 (MCP-1)/CC motívum 2. kemokin ligandum (CCL2) fokozott expressziójára adott válasz a jelentések szerint elősegíti az immunsejteket infiltráció a diabéteszes vesében [53-55]. Az utolsó szempont a veleszületett immunsejtek sokfélesége és az immunsejtek állapotának meghatározásának nehézsége. A vese MNC-populációja nem oszlik egyszerűen makrofágokra és dendrites sejtekre, mivel a klasszikus, specifikus felszíni markerek, mint a CD11b, F4/80 és CD68 a makrofágok számára, vagy a CD11c, a miozin nehézlánc II és a CD80/86 a dendrites sejtek számára vese MNC-ken együtt expresszálódnak. Ez arra utal, hogy nehézségekbe ütközik a makrofágok és a dendrites sejtek közötti funkció megkülönböztetése. Ennek az az oka, hogy az in vivo környezetet komplex és képlékeny kemokinek, citokinek és sejtközi átbeszélés szabályozzák. A humán vese MNC-k részazonosítását és funkcionális jellemzését korlátozza a differenciáló részhalmaz specifikus receptoraira vonatkozó információ hiánya. Ez akadályozza a vese- és szisztémás MNC-k kezelési céljának kidolgozását DKD-ben [56].

luteolin

Gyulladásos citokinek

A gyulladásos citokinek olyan polipeptidmolekulák, amelyeket immunsejtek, endothelsejtek, hámsejtek és fibroblasztok termelnek autokrin, parakrin és juxtakrin módon. Az IL-1, IL-18, IL-6, a tumor nekrózis faktor (TNF) és az IL-17 a fő gyulladást elősegítő citokinek, amelyeket a DKD fejlődésében és progressziójában tanulmányoztak. [57,58]. A steril gyulladásos válasz az IL-1 IL-1 receptoron keresztüli jelátvitelétől függ. Az IL-1 és IL-18 erősíti az immunválaszt azáltal, hogy a T-sejtek és a B-sejtek kostimuláló molekuláiként működik. A T2D-s betegek vizelet- és plazma IL{11}}-szintje a podocita és a proximális tubuláris epiteliális sejt sérülési markereivel függ össze [59]. Az IL-18 az IL-1 szupercsalád tagja, serkenti az interferon (IFN-) felszabadulását, valamint modulálja a veleszületett és adaptív immunsejteket. Mind a szérum, mind a vizelet IL-18 szintje szignifikánsan megemelkedett a 2-es típusú DKD-s betegekben [60,61]. A vese tubuláris IL-18 expressziója megnövekedett a 2-es típusú DKD-s betegekben, és ezt a túlzott expressziót a növekedési faktor- -transzformációs MAPK útvonal aktiválása váltotta ki [62]. A normoalbuminuriában szenvedő japán cukorbetegek szérum IL-18 szintje prediktív szerepet mutatott az albuminuria kialakulásában és az eGFR gyors elvesztésében [63].

Az IL-6 kostimuláló molekulaként és akut fázisú reagensként működik a T-sejtek és B-sejtek aktiválás céljából történő megcélzásakor. Az IL-6 szérumszintje emelkedett DKD-s betegekben [64,65], és korrelál a glomeruláris alapmembrán szélességével diabéteszes glomerulopathiában [66]. A T2D-s betegek egy csoportjában a keringő IL-6 szintje korrelált az ateroszklerotikus változásokkal, a vizelet IL-6 pedig a DKD progressziójával [67]. A húgyúti gyulladásos citokinek, különösen az IL-6 és az IL-10, segíthetnek a DKD azonosításában T2D betegekben, még az Egyesült Arab Emírségek hiányában is [68]. Az IL-6 mRNS glomeruláris sejtjein és intersticiális sejtjein expresszálódik 2-es típusú DKD-s betegekben, és expressziója összefüggésbe hozható a mezangiális proliferációval és a vesekárosodásban való részvétellel [69].

