A vese makrofágok, az AIM és a TGF-b1 expresszió szerepe a vesefibrózis progressziójában IgAN betegeknél

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Célkitűzés: A makrofágok, az AlM és a TGF- 1 expressziójának elemzése lgAN-betegek veséjében, valamint a makrofágok, az AlM és a TGF- 1 szerepének feltárása a vesefibrózis progressziójában lgAN-betegeknél .

Mód40 lgAN beteg veseszövetének paraffin mintáit választottuk megfigyelési csoportnak. Ezzel egyidejűleg 11 nephrectómiával kezelt beteg normál veseszövetének paraffin mintáit választották normál kontrollcsoportnak. Immunhisztokémiai festéssel és/vagy immunfluoreszcenciával megfigyeltük a makrofágok eloszlását, valamint az AlM és TGF- 1 expresszióját.

Eredmény: Az MO, M1 és M2 makrofágok száma nőtt az lgAN betegekben. Az M0 makrofágok főleg az M2 makrofágok felé polarizálódnak. Az AlM és a TGF- 1 expressziója szignifikánsan magasabb volt lgAN betegekben, mint NC-ben. Az M2 makrofág, az AlM és a TGF- 1 pozitívan korrelált a szérum kreatininnel és az 24-óra proteinuriával, de negatívan az eGFR-rel. Az M2 makrofágok, az AlM és a TGF- 1 pozitív korrelációt mutattak a fibrotikus területtel.

Következtetés: Az M2 makrofágok, az AlM és a TGF{1}} fontos szerepet játszanak az lgAN fibrózis folyamatában, és a három hatással van egymásra.

Kulcsszavak: IgAN, vesefibrózis, makrofág, AlM, TGF- 1

Ismerje meg a cistanche vásárlási helyét és a cistanche hatását a linken 

BEVEZETÉS

Az IgA nephropathia (IgAN) egy gyakori szisztémás immunglomerulonephritis, amelyet IgA vagy IgA alapú immunkomplexek lerakódása jellemez a mezangiális régióban, mesangiális sejtproliferációval és mesangiális mátrix expanzióval (1,2). Bár az IgAN lassan halad előre, a betegek akár 50 százaléka a végstádiumba fejlődik, és ez a fő típus, amely az ESRD-t okozza (3).Vesefibrózisa progresszió közös útjakrónikus vesebetegség(CKD)(4). Az elmúlt években azt találták, hogy a makrofágok, a makrofágok apoptózis-gátlója (AIM) és a transzformáló növekedési faktor- 1(TGF- 1) mind fontos szerepet játszanak a vesefibrózisban.

A makrofágok számos vesebetegség kialakulásában vesznek részt. Egyes tudósok úgy vélik, hogy a makrofágok lerakódása a vesében fontos mutatóként használható a vesebetegségek kialakulásának és prognózisának megítélésére. A makrofágokat M0, M1 és M2 típusokra osztják (5). Az Ml makrofágok elősegítik a típusú gyulladásos választ, és gyulladásos faktorok, például IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, reaktív oxigénfajták (ROS) kiválasztásával távolítják el a baktériumokat vagy a tumorsejteket, és nem. Ha azonban a gyulladás továbbra is fennáll, tovább terjed, és végül szöveti fibrózishoz vezet (6). Az Arginase 1 (Argl), a kitináz-szerű 3 fehérje (Yml) és a hipoxia által kiváltott mitogén faktor (HIMF) expresszálásával, hogy ellenálljon a patogén mikroorganizmusok és allergének stimulációjának, az M2 makrofágok korlátozzák a gyulladásos választ és az I. típusú adaptív.immunitás, eltávolítja a maradékot, elősegíti az angiogenezist, gyulladáscsökkentő szerepet játszik, csökkenti a sejt apoptózist, elősegíti a sejtproliferációt és elősegíti a szövetek helyreállítását (7,8). Hogy pontosan milyen típusú makrofág játszik fő szerepet az IgAN vesefibrózisában, az még mindig vitatott . Tanulmányok kimutatták, hogy a CD68 és CD80 használható MO és M1 makrofágok specifikus felületi markereként (9); A CD163 egy nagyon specifikus mannóz receptor, amely M2 makrofágokban expresszálódik, amely nem expresszálódik az M1 makrofágokban. Így a CD68, CD80 és CD163 markerként használható a különböző típusú makrofágok jelenlétének reprezentálására (10-12).

