A karnozin/anszerin kiegészítés terápiás potenciálja a kognitív hanyatlás ellen: Szisztematikus áttekintés metaanalízissel

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

Absztrakt:A karnozin egy természetben előforduló endogén dipeptid, amelyet több mint 20 évvel ezelőtt javasoltak öregedésgátló szerként. A karnozin alacsony millimoláris koncentrációban található meg az agy szintjén, és különböző preklinikai vizsgálatok kimutatták antioxidáns, gyulladáscsökkentő és aggregáció-ellenes hatását, neuroprotektív hatásával az Alzheimer-kór (AD) állatmodelljeiben. A karnozin szelektív hiányát az AD kognitív hanyatlásával is összefüggésbe hozták. Különböző klinikai vizsgálatokat végeztek annak értékelésére, hogy a karnozin-kiegészítés milyen hatást gyakorol a kognitív hanyatlásra idős és AD alanyoknál. Szisztematikus áttekintést végeztünk metaanalízissel, összhangban a PRISMA irányelveivel és a PICOS megközelítéssel, hogy megvizsgáljuk a karnozin terápiás potenciálját a kognitív hanyatlás és a depressziós tünetek ellen időseknél. Öt tanulmányt találtunk, amelyek megfeleltek a kiválasztási kritériumoknak. A karnozin/anszerint 12 héten át 1 g/nap dózisban adták be, ami javította a globális kognitív funkciót, míg a depressziós tüneteket nem észlelték. Ezek az adatok a karnozin kognitív hanyatlás elleni klinikai hatékonyságának előzetes bizonyítékait vetítik alá mind idős, mind enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő betegeknél, bár nagyobb és hosszú távú klinikai vizsgálatokra van szükség az MCI-betegeken (depresszióban vagy anélkül) a terápiás hatás megerősítéséhez. a karnozin potenciálja.

Kulcsszavak:karnozin; kognitív funkció; depressziós tünetek; életkorral összefüggő kognitív hanyatlás; Alzheimer kór; ideggyulladás; oxidatív stressz

További információért kattintson ide

1. Bemutatkozás

A karnozin egy természetben előforduló endogén dipeptid, amelyet Gulewitsch és Amiradzibi fedezett fel húskivonat elemzése során több mint 100 évvel ezelőtt [1]. Ennek a molekulának az alkotó aminosavaiból, az -alaninból és az L-hisztidinből kiinduló szintézisét egy Mg pluszt és adenozin-trifoszfátot (ATP) igénylő enzimkatalizált reakción keresztül először az 1950-es években írták le [2,3]. A karnozint gerincesek szöveteiben és szerveiben [4], valamint egyes gerinctelen fajok szöveteiben [5,6] is találták.puritánok c-vitaminAz emlősöknél ez a széles körben elterjedt molekula különböző szervekben, például a lépben és a vesében van jelen [7], és agyi szinten alacsony millimoláris (mM) koncentrációban található [8], míg magas mM koncentrációt ér el. (20 mM-ig) a szív- és vázizmokban [9]. Fonteh és munkatársai tanulmányában a karnozin szelektív hiányát összefüggésbe hozták a kognitív hanyatlással valószínű Alzheimer-kórban (pAD) szenvedő alanyoknál[10]. Ebben a vizsgálatban, ahol a pAD alanyok testnedveinek szabad aminosav- és dipeptid változásait elemezték, a karnozin szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a pAD-ben (328,4± 91,31 nmol/dl), mint az egészséges alanyok plazmájában (654,23± 100,61 nmol/). dl); ez a karnozin hiány korrelált a csökkent globális kognitív funkcióval, amelyet a Mini-Mental State Examination (MMSE) és az Alzheimer-kór értékelési skála kognitív alskálája (ADAS-cog) mértek.

A karnozinszint csökkenését AD-ben az is elősegíti, hogy az agy bizonyos régióiban a szérum keringési (CNDP1 vagy CN1) aktivitásának életkorral összefüggő növekedése tapasztalható [11]. Valójában a karnozin koncentrációját az emberi szövetekben és biológiai folyadékokban két dipeptidáz aktivitása szabályozza: a CNDP1 [12] és a citoszolos (CNDP2 vagy CN2) karnozináz [13], mindkettő az M20 metalloproteáz család tagja [14]. ]. Amint azt Perry és munkatársai először mutatták ki, a karnozináz-hiányban (egy karnozinémiának is nevezett állapot) szenvedő betegek vizeletében túl sok karnozin található (karnosinuria), és progresszív neurológiai rendellenesség alakul ki, amelyet súlyos mentális és intellektuális rendellenességek jellemeznek. fogyatékosság [15-17].