A TNF-nek számos gyulladásgátló hatása van a DKD-ben, beleértve a gyulladásos sejtek indukcióját és differenciálódását, a vesesejtekre gyakorolt ​​citotoxicitást, az apoptózis aktiválását, a megváltozott glomeruláris hemodinamikát, a vaszkuláris endoteliális permeabilitás növekedését és a fokozott oxidatív stresszt. A TNF- aktiválja a biológiai jelátvitelt a TNFR1-en és a TNFR2-n keresztül. A DKD-ben szenvedő betegeknél az emberi vesék teljes genom DNS-metilációs térképei rávilágítottak az immunjelátvitel összehangolt változására a metiláció és a génexpresszió révén, beleértve a TNF-et is, és a TNF-metiláció változásai a vesefunkció romlásával korreláltak [70]. A DKD-s betegeknél a TNF szérum- és vizeletkoncentrációja szignifikánsan megemelkedett, és szorosan korrelál az Egyesült Arab Emírségek értékével [71,72]. A glomeruláris TNF expresszió, de sem a tumor nekrózis faktor receptor 1 (TNFR1), sem a TNFR2 expressziója nem, fordítottan korrelált az eGFR-rel a NEPTUNE vizsgálatba bevont DKD-betegeknél [73]. Érdekes módon a szérum TNF-szintek nem korreláltak a glomeruláris TNF-expresszióval, intrarenális TNF-termelésre utal. Normál és mikroalbuminuriás T1D-betegek egy csoportjában (a 2. Joslin Kidney Study) a szérumban oldódó TNFR1 és TNFR2 erősen összefügg a csökkent eGFR-rel, függetlenül az Egyesült Arab Emírségektől [74]. A 2-es típusú incidens DKD (ACCORD) és a progresszív 2-es típusú DKD (VA-Nephron-D) csoportjai a TNFR1 és TNFR2 megkettőződését tárták fel a vesekárosodás molekula-1 (KIM-1) szintjével; a káros vese kimenetelek kockázata mindkét kohorsz esetében szignifikáns volt [75].

Az IL-17 a CD4 plusz IL-17 plusz sejtek által termelt kulcscitokin, amely T helper 17 sejtekként ismert, és az IL-17 receptorhoz kötődik. Az IL-17 kritikus szerepet játszik a bakteriális és gombás fertőzések megszüntetésében. A diszregulált IL-17 autoimmun betegségekben számos jelátviteli kaszkádot aktivál, amelyek az IL-6, TNF-, CCL2 és CCL5 indukciójához vezetnek. Kemoattraktánsként működve ezek a citokinek és kemokinek immunsejteket, például monocitákat és neutrofileket toboroznak a gyulladás helyére. Az IL{11}} szerepét jól tanulmányozták a T1D fejlesztésben. A T1D-ben szenvedő betegeknél megemelkedett az IL-17 plazmaszintje, megnövekedett a keringő IL-17-termelő T-sejtek és a sziget-antigén-specifikus Th17-sejtek [76]. A plazma IL-17 szintje csökkent a normál glükóztoleranciáról a DKD-vel járó T2D-re [77]. Azonban CD4 plusz IL-17 plusz T sejteket találtak a T2D betegek veséjében, és a CD4 plusz IL-17 plusz T sejtek száma pozitívan korrelált az eGFR romlásával [78]. Ebből a szempontból a szisztémás és a helyi IL-17 termelés eltérhet a DKD-ben.