Ezenkívül az AIM-et eredetileg makrofágok szekretált fehérjeként fedezték fel, és ezért Spa-nak (13) nevezték el. Később AIM-nek nevezték el, miután kimutatták antiapoptotikus hatását a fehérvérsejtekre (14), vagy CD5L-re a humán genomszervezet nómenklatúrája szerint. Az AIM számos funkcióval rendelkezik, és fontos szerepet játszik a leukocita migrációs egyensúly, az anyagcsere és agyulladásosválasz. Számos irodalom említi, hogy az AIM szerepet játszik az immun-gyulladásos reakcióban (15), a lipid homeosztázisban, az alkoholmentesmájbetegség(16), autoimmun betegség, érelmeszesedés (17) és más betegségek. Az elmúlt években számos tanulmány született az AIM szerepéről a vesebetegségben. Például Tadashi Uramat et al. (18) a hipertóniára hajlamos egérmodellben azt találták, hogy az AIM és az oxLDL (oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein, amely az AIM expresszióját fokozza) expressziójának csökkentése hatékonyan csökkentheti a veseszövet fibrózisát. Hasonlóképpen, Megumi Oshima et al. (19) azt találta, hogy az AIM és a makrofág lerakódás területe a veseszövetben pozitívan korrelált a proteinuria súlyosságával és az eGFR csökkenésével a CKD-ben szenvedő betegeknél. A fenti tanulmányok mindegyike arra utal, hogy az AIM fontos szerepet játszik a vesefibrózis folyamatában is. Jelenleg azonban ellentétes eredmények léteznek: az akut vesekárosodás modelljében azt találták, hogy az AIM elősegítheti az apoptotikus sejttörmelék eltávolítását a vese tubuláris epiteliális sejtjeivel (20).

Jelenleg számos tanulmány foglalkozik a makrofágok, az AIM és a TGF{0}} szerepével a vesebetegségben, de kevés tanulmány létezik a három szerepéről az IgAN, a fibrózis folyamatában és a közti összefüggésekben. a három. Ha tisztázható az IgAN fibrózis progressziójának patogenezise, ​​az új ablakot nyithat az IgAN kezelésében és prognózisában. A makrofágok, az AIM és a TGF- 1 IgAN fibrózis progressziójában betöltött szerepének vizsgálata érdekében makrofágok infiltrációját mutattuk ki IgAN betegek veseszöveteiben, valamint az AIM és TGF expressziós szintjét és jellemzőit- 1, ill. majd elemezte a három és a klinikailag összefüggő indikátor és az IgAN betegek vesefibrózisos területe közötti kapcsolatot.

MÓD

Tantárgyak

Negyven, vesebiopsziával igazolt IgAN-ban szenvedő beteget toboroztak a Subei People Hospitalból. Krónikus szisztémás betegségben (szisztémás lupus erythematosus, diabetes mellitus, Henoch-Schönlein purpura, májcirrhosis stb.) (glukokortikoid-kezelés, immunszuppresszió, ACEI, ARB stb.) vagy előrehaladott veseelégtelenségben (becsült glomeruláris filtrációs ráta) szenvedő betegek eGFR) A 15 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb vagy egyenlő értéket kizártuk. Az eGFR-szinteket a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) egyenlet segítségével számítottuk ki Klinikai információk (nem, életkor, testsúly, betegségtörténet) és laboratóriumi adatok ( szérum albumint, szérum kreatinint, vizelet vörösvérsejtjeit, 24 órás vizeletfehérjét és eGFR szinteket) gyűjtöttünk a biopszia idején. Kontrollként a vesedaganatok mellett kimetszett, szövettanilag normális veseszöveteket használtuk (n=11). Minden alanytól írásos beleegyezést kaptak, és a vizsgálatot a Subei People Hospital etikai bizottsága jóváhagyta.