Különböző mechanizmusokat azonosítottak, amelyek megmagyarázhatják a karnozin feltételezett védő hatását a kognitív hanyatlás ellen [18]. Valójában neurotranszmitterként [19], immunrendszer-erősítőként [20], nitrogén-monoxid-anyagcsere-modulátorként [21,22], nehézfém-kelátképzőként [23,24], sejtenergia-anyagcsere-fokozóként [25.26], glikációgátlóként, és öregedésgátló szer [27,28]. A karnozinról kimutatták, hogy modulálja a glutamáterg rendszert az 1-es glutamát transzporter felszabályozásával és a központi idegrendszerben (CNS) a glutamát koncentrációjának csökkentésével [29].

A Cistanche öregedésgátló hatású

Egyre nyilvánvalóbb, hogy a neurogyulladás [30-32] és az oxidatív stressz [33,34], valamint a fehérjék agyi szintű rendellenes felhalmozódása [35,36] jelentősen hozzájárulnak a különböző patológiákkal összefüggő kognitív hanyatláshoz. CNS. E forgatókönyv szerint a karnozin jól ismert antioxidáns, gyulladáscsökkentő és aggregációt gátló hatásait a közelmúltban újragondolták [37l, hogy jobban megértsék e peptid terápiás potenciálját a kognitív rendellenességek kezelésében. Herculano és munkatársai egy preklinikai vizsgálatában a karnozin kezelés (5 mg/nap hat héten át) képes volt megmenteni a kognitív hiányosságokat, és visszaállítani az oxidatív stresszt és a mikroglia aktivációt, amelyet a magas zsírtartalmú étrend indukált egy transzgénikus egér hippokampuszában. AD modell[38]. A kognitív deficit karnozin általi megmentését sztreptozotocinnal indukált diabéteszes patkányokban [39], valamint szubkortikális ischaemiás vaszkuláris demenciában 【40】 és transzgenikus 3 × Tg-AD egerekben is kimutatták, amelyek mindkét amiloid-béta (Aß)-t mutatták. és tau-függő patológia [41]. Egereken végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ez a dipeptid lényegében nem toxikus[42]; emellett az emberek jól tolerálják[43,44], ismert gyógyszerkölcsönhatások és veszélyes mellékhatások nélkül.

Az egerekről az emberekre áttérve különböző klinikai vizsgálatokat végeztek a karnozin kognitív zavarokban való terápiás hatásainak feltárására. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 12-hetes dózis-eszkalációs vizsgálatban, amelyben 25 Öböl-háborús beteg vett részt, a karnozin (1500 mg/nap) jótékony kognitív hatásokat fejtett ki[45]. A Masuoka és munkatársai által végzett tanulmányban kimutatták az anszerin/karnozin (3:1) kiegészítés lehetséges védőhatását az APOE4( plusz) enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő betegek kognitív hanyatlásával szemben, valószínűleg az MCI-ről való átállás megakadályozásával. Kr. u.-ig [46]. A kognitív működés javulását két különböző vizsgálat is megfigyelte, amikor karnozint tartalmazó tablettaalapú táplálékot (NT-020) alkalmaztak idősebb felnőtteknél [47], vagy karnozint tartalmazó készítményt (F képlet) donepezil-lel együtt adagolva mérsékelten. valószínű AD alanyok [48].

A karnozint több mint 20 évvel ezelőtt javasolták öregedésgátló szerként [28]. Az elkövetkező években számos humán vizsgálatot végeztek, hogy teszteljék a lehetséges pozitív hatásokat az idősekre. Kimutatták, hogy a karnozin étrend-kiegészítése (250-350 mg/nap) metilált analóg anszerinnel (-alanil-1-N-metil-L-hisztidin) (650-750mg/) kombinálva naponta) körülbelül 13 hétig képes javítani a kognitív funkciókat[49,50] és a fizikai aktivitást [50], megőrizni a verbális epizodikus memóriát és az agyperfúziót [49,51], és módosítani a kognitív funkciókkal kapcsolatos hálózati kapcsolati változásokat [49]. ] időseknél.