A kemokinek és receptoraik

A kemokin elnevezés ezeknek a kis citokineknek vagy jelátviteli fehérjéknek azon képességéből ered, hogy kemotaxissal sejteket toboroznak. A kemokinek biológiai hatást fejtenek ki a célsejtek felszínén lévő receptorokhoz kötve. A kemokinek nem immunrendszerű vesesejtekben aktiválódnak hemodinamikai és metabolikus változásokra válaszul, és kritikus szerepet játszanak a gyulladásos sejtek toborzásában, migrációjában és sejtadhéziójában DKD-ben [79]. A CCL2-t (MCP-1), a CCL5-öt (RANTES) és a CX3-C motívumú kemokin 1-et (CX3CL1, Fractalkine) a DKD fő gyulladáskeltő kemokinekként tanulmányozták. A CCL2, amelyet a vesetubuláris hámsejtek és a cukorbeteg vesék podocitái termelnek, mononukleáris sejteket és memória T-sejteket toboroz a gyulladás helyére [80]. Vizsgáltuk a CCL2 polimorfizmus (-2518 A/G genotípus, A hordozó) hatását a DKD progressziójára T2D betegekben [81]. A logisztikus regressziós elemzésben az A allél hordozása szignifikáns kapcsolatot tartott fenn a végstádiumú vesebetegség (ESRD) progressziójával. A vizelet CCL2 szintje a T2D betegekben szignifikánsan magasabb volt, mint az egészséges felnőtteké, és fokozatosan emelkedett a CKD stádiumával [82,83]. A tubulointerstitiális CCL2 expresszió szignifikánsan megnövekedett a T2D vesékben. Ezenkívül a CCL2 vizeletben mért szintje jól korrelált az interstitiumban lévő CD{25}}pozitív infiltráló sejtek számával. Ezzel szemben a szérum CCL2 szintje hasonló maradt az egészséges önkéntesekéhez. A CCL2 receptor, a CC kemokin receptor 2 (CCR2) MNC-ken és differenciált podocitákon expresszálódik. A CCL2 a podociták CCR2-jén keresztül befolyásolja az aktin citoszkeletont, befolyásolva a lábfolyamat kiürülését és az azt követő albuminuria kialakulását [84,85]. A CCL5 monocitákat és T-sejteket toboroz, és aktív szerepet játszik a leukociták gyulladásos helyekre való bejuttatásában. A finn Diabetes Prevention Studyban a T2D-be való progresszió a túlsúlyos egyéneknél és a károsodott glükóztoleranciában szenvedőknél szignifikánsan magasabb volt a legmagasabb RANTES-koncentrációjú alanyoknál, és alacsonyabb azoknál, akiknél a legmagasabb a makrofág migrációt gátló faktor szint [86]. A T2D-ben és nyílt nephropathiában szenvedő betegek biopsziás mintái a CCL2 és CCL5 erős felszabályozását mutatták, főleg a tubuláris sejtekben. Erős korreláció volt ezen kemokinek expressziója és az NF-κB aktivációja között ugyanazon sejtekben [87]. A CX3CL1-CX3CR1 tengely aktiválódását T2D betegekben az aterogén kemokinekkel összefüggésben tanulmányozták, mivel ezek összefüggésbe hozhatók az angiogenezissel, a kardiovaszkuláris mortalitással és a monocita adipocitákhoz való adhéziójával [88,89]. A plazma CX3CL1 szintje szignifikánsan magasabb volt a T2D betegekben, mint a nem cukorbetegeknél [90,91]. Ezenkívül a plazma CX3CL1 szintje pozitívan korrelált a gyulladásos kemokinekkel és citokinekkel T2D betegekben.

Kiegészítő rendszer

A komplementrendszer hatékony effektor a veleszületett immunrendszerben, és részt vesz különféle fertőzéses és gyulladásos betegségekben, mint például az autoimmun betegségek, az atípusos hemolitikus urémiás szindróma és a paroxizmális éjszakai hematuria. A komplement rendszer számos oldható és membránhoz kötött fehérjéből áll, többnyire proteázokból, amelyek reagálnak a veszélyjelzésekre és többlet immuneffektorokat generálnak. A vesében a proximális tubuláris epiteliális sejtek komplement C3-at és membránhoz kötött C3-konvertázt expresszálnak, ami különféle vesebetegségekben aktiválhatja az intrarenális komplement útvonalat [92-94].

