A spinális izomsorvadás terápiájának fejlesztése: Az izomdisztrófiák és a neurodegeneratív rendellenességek perspektívái 4. rész

Antiszensz oligonukleotid stratégiákNusinersen/Spinraza™: ASO-megközelítés

Az ASO-k szintetikus nukleinsavak rövid szálai, amelyek komplementer bázispárok révén kötődnek a cél-RNS-hez az RNS stabilitásának, szerkezetének és működésének módosítása érdekében [247]. A Nusinersen egy 18-mer ASO, amelyet 2'-O-2-metoxi-etil módosított. foszforotioát, hogy megvédje a gyors lebomlástól.

Az emberi életszínvonal folyamatos javulásával egyre többen kezdenek odafigyelni egészségügyi problémáikra. Az egyik fontos szempont a memória. Sokan azt tapasztalják, hogy a memóriájuk fokozatosan hanyatlik, és nagyon fontos dologgá vált a memória fejlesztése.

Az elmúlt évek tanulmányai kimutatták, hogy szoros kapcsolat van a nukleinsavak rövid láncai és a memória között. A nukleinsav rövid lánca egy biológiailag aktív molekula, amely szabályozza az idegrendszert és az immunrendszert. A memória pedig agyunk egyik legfontosabb funkciója.

A nukleinsavak rövid láncai fokozhatják az idegrendszer vitalitását azáltal, hogy elősegítik az idegrendszer helyreállítását és szabályozását, mozgékonyabbá teszik az agyat és javítják a memóriát. Ezenkívül a nukleinsavak rövid láncai csökkenthetik a vérzsírszintet és a vérnyomást, valamint elősegíthetik a szív- és érrendszer egészségét, ezáltal javítva a szervezet anyagcsere-kapacitását és egészségesebbé tehetik a szervezetet.

Bár az agyműködés hanyatlása természetes jelenség, bizonyos módon megőrizhetjük emlékezetünket, például több nukleinsavakban gazdag, rövid szénláncú élelmiszer fogyasztásával, mint pl. hínár, tengeri moszat, tofu stb. a testmozgás és a helyes életmód fenntartása szintén segíthet javítani a memóriánkat.

A modern társadalomban az emlékezet mindenki számára nagyon fontos. Figyelnünk kell a rövid nukleinsavláncok és a memória kapcsolatára, és különféle módszereket alkalmaznunk emlékezetünk fejlesztésére, életünk energikusabbá és vitalabbá tételére. Látható, hogy javítanunk kell a memórián, a Cistanche deserticola pedig jelentősen javíthatja a memóriát, mivel a Cistanche deserticola antioxidáns, gyulladáscsökkentő és öregedésgátló hatással bír, ami segíthet csökkenteni az oxidációt és a gyulladásos reakciókat az agyban, ezáltal védi a az idegrendszer egészsége. Ezenkívül a Cistanche deserticola elősegítheti az idegsejtek növekedését és helyreállítását, ezáltal javítva a neurális hálózatok összekapcsolhatóságát és működését. Ezek a hatások javíthatják a memóriát, a tanulást és a gondolkodási sebességet, valamint megakadályozhatják a kognitív diszfunkciók és a neurodegeneratív betegségek kialakulását.

Kattintson a Tudnivaló kiegészítőkre a memória javításához

Úgy tervezték, hogy blokkolja a hnRNPA1 kötődését az SMN2 gén intron splicing hangtompító N1-(ISS-N1) motívum inintronjához. A hnRNP A1 ehhez a doménhez való kötődésének blokkolása viszont megzavarja a splice inhibitor helyet, és így elősegíti a 7-es exon beépülését az SMN2 génből származó pre-mRNS-be [128].

Méretük miatt az ASO-k nem tudnak átjutni a vér-agy gáton (BBB), és intratekálisan kell alkalmazni, hogy a motoneuronok felvehessék őket a cerebrospinális folyadékból (CSF).