A számos preklinikai és klinikai vizsgálat ellenére a karnozin-kiegészítés hatásait az emberek kognitív hanyatlásának megelőzésére és/vagy ellensúlyozására még nem sikerült teljesen megérteni. A legújabb áttekintések átfogó áttekintést nyújtanak a karnozin szerepéről neurológiai, neurodegeneratív és pszichiátriai rendellenességekben [52], bár nem végeztek specifikus metaanalízist a karnozin klinikai hatékonyságának elemzésére különböző kettős-vak randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokban.

Jelen tanulmányunkkal a karnozin kognitív hanyatlás elleni terápiás potenciáljával kapcsolatos ismeretek e sajátos hiányosságát kívántuk orvosolni azáltal, hogy szisztematikus áttekintést végeztünk metaanalízissel, összhangban a PRISMA-irányelvekkel és a PICOS megközelítéssel, hogy megvizsgáljuk a hatásokat. Ennek a peptidnek a multimodális farmakodinámiás profilja a kognitív funkciókra és a depressziós tünetekre idős egyéneknél.

2. Módszerek

A tanulmány megtervezése, elemzése és jelentése a szisztematikus áttekintések és metaanalízis (PRISMA) preferált jelentéstételi tételeit követte (S1 kiegészítő táblázat)[53]. Ezen túlmenően a keresés és a metaanalízis alkalmassági kritériumait a PICOS megközelítéssel határozták meg: a populáció meghatározása (P), a beavatkozás (I), az összehasonlítás (C), az eredmények (O) és a vizsgálati terv (S) (1. táblázat). ).

2.1. Tanulmányválasztás

Szisztematikus keresés a PubMed-en (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(letöltve 2021. március 4-én)), az EMBASE-en (http://www.embase.com/(Hozzáférés: 2021. március 4-én)) ), és a Web of Science (www.webofknowledge.com (Hozzáférés dátuma: 2021. március 4.)) a 2020 áprilisáig publikált tanulmányok adatbázisait a következő keresési stratégiával végeztük: (karnozin ORl-karnozin OR n-acetil-karnozin OR n- acetil-1-karnozin VAGY hisztidin VAGY béta-alanil-1-hisztidin VAGY b-alanil-1-hisztidin VAGY L-hisztidin VAGY l-alfa-alanil-1-hisztidin VAGY béta-alanin VAGY -alanin VAGY béta-alanil 3 metilhisztidin VAGY 3-amino-propionsav VAGY anszerin)ÉS (kognitív VAGY kogníció VAGY mentális VAGY hangulat VAGY memória VAGY tanulás VAGY figyelem VAGY depresszió VAGY depresszív VAGY skizofrénia VAGY Alzheimer VAGY Alzheimer VAGY autizmus VAGY alvás) ÉS (randomizált klinikai vizsgálat VAGY kontrollált klinikai vizsgálat VAGY randomizált VAGY placebo VAGY klinikai vizsgálat VAGY vizsgálat VAGY véletlenszerűen VAGY beavatkozás VAGY beiratkozott). A keresés az embereken végzett vizsgálatokra korlátozódott. A vizsgálatok akkor voltak alkalmasak, ha megfeleltek a következő felvételi kritériumoknak: (i) intervenciós vizsgálatokat végeztek a kontrollcsoporttal; (ii) felnőtteken végezték; (ii) értékelték a karnozin-kiegészítés hatását a kognitív funkciókra és/vagy a depresszióra; (iv) a karnozin hosszú távú hatásait értékelték az akut hatások helyett. Kizárták azokat a tanulmányokat, amelyek a karnozin kognitív teljesítményre gyakorolt ​​hatását értékelték. Végül a kellő statisztikai adatot nyújtó tanulmányokat tovább vettük a metaanalízishez.szistancheAz alkalmas vizsgálatok referencialistáit beszkennelték minden olyan további vizsgálatra, amelyet korábban nem azonosítottak. Ha egynél több vizsgálat is közölt eredményeket ugyanazon személyeken, akkor csak a nagyobb mintát, a leghosszabb utánkövetést vagy a legátfogóbb statisztikai adatokat tartalmazó vizsgálatot vettük be a metaanalízisbe. A szisztematikus keresést és a tanulmányok kiválasztását két független szerző (.G.és GC) végezte.