A komplement út két kritikus szerepe a DKD patogenezisében a lektin útvonal aktiválása a sejtfelszínen lévő glikált fehérjékre és a diszfunkcionális komplement szabályozó fehérjék glikációja hosszan tartó hiperglikémia esetén [95]. Az általános populációból 95,202 személy bevonásával végzett kohorsz-vizsgálat, amelyet 10 évig követtek, feltárta, hogy a komplement C3 magas kiindulási koncentrációja a diabéteszes retinopátia, nefropátia és neuropátia fokozott kockázatával jár. [96]. A korai diabéteszes vesék és a nem cukorbeteg kontrollok differenciális transzkriptom elemzése öt különböző kanonikus útvonalat tárt fel. Ezen útvonalak közül a komplement út a legjelentősebben a korai DKD-ben változott [97]. Egy 326 T2D-betegből álló kohorszban, amelyet 15 évig követtek nyomon, a magasabb mannózkötő lektin (MBL) értéke 2,6-os kockázati aránnyal járt a proteinuria és a vesefunkció romlása szempontjából [98]. Ugyanez a csoport 1564 T1D-beteg adatait publikálta, átlagosan 5,8 éves követési idővel; Az MBL értékek szignifikánsan korreláltak az Egyesült Arab Emírségek értékeivel, és előre jelezték a végstádiumú vesebetegség kialakulását [99]. A proteinuriában szenvedő T2D-betegek vizeletmintáit célzott tömegspektrometriával elemezték, és alacsony az ESRD kockázata magas vizelet CD59-szinttel, amely a terminális komplement komplex képződésének gátlója (kockázati arány [HR], 0,50; 95 százalékos megbízhatóság). intervallum [CI], 0,29-0,87) [100]. A T2D betegek biopsziás mintáiban a C1q-lerakódások intersticiális fibrózissal és tubuláris atrófiával (IFTA), intersticiális gyulladással és vaszkuláris elváltozásokkal jártak. Összehasonlításképpen a C3c-lerakódásokkal rendelkező betegek magas pontszámot értek el az IFTA-ban és a globális szklerózisban [101]. A C1q-lerakódásban szenvedő betegeknél szignifikánsan magasabb volt a vizelet fehérjeszintje és szignifikánsan alacsonyabb az eGFR-értéke. A vese tubuláris C5a expressziója nőtt DKD-s betegekben, és a C5a expressziós intenzitása korrelált a DKD progressziójával [102].

Adaptív immunsejtek

A T-sejt- és B-sejt-infiltrációt a diabéteszes vesében nem figyelték meg olyan széles körben, mint a veleszületett immunsejt-infiltrációt. A legújabb tanulmányi eredmények rávilágítottak az adaptív immunsejtek szerepére az anyagcsere-betegségekben, köztük a DKD-ben; különösen a Th1 és Th17 sejtek növekedése és a Treg sejtek számának csökkenése a hiperglikémiára adott válaszként az adaptív immunsejtek megkülönböztető jellemzői DKD-ben. A keringési Th1 és elnyomott Th2 profilok fokozott aktiválódásáról számoltak be proteinuriás T2D-ben szenvedő betegeknél [103]. A T2D-s betegekben a keringő Th1 és Th17 aránya az albuminuriával arányosan nőtt. A Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) és Th17 (IL-17) alcsoportokra jellemző szérum citokinek szintje megemelkedett a DKD-s betegekben az albuminuriával összefüggésben [104]. Kimutattuk, hogy a CD4 plusz, CD8 plusz és CD20 plusz sejtek számának jelentős növekedése a glomeruláris és tubulointerstitialis területen, valamint a CD4 plusz és CD20 plusz sejtek számának korrelációja a proteinuria mennyiségével T2D betegekben (2. ábra) [105]. . Úgy tűnik, hogy a juxtaglomeruláris T-sejt-infiltráció szerepet játszik a T1D hemodinamikai változásában, amely a lokális angiotenzin-rendszer aktivitásával kapcsolatos [106,107].

2. ábra: Vese limfociták infiltrációja 2-es típusú diabéteszes emberi vesékben. Immunfestés CD4 plusz, CD8 plusz T-sejtekre és CD20 plusz sejtekre kontroll betegekben és 2-es típusú diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegekben. Összehasonlításképpen, a CD4 plusz, CD8 plusz T-sejtek és CD20 plusz sejtek jelentős infiltrációt mutatnak be a diabéteszes vesékben az interstitiumba. Moon et al., a Karger Publishers engedélyével átdolgozva [105].