A Nusinersen volt az első olyan gyógyszer, amelyet az FDA 2016 decemberében, az EMA pedig 2017 júniusában hagyott jóvá az SMA kezelésére. Jelenleg 31 klinikai vizsgálatról számolt be a https://clinicaltrials.gov. Az alábbiakban olyan tanulmányok válogatását közöljük, amelyek a dózis megállapításaira összpontosítanak, már közzétett adatokkal. A Nusinersen (CS1, NCT01494701 és CS10, NCT01780246) első fázisú klinikai vizsgálatát 28 (2-14 éves) 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő beteggel végezték.

Ez a tanulmány bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a Nusinersen egyszeri adagjának (1 mg, 3 mg, 6 mg vagy 9 mg) intratekális beadása biztonságos és jól tolerálható. A Nusinersen több mint kétszeresére növelte az SMN-protein szintjét a CSF-ben a 6 mg-os és 9 mg-os kezelési csoportokban.

Ezt a motoros funkció jelentős növekedése kísérte, amit a Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) pontszámok mutatnak be a 9 mg-os csoportban [44]. Egy következő, 2. fázisú, nyílt vizsgálatot (CS3A; NCT01839656) végeztek 1-es típusú SMA-betegekkel, 2–3 SMN2-másolattal (3 hetestől 6 hónapos korig) Nusinersen többszöri adagolásával. Négy beteg 6-12 mg-os növekvő dózist, 16 beteg pedig 12 mg-os intratekális injekciót kapott.

A 12 mg-os csoportba tartozó betegek a Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) pontszámában (a kiindulási értéktől az utolsó látogatásig) folyamatosan javultak a motoros fejlődési mérföldkövek<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

A tartós lélegeztetés nélküli túlélés valószínűsége is jelentősen megnőtt.

A poszt mortem szövetek vizsgálata a Nusinersen egyenletes eloszlását tárta fel a gerincvelőben, beleértve a motoneuronokat és az agyat is, ami egybeesett az SMN2-ben fokozott exon 7-es beépüléssel és az SMN fehérje növekedésével [88]. A Nusinersen-kezeléssel végzett 28, 2-es és 3-as típusú SMA-típusú (életkor 2-5 éves) betegen, körülbelül 3 évig végzett további vizsgálatok hosszú távú előnyöket mutattak (CS2; NCT01703988 és CS12; NCT02052791).

A betegek növekvő adagokkal (3, 6, 9, 12 mg 253 napon keresztül) kezdték a kezelést, majd két évnél régebben hathavonta 12 mg-os kezelést követtek (CS12) [54]. Ezt követte a SHINE vizsgálat (NCT02594124) a Nusinersen 12 mg-os alkalmazásának folytatásával a Nusinersen hosszú távú klinikai hatásainak felmérésére.

Az első három év során végzett kezelés a motoros funkciók javulását és a betegség aktivitásának stabilizálását eredményezte, ami jelentősen eltért a természetes betegségtörténettől. A CS2/CS12/SHINE-ben később jelentkező SMA-ban szenvedő résztvevők gyaloglási távolságának növekedését mutatták ki, amit nem figyeltek meg a természetrajzi csoportokban [210], a fáradtság stabilizálódásával és az ambuláns funkciók javulásával a Nusinersen-kezelés során (~5,5 év) [209].

Az 1/2. fázis eredménye két nagy, többközpontú, randomizált, színlelt kontrollált, fázis 3. Nusinersen vizsgálat megtervezését bátorította: ENDEAR (NCT02193074) 1-es típusú SMA betegeknél és CHERISH (NCT02292537) 2-es típusú SMA betegeknél. Az ENDEAR9307421 vizsgálat ) 122, 7 hónapos vagy annál fiatalabb SMA-1 típusú beteget vontak be. Véletlenszerű besorolást kaptak, hogy több intratekális adag Nusinersent kapjanak, vagy színlelt eljárást kapjanak 2:1 arányban [89]. A CHERISH-vizsgálatban (NCT02292537) 126 gyermeket jelöltek ki véletlenszerűen, 2:1 arányban, hogy kapjanak többszöri 12 mg-os Nusinersen adagot. vagy színlelt eljárás.