Immunfluoreszcens és immunhisztokémiai festés

A humán veseszövet metszeteit immunhisztokémiai és immunfluoreszcens festéssel elemeztük. Masson festést végeztünk minden emberi veseszövet metszeten. A metszeteket paraffinmentesítettük és 3 százalékos hidrogén-dioxiddal kezeltük. Az antigén kinyerése és blokkolása után a metszeteket egy éjszakán át inkubáltuk humán CD68 antitesttel (1:600 ​​hígítás, Abcam), humán CD80 antitesttel (1:600 ​​hígítás, Abcam), humán CD163 antitesttel (1:600 ​​hígítás, Abcam), humán AIM-mel. antitest (1:150 arányban hígítva, Abcam) vagy humán TGF- 1 antitest (1:500 arányban hígítva, Abcam). Torma-peroxidázzal jelölt, biotinnal konjugált másodlagos antitesttel (1:200 hígítás, Biosynthesis Biotechnology, Kína) és DAB-festéssel (ZSGB-Bio, Kína) végzett kezelés után mikroszkóp alatt figyeltük meg a metszeteket. Metszetenként 10 véletlenszerűen kiválasztott mező (400×) készült. A makrofágok expresszióját a glomerulusokban és tubulusokban az Image-Pro Plus Image Analysis Software (Meyer Instruments, Inc., Houston, TX, USA) alkalmazásával számszerűsítettük; az AIM és a TGF- 1 expresszióját a glomerulusokban ugyanilyen módon határoztuk meg. Az integrált optikai sűrűséget (IOD) minden egyes képnél két patológiai szakértő mérte meg egymástól függetlenül. Ezután kiszámítottuk az átlagos IOD/pozitívan festett területet (AIOD). A makrofágok, AIM és TGF- 1 expressziós szintjeit az IgAN vesebiopsziákban és a normál vesebiopsziákban az AIOD kiszámításával hasonlították össze. A sejtmagokat DAPI-val festettük szobahőmérsékleten 5 percig. A fluoreszcensen jelölt metszetek képeit fluoreszcens mikroszkóp (ZEISS, Axioimager.Z2) segítségével készítettük.

Masson festés a fibrózis értékeléséhez

A fibrózisos terület zöld volt, és kiszámítottuk a zöld terület százalékos arányát a látómező területén, hogy tükrözze a fibrózis mértékét. Véletlenszerűen három nagy nagyítású mezőt választottunk ki minden metszethez (minden példányt azonos körülmények között fényképeztek), elkerülve a nagy ereket. IPP6.{2}} képelemző rendszert használtunk a fibrózisos terület területarányának statisztikai elemzésére (minden mintát azonos módon elemeztünk).

Statisztikai elemzések

A statisztikai elemzést az SPSS 22 segítségével végeztük.{1}}. Az adatokat átlag ± SD-ként vagy mediánként (tartomány) fejeztük ki. A szignifikáns különbségeket a teszt vagy az egyutas ANOVA segítségével értékeltük. Nem-paraméteres Mann-Whitney U tesztet végeztünk a kísérleti csoportok integrált optikai sűrűségének összehasonlítására. Egy kétfarkú P<0.05 was="" considered="" statistically="">

EREDMÉNYEK

A makrofágok eloszlása ​​a vesében Az immunfluoreszcencia és az immunhisztokémia (1., 2. ábra) azt mutatta, hogy az IgAN csoport makrofágjai főként a vese tubuláris interstitialisban, esetenként a glomeruláris kapilláris plexusban és a vese tubuláris lumenében, míg a makrofágok nem oszlanak el a normálban. veseszövet.

Ezenkívül az IgAN vese interstitiumában az M{{0}}, Ml és M2 makrofágok száma eltérő volt, és az M0 jobban polarizálódott az M2(P) felé.<0.05, figure="">

Az AIM, TGF- 1 expressziója a veseszövetben Az IgAN csoportban az AIM főként a glomeruláris kapilláris hurokban és a vesetubuláris epiteliális sejtekben, valamint a vese tubuláris lumenében fejeződik ki; A TGF- 1 főként a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, de a vese interstitiumában is expresszálódik. Az AIM és a TGF- 1 expressziója azonban ritka volt, vagy hiányzott a normál veseszövetekben (4., 5. ábra).