2.2. Adatkinyerés

Az adatok kinyerése szabványos kinyerési űrlap segítségével történt. A következő információkat gyűjtöttük össze: (i) az első szerző neve és a megjelenés éve; (ii) a tanulmány terve és országa; (i) a minta mérete és a beavatkozás időtartama; (iv) a résztvevők neme és átlagéletkora; (v) a beavatkozás típusa és fő jellemzői; (vi) eredménypontszámok, beleértve az átlagokat és a standard eltéréseket vagy a standard hibákat vagy a 95 százalékos konfidencia intervallumokat (Cis) minden egyes pontszámra az alapvonalon és a nyomon követés után minden csoportra (beavatkozás és kontroll) vagy p-érték a ennek a változásnak a jelentősége (páros t-tesztből vagy Wilcoxon tesztből).

2.3. A tanulmány minősége és az elfogultság kockázatának értékelése

Az egyes támogatható vizsgálatok minőségét a NIH Controlled Intervention Studies minőségértékelése (S2 kiegészítő táblázat) szerint értékelték. Ez az eszköz lehetővé teszi az értékelő számára, hogy háromszintű minőségi pontszámot ("jó", "megfelelő" vagy "rossz") rendeljen hozzá 14 elem figyelembevétele alapján. Az ellenőrzött intervenciós vizsgálatok eszköze a következőket értékeli: megfelelő randomizáció, kezelés elosztása és vakítás, a csoportok hasonlósága az alapvonalon, a lemorzsolódás aránya, a kezeléshez való ragaszkodás, az egyéb beavatkozások elkerülése, az eredménymérések értékelése, a minta mérete és a teljesítmény számítása. , előre meghatározott eredmények és a kezelési szándék elemzése. Az elfogultság kockázatát a bevont tanulmányokban a Cochrane randomizált vizsgálatokhoz készült torzítási kockázati eszközzel (RoB-2)[54] értékelték.

2.4. Statisztikai analízis

A szisztematikus keresés során azonosított valamennyi vizsgálat független csoportos, teszt előtti és teszt utáni elrendezésű volt (azaz az eredményt a beavatkozás előtt és után mérték, és különböző csoportok kapták meg a kísérleti beavatkozást, vagy kontrollcsoportként szolgáltak)[55]. . A standardizált átlag különbséget (SMD) alkalmaztuk, mivel az azonos eredményt mérő különböző pontszámokat különböző eszközökkel kellett harmonizálni. Az úgynevezett nyers pontszám metrikát használtuk, hogy a csoportok közötti különbségekre összpontosítsunk (azaz az SMD hatásméretét minden intervenciós csoportban úgy határoztuk meg, hogy a teszt előtti-teszt utáni változást osztjuk a teszt előtti szórással, a hasonlóság miatt konzisztensebb a vizsgálatok során, mivel nem befolyásolták a kísérleti manipulációk)[56]. A hatásméretek nyers pontszámokká való transzformálása a teszt előtti és utáni populáció-korreláció becslését kívánta meg, amely [55] volt. Rögzített hatású modelleket használtunk az összes metaanalízis elvégzésére, függetlenül a heterogenitástól, a kísérletek kis száma miatt. A skála irányában eltérő eszközök összehasonlítása érdekében az egyik vizsgálatcsoport átlagértékeit megszoroztuk -1-vel. Végül, annak tesztelésére, hogy a hatás méretében a vizsgálatok közötti eltérések összefüggésben állnak-e a vizsgálatok módszertanában vagy a résztvevők jellemzőiben mutatkozó különbségekkel, meta-regressziós elemzéseket végeztünk, figyelembe véve az életkort, a nemet, a minta méretét, a vizsgálat hosszát és az alapvonalat. pontszámok értéke. A 0.05 kétoldali p-értéket a szignifikancia szintjeként állítottuk be az SMD összehasonlításához. Az adatokat az R szoftver 3.6.1-es verziójával elemeztük (Development Core Team, Bécs, Ausztria).