A vizsgálat kezdetének medián életkora 4 év (2–9 év) volt a Nusinersen csoportban és 3 év (2–7 év) a kontrollcsoportban [196]. Mindkét vizsgálatban a kezelt gyermekek motoros funkciója jelentős javulást mutatott a kontrollcsoportokhoz képest. Az ENDEAR vizsgálatban a teljes túlélés magasabb volt a Nusinersennel kezelt csoportban, mint a kontrollcsoportban.

Nagyon megdöbbentő megfigyelést tettek, mivel a vizsgálat kezdetekor rövidebb betegségtartamú csecsemők nagyobb valószínűséggel részesültek a Nusinersenből, mint azok, akiknél hosszabb a betegség időtartama. A Nusinersen-kezelés megkezdésének döntő időpontját, a formális terápiás hatást jelenleg vizsgálják egy, a tünetek előtt álló betegeken végzett 2. fázisú vizsgálatban (NURTURE, NCT02386553).

A 25 beteg még életben van, és nem igényel állandó lélegeztetést. Minden beteg ülhet támogatás nélkül, és járhat segítséggel vagy anélkül, és még mindig lélegeztetési támogatás nélkül [59]. 2016 decemberében a Nusinersen/Spinraza™ kezelésenként 12 mg-os ajánlott adagban vált elérhetővé minden beteg számára. Jelenleg a DEVOTE-tanulmány (NCT04089566) középpontjában a nagyobb dózisok biztonságossága és hatékonysága áll. A DEVOTE A, B és C részre van felosztva.

Az A rész egy nyílt vizsgálat, amely a Nusinersen biztonságosságára és tolerálhatóságára összpontosít (3 × 28 mg telítő dózis és 2 × 28 mg fenntartó dózis). A B résznek be kell mutatnia, hogy a nagyobb dózisok javítják a résztvevők eredményeit a CHOP INTEND és a motoros képességek alapján.

Ez a rész randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatnak készült csecsemők és később kifejlődött SMA-betegek bevonásával. A betegek 4×12 mg telítő adagot kapnak, ezt követi 2×12 mg fenntartó adag vagy 2×50 mg telítő adag és 2×28 mg fenntartó adag.

Az FDA által jóváhagyott 12 mg Nusinersen-t kapó résztvevők kontrollként szolgálnak. A nyílt elrendezésű C. rész értékelni fogja azon átmeneti betegek biztonságosságát és tolerálhatóságát, akiket már legalább egy éve Nusinersen-nel kezeltek.

Egyetlen 20 mg-os kezdeti adagot, majd két 28 mg-os fenntartó adagot kapnak a terápia megkezdése után négy és nyolc hónappal. A DEVOTE vizsgálatot az ONWARD (NCT04729907) nyílt kiterjesztésű vizsgálat követi hosszú távú kiterjesztéseként.

Számos országban indítottak kiterjesztett hozzáférési programokat (EAP) a Nusinersen számára, hogy igazolják a terápiás előnyöket a motoros funkciók javításával [10, 83, 100, 199, 232]. Hagenacker és munkatársai, valamint Maggi és munkatársai nemrégiben két tanulmányt jelentettek felnőttkori (16–65 és 18–72 éves átlagéletkorú) SMA-betegeken. [111, 184]. Az elsődleges eredmény mindkét vizsgálatban a HFMSE pontszám növekedése volt.

Maggi és mtsai. emellett arról számolt be, hogy a RULM (Revised Upper Limb Module) pontszám szignifikánsan javult az ülőknél [184]. Mindkét tanulmány bizonyítja a Nusinersen biztonságosságát és hatásosságát 2-es és 3-as típusú SMA-betegeknél.

For more information:1950477648nn@gmail.com