ÚJ KÍSÉRLETEK A DKD GYULLADÁS SZABÁLYOZÁSÁRA

A pentoxifillin (PTX) egy metilxantin-származék, amelynek sokféle hatása van, beleértve a vérlemezke-aggregáció megelőzését, a véráramlás javítását és az immunmodulációt [108,109]. A PTX hatásmechanizmusa a 3-as és 4-es foszfodiészteráz gátlása, amelyek elsősorban az intracelluláris másodlagos hírvivő ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) szabályozzák. A PTX által megnövekedett cAMP aktiválja a protein kináz A-t, ami a gyulladásos citokinek, köztük az IL-1, IL-6 és a TNF-termelés gyengüléséhez vezet [110,111]. A PREDIAN vizsgálat [112] a PTX és a renin-angiotenzin rendszer (RAS) blokád terápia renoprotektív hatásait értékelte 169 fehérbetegnél, akiknek T2D-je volt, 3. vagy 4. stádiumú CKD és UAE 30 mg/nap felett 2 éven keresztül. A PTX (1200 mg/nap) kezelési csoportban csökkent a proteinuria és a TNF-koncentráció a vizeletben, és lelassult az eGFR csökkenése (2,1 ml/perc/1,73 m2 a PTX-csoportban, szemben a 6,5 ​​ml/perc/1,73 m2-vel a placebo-csoportban). A PTX klinikai vizsgálatok megválaszolatlan kérdései a kis betegszámból és a rövid vizsgálati időtartamból fakadnak. A kemény vese kimenetelét, az ESRD-t vagy a vesehalált szintén nem értékelték. Egy folyamatban lévő klinikai vizsgálat a PTX-szel (NCT03625648) a magas kockázatú betegeket célozza meg a vesebetegségeket javító globális eredményeket javító „hőtérkép” szerint a T2D és CKD 3. vagy 4. stádiumában [113]. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges eredménye az ESRDig eltelt idő vagy az összes okból bekövetkező mortalitás 2510 bevont betegnél. Az eredmények választ adhatnak a DKD PTX aktuális problémáival kapcsolatos kérdésekre (1. táblázat).

A barcitinib, egy szelektív JAK-1 és -2 inhibitor T2D betegek proteinuriára gyakorolt ​​hatását értékelték. A barcitinib RAS-gátló kezeléssel kombinálva csökkentette a proteinuriát egy 2. fázisú vizsgálatban, 24 héten keresztül. Dózisfüggő módon a barcitinib 20-30 százalékkal csökkentette az albuminuriát a placebóhoz képest, eGFR változás nélkül [114]. A gyulladásos biomarkerek, például a vizelet CCL2, szérum TNFR1, TNFR2, vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM-1), VCAM-2 és szérum amiloid A szintje csökkent a barcitinib-kezelési csoportban.

Az Apoptosis szignál-szabályozó kináz 1 (ASK1) egy stresszre reagáló, mitogén által aktivált protein kináz kináz, amely a downstream kinázok, köztük a p38 és a c-Jun N-terminális kináz kaszkádján keresztül jelez. Az ASK1 szabályozza a célgén expresszióját, beleértve a gyulladásos citokinek génjeit is [115,116]. A Selonsertib egy szelektív, kis molekulájú ASK1-inhibitor, amelynek hatékonyságát az eGFR-csökkenés megelőzésében 48 héten át tartó T2D-betegeknél értékelték. Az átlagos eGFR a két csoportban nem különbözött szignifikánsan a 48. héten; a klinikai kutatók azonban azt találták, hogy a selonsertib gátolja a kreatinin szekréciót. Post hoc elemzést követően az eGFR-csökkenés mértéke 71 százalékkal csökkent a 18 mg-os csoportban a placebo csoporthoz képest 4 és 48 hét között (a különbség 3,11 ± 1,53 ml/perc/1,73 m2 évesített 1 év alatt; 95 százalékos CI , 0,10–6,13; névleges p=0,043). Az Egyesült Arab Emírségekben nem volt különbség a selonsertib-kezelés és a placebo-csoport között [117].

A CCL2-t gyulladásgátló célpontként vizsgálták DKD-ben. Az Emapticap pegol (NOX-E36), az anti-humán CCL2 blokkoló aptamer, specifikusan megköti és gátolja a CCL2 pro-inflammatorikus citokint.

Az Emapticap-et egy 2a fázisú vizsgálatban értékelték, hogy megerősítsék a biztonságosságot és tolerálhatóságot, valamint a renoprotektív és antidiabetikus hatást albuminuriás T2D-betegeknél, akik RAS-gátló kezelést kaptak. 12 hét elteltével az albuminuria 29 százalékkal csökkent a kiindulási értékhez képest (p < 0,05),="" de="" nem="" volt="" szignifikáns="" különbség="" a="" placebóhoz="" képest="" [118].="" egy="" post="" hoc="" elemzés,="" amely="" kizárta="" a="" protokollt="" súlyosan="" megsértő="" betegeket,="" azt="" mutatta,="" hogy="" a="" két="" kezelési="" kar="" között="" az="" egyesült="" arab="" emírségekben="" a="" különbség="" 32="" százalékra="" nőtt="" a="" 12.="" héten="" (p="0,014)," és="" 39="" százalékra="" a="" 20.="" héten="" (p="0).">