Makrofágok expressziója, AlM, TGF- 1 az lgAN klinikai megnyilvánulásával

The infiltration of MO and M1 macrophages in the renal tissue of the IgAN group was not significantly correlated with age, sex, urinary red blood cell count,24-hour proteinuria, and eGFR (P>{{0}}.05). Az M2 makrofág infiltráció száma pozitívan korrelált a szérum kreatininnel és az 24-órás proteinuriával (r=0.447, P=0.004; r=0.436, P{ {10}}.005), és negatívan korrelált az eGFR(r=-0.332, P=0.004)(6. ábra).24-óra vizeletfehérje, szérum kreatinin és Az eGFR korrelált az AIM-mel és a TGF-fel{18}}, amelyek közül az 24-óra vizeletfehérje és a szérum kreatinin pozitívan korrelált az AIM-mel és a TGF-fel{20}}, míg az eGFR negatívan korrelált az AIM-mel és a TGF-B1-gyel (Asztal 1). Mivel nem volt szignifikáns korreláció az M0 és M1 makrofágok és a klinikai indikátorok között, a későbbi adatok csak az M2 makrofágokat számolták. További statisztikai elemzések kimutatták, hogy az M2 makrofágok, az AIM és a TGF-B1 expressziója eltérő volt a különböző patológiás típusokban, és összefüggés volt az M2 makrofágok, az AIM és a TGF{31}} között (2. táblázat).

Az M2 makrofágok, az AlM, a TGF- 1 és a fibrotikus terület korrelációja

A fibrotikus terület és az M2-típusú makrofágok, AIM és TGF- 1 közötti korreláció statisztikai elemzése IgAN-betegek szöveteiben azt mutatta, hogy az M2 makrofágok pozitív korrelációt mutattak a fibrotikus területtel (7. ábra,r{ {4}}.777, o<0.01);aim was="" positively="" correlated="" with="" the="" fibrotic="" area(figure="" 8,r="0.768,"><0.01); tgf-β1="" was="" positively="" correlated="" with="" the="" fibrotic="" area="" (figure="" 9,="" r="0.853,"><>

VITA

Az IgAN a leggyakoribb primer glomerulonephritis, és a betegek körülbelül 40 százalékánál alakul ki a végstádiumú vesebetegség (ESRD) 20-30 éven belül (21). A vesefibrózis szükséges folyamat ahhoz, hogy minden CKD ESRD-vé fejlődjön. A patológiás megnyilvánulások nagyszámú fibroblaszt és myofibroblaszt képződése, valamint nagyszámú extracelluláris mátrix felhalmozódása, ami glomerulosclerosishoz és vesetubuláris intersticiális fibrózishoz vezet. Végső soron a veseműködés csökken a nagyszámú normál nefron elvesztése miatt (4). Jelenleg a vesefibrózis főként négy szakaszra oszlik:1. A vese tubuláris epiteliális sejtjeinek aktiválása és a monociták/makrofágok beszűrődése a gyulladás miatt. 2.A citokinek, növekedési faktorok és más pro-fibrogén faktorok felszabadulása.3. A fibrózis kialakulása elsősorban a mátrixfehérjék lerakódásában nyilvánult meg. 4. Az extracelluláris mátrix (ECM) lerakódása a vese szerkezeti és funkcionális károsodásának egyik fő szakasza (a hatékony nefronok számának jelentős csökkenése és a glomeruláris filtrációs ráta további csökkenése).

A mieloid őssejtek monocitákká differenciálódnak, és a csontvelőből kerülnek a keringésbe. A keringésben lévő monociták különböző ingerekre, például gyulladásra és traumára vándorolnak és beszivárognak a szövetekbe, majd makrofágokká differenciálódnak. A makrofágok a természetes immunrendszer heterogén sejtjei, amelyek képesek dinamikusan szabályozni fenotípusukat, hogy alkalmazkodjanak a helyi mikrokörnyezethez. A keringésben lévő monociták, gyulladásos jelek hatására, bejutnak a vesébe, és a vaszkuláris endothel sejtekhez kötődnek, egyszerre indukálva a kemokinek és a krónikus gyulladásos faktorok felszabadulását. Ez a monociták kiterjedt lokális aggregációját eredményezi a vese intersticiumában, amelyek különböző útvonalakon klasszikusan aktivált makrofágokká (M1) vagy szelektíven aktivált makrofágokká (M2) differenciálódnak. Először a kórokozók és a nekrotikus sejtek aktiválják a Toll-szerű receptorokat és más veleszületett immunreceptorokat, elősegítve az M0 makrofágok M1 makrofágokká történő polarizációját. Az M1 makrofágok lerakódnak az alapmembránon keresztül a vesekárosodás korai szakaszában, elősegítve egy sor gyulladásos reakciót, és további vesekárosodáshoz vezetnek. A sérülések kialakulásaként a makrofágok által fagocitált apoptotikus és nekrotikus sejtek, valamint az ezt követő gyulladásgátló faktorok kialakulása elősegíti a makrofágok M2 makrofágok felé történő polarizációját. Az M2 makrofágok főként gyulladáscsökkentő szerepet játszanak, elősegítik a vese helyreállítását és fibrózist (6,22-26). Ezért az M1 és M2 makrofágok dinamikus egyensúlya a gyulladás és szövetjavulás folyamatát jelzi, amely meghatározza a vesék prognózisát, és a makrofágokat célzó terápiák felé tereli az erőfeszítéseket.