3. Eredmények

3.1. Tanulmányazonosítási és kiválasztási folyamatok

A szisztematikus keresés 516 tanulmányt eredményezett, amelyek közül 403-at, illetve 77-et kizártunk a cím, illetve az absztrakt értékelés alapján. Harminchat cikket értékeltek a teljes szöveges változat alapján, és 31 tanulmány nem felelt meg az előre meghatározott felvételi kritériumoknak. Konkrétan a tanulmányokat kizárták, mivel (i) a karnozin-kiegészítés akut hatásairól számoltak be, (ii) gyermekekre vonatkozó eredményekről számoltak be, (iii) egyéb eredményekről számoltak be, például a kognitív teljesítmény életminőségéről, (iv) nem tárták fel az érdeklődésre számot tartó eredményeket, és (v) részben ugyanazon betegeken végezték el (így csak a legfrissebb jelentés került bele). Végül öt tanulmány [4648,50,57,58] került be a szisztematikus áttekintésbe,

mi az a cistanche

Egy tanulmányt végeztek az USA-ban [48], hármat Ázsiában [46, 57, 58] és egyet Európában [50]. A tanulmányokban feltárt kimeneti mérőszámok közé tartozott a Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], az Alzheimer-kór értékelési skála (ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], az időskori depresszió Skála (GDS)[46,50], Beck-depressziós leltár (BDI)[57], Wechsler memóriaskálás logikai memória (WMS-LM)[46,49], hangulati skála profilja (POMS)[58], mentális egészség komponens Összegzés (MCS)[57] és rövid mentális állapotteszt (STMS)[50]. A minta mérete és a vizsgálat időtartama 48-72 egyed, illetve 6-13 hét között volt.

Anti aging cistanche

3.2. Tanulmányi minőségértékelés

Az NIH Controlled Intervention Studies minőségértékelése alapján négy vizsgálat „jó” minőségi pontszámot ért el, míg egy „tisztességes” minőséget ért el. A fő korlát az volt, hogy a vizsgálatok nem alkalmaztak kezelési szándék elemzést, és számos esetben a minta mérete nem volt elég nagy ahhoz, hogy a fő eredményben különbséget lehessen kimutatni a legalább 80 százalékos erővel rendelkező csoportok között.

3.3. Elfogultság kockázata

A Cochrane RoB{0}} szerint a legtöbb tanulmányban alacsony volt a szelekció és az elhasználódási torzítás kockázata (2. ábra, S1 kiegészítő ábra).

Egy tanulmány azonban a vakolás hiánya miatt nagy kockázatot mutatott a teljesítményben való torzításra [58], egy tanulmány pedig nagy jelentési torzítást mutatott ki, mivel egyes adatok nem szerepeltek a kéziratban [48].

3.4. Karnozin-kiegészítés és kognitív és memóriafunkció

Négy egyéni vizsgálat azt vizsgálta, hogy a karnozin-kiegészítés befolyásolja-e a kognitív funkciókat [46,48,50,57]. A Cornelli-vizsgálatban[48] 52, közepesen valószínű Alzheimer-kórban szenvedő beteg vett részt (átlagéletkor körülbelül 75 év), akiket már donepezilrel kezeltek (5 mg/nap legalább két hónapig); A szerzők arról számoltak be, hogy az MMSE stabil maradt a standard terápiával és placebóval kezelt csoportban, míg jelentős javulást tapasztaltak az intervenciós csoportban a donepezil plusz 100 g karnozint tartalmazó formulával (egyéb antioxidánsok mellett). Szczesniak et al. [50] 56 egészséges alany (65 év feletti) kapott 40 százalék anszerint és karnozint tartalmazó csirkehús-kivonatot vagy placebót 13 hétig; a mentális állapot rövid tesztje (STMS) pontszámainak átlagértékei szignifikáns növekedést mutattak a beavatkozási csoportban, különösen az építés/másolás, az absztrakció és a felidézés részpontszámaiban. Katakura és társai tanulmánya.[57] 60 egészséges idős önkéntes vett részt, akik 1 g karnozint/anszerint vagy placebót adtak be három hónapon keresztül; A WMS-LM által értékelt verbális memória megőrzése volt megfigyelhető az intervenciós csoportban (különösen az idősebb résztvevők körében), míg a többi kognitív funkció mérésében nem figyeltek meg szignifikáns változást. Szignifikáns korrelációt találtak a verbális memória megőrzése és a CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; gyulladásos kemokin) expressziójának elnyomása között is a 70-es éveiket taposó csoportban. Az utolsó publikált kísérlet Masouka et al. [46] 54 MCI-ben szenvedő alanyon, akiket egy aktív csoportba randomizáltak, akik napi 1 g karnozin/anszerint vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, javulást mutattak a globális klinikai demencia értékelésben az aktív csoportban a placebóval összehasonlítva. , de nincs szignifikáns eredmény a többi pszichometriai tesztben, beleértve az MMSE-t és az ADAS-t. A szerzők nem észleltek javulást a verbális epizodikus emlékezetben, de érdekes módon, amikor elkülönítették az APOE4 pozitív (APOE4( plusz)) vagy negatív (APOE4(-)) alanyokat, klinikailag releváns változást figyeltek meg az APOE4( plus ) alanyoknál. MMSE és gloCDR pontszámokban.