A CCX140-B a CCR2 szelektív inhibitora, amelynek proteinuriára gyakorolt ​​hatását értékelték albuminuriás T2D-betegeknél. Ezt az inhibitort RAS-gátlókkal kombinálva szedték egy fázis 2 vizsgálatban 52 héten keresztül. Az Egyesült Arab Emírségekben a kiindulási értékhez viszonyított változás 52 hét alatt –2 százalék volt a placebo esetében, –18 százalék az 5 mg CCX140-B, és –11 százalék a 10 mg CCX140-B esetében. Az albuminuria-csökkentő kezelés hatása a vizsgálat 52 hetében végig fennmaradt [119].

A vaszkuláris adhéziós fehérje{{0}} (VAP-1) egy endoteliális felszíni szialoglikoprotein, amelynek két funkciója van. A VAP-1 gyulladásos körülmények között indukálódik, és adhéziós molekulaként működik a granulocita- és limfocita-kereskedelemben [120,121]. A VAP-1, más néven amin-oxidáz réztartalmú 3, mono-amin-oxidáz aktivitással rendelkezik, és kölcsönhatásba lép a leukocita adhéziós molekulákkal, köztük a Siglec-9 és -10 molekulákkal. Ezek aktívak a vese vaszkularizált szöveteinek endothel sejtjeiben. Enzimatikus hasításának oldható végtermékei a hidrogén-peroxid és a reaktív aldehidek, amelyek fehérjék térhálósodásához és esetleges oxidatív stresszhez vezetnek [122]. Az ASP8232 a VAP{14}} kis molekulájú inhibitora, amelyet a T2D-betegek albuminuria-csökkentő hatására vonatkozóan értékeltek egy 12-hetes 2. fázisú vizsgálati időszakban [123]. Az Egyesült Arab Emírségek 17,7 százalékkal csökkent az ASP8232 csoportban, és 2,3 százalékkal nőtt a placebo csoportban; a placebóval korrigált különbség a csoportok között –19,5 százalék volt (95 százalékos CI, –34,0 és –1,8 között; p=0,033).

KÖVETKEZTETÉSEK

A gyulladást célzó szerek RAS-blokkoló terápiával kombinálva a közelmúltban a DKD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban trendnek számítanak [3,124]. A gyulladáscsökkentő kezelésben részesülő megfelelő betegek kiválasztásának nehézsége azonban aláássa a legtöbb kísérletet ennek a kezelési stratégiának a megfelelő értékelésére. Ezenkívül nem minden DKD-s beteg részesül a JAK-1, a -2 inhibitor vagy az anti-humán CCL2 blokkoló aptamer alkalmazásában. A DKD bizonyos szakaszaiban egyes populációk hatékonyan reagálnak ezekre a kezelésekre; a jelenlegi klinikai diagnosztikai megközelítések azonban nem szelektálnak ilyen betegeket. Olyan új biomarkerekre van szükségünk, amelyek meghatározzák a gyulladásos küszöböt a DKD-vé való progresszió előrejelzéséhez, és a DKD kialakulásának indikátoraiként szolgálnak még korai cukorbetegeknél is. Ebben az áttekintésben összefoglaltuk a gyulladással kapcsolatos DKD humán adatokat. A bizonyítékok szintje alacsony a vizsgált betegek kis száma miatt. A genetikai adatok integrálása veseszöveti szintű transzkriptomikai és proteomikai adatokkal hatékony eszköz lesz a biomarkerek és a kezelésre jelöltek keresésében. Ezen álláspont alapján reméljük, hogy a jövőbeni tanulmányok kibővítik és finomítják a DKD kialakulásával és progressziójával kapcsolatos ismereteinket, hogy végső soron csökkentsék a vesepótló terápia szükségességét a DKD-ben.

ciszterna növény

Összeférhetetlenség

A cikkhez kapcsolódó potenciális összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Oktatási Minisztérium által finanszírozott Koreai Nemzeti Kutatási Alapítványon keresztül az Alapvető Tudományos Kutatási Program támogatta (2018R1D1A1B05049016 támogatás).

Forrás: Su Woong Jung és Ju-Young Moon „A gyulladás szerepe a diabéteszes vesebetegségben”

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, Vol. 36, 4. szám, 2021. július