Ebben a vizsgálatban olyan betegek vesepatológiás szöveteit választottuk ki, akiknél IgAN-t diagnosztizáltak, és megfigyeltük a különböző makrofágok polarizációját. A CD68-at választottuk az M0, a CD80-t az M1-nek, a CD163-at pedig az M2-nek. Eredményeink azt mutatták, hogy az M0(CD68*)makrofágok, M1(CD80*)makrofágok és M2(CD163*)makrofágok száma rendre szignifikánsan megnőtt a normál veséhez képest, ami azt jelzi, hogy a makrofágok viszonylag nyilvánvaló infiltrációja volt megfigyelhető a vesében. lgAN betegek veseszövetei.

It was not only found that the infiltration of macrophages in the renal tissue of IgAN patients increased significantly, but also found that there were differences in the number of M0, Ml, and M2 macrophages in the interstitium of lgAN patients, with more polarization of M0 towards M2. In other words, the infiltration of M2 macrophages is mainly found in the renal tissue of IgAN patients. There was a positive correlation between M2 macrophages and fibrotic area; The distribution of M0 and M1 macrophages in the lgAN group had no significant correlation with age, sex, urinary red blood cell count, 24-hour proteinuria, and eGFR(P>0.05); Az M2 makrofág beszűrődések száma azonban pozitívan korrelál a szérum kreatininszinttel és az 24-órás proteinuriával; Bizonyított, hogy az M2 makrofágok fontosabb szerepet játszanak az IgAN fibrózis progressziójában.

Az AIM számos betegségben is fontos szerepet játszik, mint például az ateroszklerózisban, az alkoholmentes májbetegségben (16), az inzulinrezisztenciában (27), az autoimmun betegségekben stb. Ugyanakkor az AIM szorosan kapcsolódik a vesefibrózishoz. Megumi Oshima és munkatársai (19) 43 vesebiopsziás beteg veseszövetét vették ki, és megállapították, hogy az AIM és a makrofág lerakódási területe pozitívan korrelált a proteinuria súlyosságával és a betegek eGFR csökkenésével. Azt sugallta, hogy az AIM súlyosbíthatja a vesekárosodást. Tadashi Uramat és munkatársai (18) súlyos magas vérnyomást és vesekárosodást idéztek elő a spontán hipertóniás tendencia (SHRsp) modelljének felhasználásával egereken. A magas vérnyomás rokon gyógyszerekkel történő kezelése után azt találták, hogy a glomerulusokba és az interstitiumba beszivárgó makrofágok száma jelentősen csökkent. A kontroll csoporthoz képest az AIM és az oxLDL expressziója szignifikánsan csökkent. Ezenkívül a fibrózis mértéke a veseszövetben kisebb volt, mint a kezeletlen csoportban.

Vizsgálatunkban szignifikáns különbségek voltak az AIM expressziójában az egyes patológiás fokozatokban, és expressziója szignifikánsan pozitív korrelációt mutatott az M2 makrofágokkal, a TGF- 1-vel és a vesefibrózis mértékével. Ez a kísérlet és a fenti körülmények mind arra utalnak, hogy az AIM összefüggésben áll a CKD vesefibrózis folyamatával, ami összefüggésben lehet az AIM makrofágokra kifejtett anti-apoptotikus hatásával, majd a folyamatos gyulladásos jelek elősegítik a fibrózis további fejlődését. Takako Tomita és munkatársai (28) in vitro élesztő poliszacharidok által kiváltott peritonitisben szenvedő egerekből nekrotikus sejteket vontak ki, és megállapították, hogy az AIM elősegítheti az Ml és M2a makrofágok fagocitózisát nekrotikus sejtekké. Az IgAN modellben és az ischaemia-reperfúzió (IRI) akut vesekárosodás modelljében is azt találták, hogy az AIM elősegítheti az IgAl és a nephritist okozó apoptotikus sejtek makrofágok általi kiürülését. A fenti vizsgálatokból kiderül, hogy az AIM a makrofágokhoz hasonlóan különböző szerepet játszhat a betegség különböző szakaszaiban, míg a vesebetegségben az AIM szerepe hasonló lehet a makrofágokhoz.