A négy tanulmányból három elegendő adatot szolgáltatott ahhoz, hogy alkalmas legyen a kognitív eredmények kvantitatív összehasonlítására. A metaanalízis két tanulmányt tartalmazott, amelyek a kognitív funkciókat az MMSE-n keresztül tesztelték [46,50] és egyet az ADAS eszközzel [57]. Bár az egyes vizsgálatok eredményei nem mutattak szignifikáns különbséget az intervenciós és a kontrollcsoportok között, a metaanalízis eredményei (a 3. ábrán láthatók) feltárták, hogy a karnozinnal történő kiegészítés -0,25 (95 százalékos CI) SMD-hez vezetett. =-0.46,-0.04) a beavatkozás javára a kontrollcsoporthoz képest, ami a kognitív funkciók javulását jelzi.

A potenciális moderátorok eredményekben betöltött szerepére vonatkozó meta-regressziós elemzéssel kapcsolatban nem kell eredményeket közölni (S3 kiegészítő táblázat).

3.6. Karnozin-kiegészítés és hangulat

Csak egy alkalmas tanulmány vizsgálta a karnozin-kiegészítés hangulatra gyakorolt ​​hatását (POMS kérdőív segítségével mérve). A tanulmányba 72 egészséges, teljes munkaidőben dolgozó irodai dolgozót vontak be, és véletlenszerűen besorolták őket egy olyan kezelési csoportba, amelyek napi 200 g karnozint tartalmazó kiegészítő italt kaptak számítógépes kognitív viselkedéskezeléssel (CCBT), vagy egy placebo csoportba. Hat hetes követési időszak után a tanulmány kimutatta, hogy a karnozin és a CCBT csoportok jelentős javulást mutattak a fáradtság terén [58].

4. Megbeszélés

A karnozin egy természetben előforduló dipeptid és vény nélkül kapható étrend-kiegészítő, amelyről kimutatták, hogy multimodális és neuroprotektív hatást fejt ki, beleértve a szabad gyökök méregtelenítését [59], a gyulladáskeltő markerek leszabályozását [60], mint pl. valamint az immunsejtek (pl. makrofágok és mikroglia [25,26,61,62]) modulálása, beleértve a neurotrofinok szintézisét és felszabadulását, mint például a transzformáló növekedési faktor béta-1 (TGF- 1) ) [62].

Érdekes módon a karnozin képes ellensúlyozni különböző tényezőket, mint például az ideggyulladást, az oxidatív stresszt és a neurotróf faktorok hiányát, amelyek szorosan összefüggenek az öregedéssel összefüggő kognitív hanyatlással és a demencia kialakulásának kockázatával [37] (6. ábra).

cistanche benefícios

Bizonyíték van arra, hogy az étrendi tényezők módosíthatják az oxidatív stresszt, ami viszont szerepet játszik az egészséges felnőttek öregedésével járó kognitív hanyatlásban [63]. Gore-lick írt egy áttekintést, amely megfigyeléses epidemiológiai tanulmányokat és klinikai vizsgálatokat is tartalmaz, amelyek határozottan arra utalnak, hogy a gyulladás szintén jelentősen hozzájárul a kognitív károsodáshoz és a demenciához ]64. Végül, a háttérben bebizonyosodott, hogy az immunrendszer diszfunkciója és a neurotropinok jelátvitelének károsodása, mint például az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) és a TGF- 1, elősegítheti a kognitív hanyatlást [65] és a neurogenezist [66l , míg az immunsejtek aktiválása (pl. a 2. csoportba tartozó veleszületett limfoid sejtek) enyhíti az öregedéssel összefüggő kognitív hanyatlást [67].

Az erős preklinikai bizonyítékokból kiindulva, a karnozin terápiás potenciálját az idős emberek, valamint az agyi rendellenességekben szenvedő betegek megismerésének javítására a közelmúltban vizsgálták [52], de a karnozin kognitív hanyatlásra gyakorolt ​​klinikai hatásának kérdése továbbra is fennáll. nyitva marad.

Jelen szisztematikus áttekintést metaanalízissel végeztük el, a PRISMA irányelveinek és a PICOS megközelítésnek megfelelően, hogy megvizsgáljuk a karnozin klinikai hatását a kognitív funkciókra és a depressziós tünetekre idős személyeknél. Először a karnozin kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatását vizsgáltuk. A karnozin-kiegészítés kognitív funkciókra gyakorolt ​​hatását értékelő összes rendelkezésre álló tanulmány mérlegelésekor azt találtuk, hogy csak három vizsgálat szolgáltatott elegendő adatot ahhoz, hogy alkalmas legyen a kognitív hanyatlás mennyiségi összehasonlítására (1. ábra).

A metaanalízisünkben szereplő tanulmányok részben idős, életkorral összefüggő kognitív hanyatlásban szenvedő betegeket és MCI-betegeket vontak be, akik az AD[46,50,57l] kialakulásának magas kockázatának kitett populációban. Valamennyi tanulmány különböző mértékben számolt be bizonyos mérések javulásáról. a kognitív állapotról. Egy másik két tanulmány [49,51], amelyeket Masuoka és munkatársai alcsoportos mintáján végeztek, és amelyek nem szerepeltek metaanalízisünkben, hasonló eredményeket mutattak, mint a fő vizsgálat. Figyelemre méltó hangsúlyozni, hogy ha az elemzést a globális kognitív funkciók értékelésére szolgáló pszichometriai eszközökre korlátoztuk (pl. MMSE és ADAS különösen), az egyes vizsgálatok nem számoltak be jelentős változásokról, míg az összesített hatás megfigyelhető lett volna, ha összevonjuk a kognitív funkciókat. eredmények. Ennek a megfigyelésnek különböző magyarázatai lehetnek. Először is, lehetséges, hogy a karnozin befolyásolhatja a specifikus kognitív funkciókat, talán klinikai kontextusban, specifikusabb eszközökkel, nem pedig a kognitív állapot általános értékelésével. Azonban nem tudtuk kimutatni a karnozinnak a verbális memóriára gyakorolt ​​klinikailag releváns hatását a WMS-LM által 2 különböző klinikai vizsgálatban (Katakura és mtsai [57], Masuoka és mtsai [46]). A verbális memória hiánya az életkorral összefüggő kognitív hanyatlással, és ami a legfontosabb, az MCI-vel jár [68]. Ha figyelembe vesszük a Masuoka és munkatársai által az APOE4( plus ) MCI alanyokon észlelt fokozott hatásokat [69], nagyobb, hosszú távú (azaz hat hónapos) kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség amnesztiás MCI-s betegeken, hogy megerősítik a karnozin klinikai hatékonyságának ezt az előzetes bizonyítékát. Másodszor, mivel az egyes tanulmányok az intervenciós csoportok egyének kognitív funkcióinak javulását mutatták be a placebóhoz képest, de nem tudtak szignifikáns eredményeket felmutatni, lehetséges, hogy nagyobb mintákra van szükség az egyéni beavatkozási vizsgálatok statisztikai szignifikancia eléréséhez.

A jelen metaanalízisben kiválasztott vizsgálatok többségében az idős betegek 500 mg karnozin/anszerint vagy 1 g karnozin/anszerint tartalmazó tápszert kaptak. Az anszerin a karnozin természetes származéka, amelyet általában azért alkalmaznak, mert nem hasítja a humán karnozináz, amely bőségesen fordul elő az emberi szérumban, és köztudottan csökkenti a karnozin biológiai hozzáférhetőségét [70]. Az anszerinnek és a karnozinnak egyenértékű fiziológiai funkciói vannak [7l, de a karnozin prokognitív hatásaira vonatkozó magas preklinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy további klinikai vizsgálatok csak karnozinnal (1 g/die) vs. placebóra van szükség a karnozin kognitív hanyatlás elleni terápiás potenciáljának jobb megértéséhez.