Az IRI által okozott CKD modellben az M2 makrofágok szorosan összefüggenek a vesefibrózis folyamatával, amelyet főként a TGF- 1 szekretálása okoz (29). A TGF- 1 a TGF-szupercsaládba tartozik, és fontos szerepet játszik a CKD(30) kialakulásában. A tubuláris epiteliális myofibroblast transzdifferenciáció (TEMT) szintén a vese interstitialis fibrózisának egyik fontos mechanizmusa, a TGF- 1 pedig a TEMT-t szabályozó fontos citokin (31). TGF- 1 neutralizációs antitestek, inhibitorok, génkiütés és egyéb TGF- 1 fogyasztási módszerek alkalmazásával a vesefibrózis mértéke hatékonyan csökkenthető (32). Eddig a TGF- 1 vesefibrózist okozó mechanizmusai főként a következő pontokat tartalmazták: 1. Indukálja az extracelluláris mátrix, például a kollagén I és a fibronektin szintézisét(33). 2. A mátrix metalloproteináz (MMP) és a metalloproteináz szöveti inhibitora (TIMP) nincs egyensúlyban, így csökken az extracelluláris mátrix degradációja.3. Elősegíti a mezangiális sejtproliferációt és a kollagén szekréciót, valamint károsítja a hám- és podocita sejteket, ezáltal elősegíti a gyulladást és a további szöveti fibrózist (34).4. Elősegíti a különböző forrásokból (például pericitákból, hámsejtekből, endothelsejtekből, fibroblasztokból, makrofágokból stb.) származó miofibroblasztok transzdifferenciálódását és proliferációját, ezáltal közvetítve a fibrózis kialakulását (35). Korábbi tanulmányok azt figyelték meg, hogy a TGF-B1 mRNS és fehérje expressziója IgAN-ban, valamint az M2 makrofágok infiltrációs foka a veseszövetben szignifikánsan megnövekedett a normál veseszövethez képest (31), a TGF- 1 pedig az M2 makrofágokkal együtt expresszálódott. CKD által kiváltott magas vérnyomás vesebiopsziás szövetében. Mindezek arra utalnak, hogy az M2 makrofágok szerepet játszhatnak a vesefibrózisban a TGF- 1 révén.

Ebben a kísérletben azt találtuk, hogy a patológiás fokozat növekedésével az M2 makrofágok infiltrációja, valamint az AIM és a TGF{1}} expressziós foka is növekedett. Szignifikáns különbség volt a különböző patológiás csoportok között. Mindhárom szoros összefüggésben volt az 24-óra vizeletfehérjével, a szérum kreatininnel, az eGFR-rel és az IgAN-betegek egyéb klinikai mutatóival, és szignifikáns pozitív korreláció volt a három és a vesefibrózis területe között, ami azt jelzi, hogy az M2 A makrofágok, az AIM és a TGF-B1 mind részt vettek az lgAN előfordulásában és fejlődésében, és szorosan kapcsolódnak az IgAN fibrózis folyamatához. Ennek a kísérletnek az eredményei összhangban voltak Braga és mtsai. (36, 37), amely megállapította, hogy az M2 makrofágok részt vesznek az unilaterális ureterelzáródás (UUO) vesefibrózisában a MyD88 jelátviteli útvonalon. Ezzel szemben a vizsgálatok azt találták, hogy a makrofágok anti-heroikus szerepet játszanak az obstruktív nefropátia gyógyulási szakaszában. Nishida et al. (38) kimutatták, hogy az 1-es típusú angiotenzin II receptor (Agtr1) az intersticiális makrofágokon csökkenti a vesefibrózist az UUO későbbi szakaszában. Lopez-Guisa és munkatársai (39) megerősítették, hogy a makrofágok fibrózisgyengítő szerepet töltenek be azáltal, hogy aktiválják a lizoszómális kollagénforgalmi útvonalat a mannóz receptor 2 (Mrc2) expresszálásával UUO-ban.

Az M2 makrofágok, az AIM és a TGF- 1 fontos szerepet játszanak az IgAN fibrózis folyamatában, és a három hatással van egymásra. A kísérlet kis mintamérete, valamint a három kölcsönhatási mechanizmus és kapcsolat miatt azonban a releváns állatkísérletek további ellenőrzésére lesz szükség.