A karnozin aggregáció-ellenes aktivitása révén megelőzheti és/vagy ellensúlyozhatja az MCI és AD betegeknél megfigyelt kognitív hanyatlást [71,72]. Oldhatatlan fehérje-aggregátumokat találtak MCI és AD agyban [73], és a karnozin kifejtheti prekognitív hatásait azáltal, hogy megakadályozza az A monomerekről az A oligomerekre való átmenetet[37]. Nem zárható ki továbbá, hogy a karnozin kifejtheti terápiás potenciálját a kognitív hanyatlás ellen a BDNF és a TGF{5}} jelátvitel megmentésével [62,74], két neurotrofinnal, amelyek károsodását összefüggésbe hozták az életkorral összefüggő kognitív hanyatlással és az MCI-vel. 65,75,76]. A jól ismert antioxidáns, gyulladáscsökkentő és aggregációt gátló hatások mellett azt is kimutatták, hogy a karnozin képes csökkenteni az előrehaladott glikációs végtermékek (AGE) és a tumor nekrózis faktor (TNF-) szintjét olyan betegeknél, 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) [77]. A T2DM ismert az MCI és az AD kockázati tényezője [78], és különböző neurobiológiai kapcsolatokat azonosítottak a T2DM és az AD között, mint például inzulinrezisztencia, alacsony fokú gyulladás, fokozott oxidatív stressz és AGE-k felhalmozódása [79,80]. . Ha figyelembe vesszük a karnozin klinikai hatékonyságának előzetes bizonyítékait T2DM-betegeknél az inzulinrezisztenciára, az AGE-kra és a TNF-re, jövőbeli klinikai vizsgálatokat kell végezni MCI-ben szenvedő T2DM-betegeken, hogy jobban megértsük a karnozin terápiás potenciálját a kognitív hanyatlás ellen.

Jelen szisztematikus áttekintésben és metaanalízisben a karnozin depressziós tünetekre gyakorolt ​​hatását is megvizsgáltuk, számos bizonyítékból kiindulva, amelyek erős kapcsolatot mutatnak a depresszió és a kognitív hiányosságok között mind az idős depressziós betegeknél, mind az MCI-betegeknél [81]. Jelen tanulmányban nem találtuk a karnozin-kiegészítésnek a depressziós tünetekre gyakorolt ​​hatását, amint azt különböző és validált pszichometriai eszközökkel értékelték időseknél, mint például a Geriatric Depression Scale (GDS). Ezek az eredmények azzal magyarázhatók, hogy figyelembe vesszük a kiválasztott vizsgálatokban alkalmazott pszichometriai eszközök nagyfokú heterogenitását, valamint a major depressziós zavarban (MDD) szenvedő betegek kizárását ezekből a vizsgálatokból. A kognitív diszfunkció különálló biológiai és klinikai dimenziót képvisel az MDD-ben, amely erősen befolyásolja az MDD-s betegek pszichoszociális működését [82]. A közelmúltban Araminia et al. [83] megtalálták az első bizonyítékot az L-karnozin (naponta kétszer 400 mg) klinikai hatékonyságára az affektív tünetekkel szemben MD betegek kiegészítő terápiájaként, de a szerzők nem elemezték a peptid hatását a kognitív tünetekre. További kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség idős MD-s vagy depressziós MCI-s betegeken, hogy értékeljék a karnozin klinikai hatékonyságát mind a kognitív, mind az affektív tünetekre MDD-ben.

5. Következtetések

A karnozin szelektív hiányát összefüggésbe hozták az AD kognitív hanyatlásával, amelyet az agyban a CN1 aktivitás életkorral összefüggő növekedése is elősegít. Ezen a vonalon különböző preklinikai vizsgálatok kimutatták a karnozin neuroprotektív és prokognitív hatásait az AD kísérleti modelljeiben. Ez; Ezért várható, hogy a karnozin-kiegészítés javíthatja a kognitív funkciókat az időskorú kognitív hanyatlásban szenvedő betegeknél, valamint azoknál az MCI-betegeknél, akiknél magas az AD kialakulásának kockázata. Jelen szisztematikus áttekintést metaanalízissel végeztük, hogy megvizsgáljuk a karnozin terápiás potenciálját a kognitív hanyatlás és a depressziós tünetek ellen időseknél. Azt találtuk, hogy a karnozin/anszerin 12 héten keresztül 500 mg-l g/nap dózisban javította a globális kognitív funkciót és a verbális memóriát a négy kiválasztott kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, miközben semmilyen hatást nem észleltek depressziós tünetek. Ezek az adatok a karnozin kognitív hanyatlás elleni klinikai hatékonyságának előzetes bizonyítékát sugallják, mind idős, mind MCI-betegeknél, bár nagyobb és hosszú távú klinikai vizsgálatokra van szükség MCI-betegeken (depressziós vagy anélküli) a karnozin terápiás potenciáljának megerősítéséhez.

Ez a cikk a Biomedicines 2021, 9, 253. számából származik. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines