A tigeciklin adagolási stratégiái kritikusan Ⅲ májkárosodásban szenvedő betegeknél

További információért kérem vegye fel a kapcsolatotdavid.wan@wecistanche.com

Absztrakt: Ez a tanulmány a tigeciklin expozícióját vizsgáltakritikus betegpopulációs farmakokinetikai szempontból a racionális adagolás támogatása az intenzív osztályon (ICU) szenvedő akut és krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy 39 betegből álló klinikai adatkészlet szolgált alapul a populációs farmakokinetikai modell kidolgozásához. A tipikus tigeciklin-clearance erősen csökkent (8,6 l/h) más populációkhoz képest. Különböző modelleket fejlesztettek ki a máj- és vesefunkcióval kapcsolatos kovariánsok alapján. Monte Carlo szimulációkat használtak a dózismódosítások irányítására a leginkább prediktív kovariánsokkal: Child-Pugh pontszám, összbilirubin és MELD pontszám. A legjobban teljesítő, napi 25 mg-ra csökkentő kovariáns a Child-Pugh C pontszám volt, míg az A/B Child-Pugh-pontszámú betegek 50 mg-os standard adagot kaptak naponta 12 óránként. Megjegyzendő, hogy ezzel az adagolási stratégiával a koncentráció-idő görbe (AUC) alatti 24 órás steady-state terület az előrejelzések szerint egyenértékű a nagy dózisú tigeciklin expozícióval (100 mg 12h) nem intenzív kezelés alatt álló betegeknél. Ezenkívül 26/39 vizsgálati résztvevő meghalt, és a terápia sikertelensége leginkább a krónikus májbetegséggel és a veseelégtelenséggel volt összefüggésben, de nem figyeltek meg összefüggést a gyógyszerexpozíció és a túlélés között. A tigeciklin speciális betegpopulációkban azonban további vizsgálatokat igényel a klinikai eredmények javítása érdekében.

Kulcsszavak:populációs farmakokinetika; Child-Pugh pontszám; dózismódosítás

Kattintson ide, ha többet szeretne megtudni Cistanche-ról

1. Bemutatkozás

A glicilciklinek osztályába tartozó tigeciklin a legutolsó antibiotikum, és jelenleg komplikált bőr- és bőrszerkezeti fertőzések (SSI, komplikált intraabdominális fertőzések (agyag) és közösségben szerzett tüdőgyulladás kezelésére engedélyezett. Széles spektruma magában foglalja a Gram- negatív és Gram-pozitív törzsek, valamint multirezisztens kórokozók[1].Tigeciklin is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>A 6.96(cIAI) a tigeciklin farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) célpontját írja le [3,4]. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem javasolja a tigeciklint első vonalbeli terápiaként súlyos fertőzésekben szenvedő betegek számára. Egy összevont elemzésben, amely a tigeciklint más antibiotikumokkal hasonlította össze súlyos fertőzésekben, megnőtt a halálozás kockázata (4% (150/3788) vs. 3% (110/3646)), 0,6 százalékos (95 százalékos CI, 0,1-1,2 százalékos) minden ok miatti halálozás, valószínűleg a fertőzés progressziója miatt [5]. Ezt a megnövekedett mortalitást főként a lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladással [5] nem megfelelően kezelt betegeknél észlelték, és az Egyesült Államok FDA-ja fekete dobozra figyelmeztetett (2010. szeptember 1.; 2013. szeptember 27.). Azonban az első vonalbeli antibiotikumokkal szembeni növekvő rezisztencia és/vagy egyéb kezelési lehetőségek hiánya miatt a tigeciklin gyakran egyike a kevés utolsó lehetőségnek a súlyos fertőzések kezelésére. Az indikáció racionális értékelése mellett az optimális dózis döntő fontosságú a mikrobiális felszámolás és a tolerálható mellékhatások egyensúlyában. Számos tanulmány számolt be a magasabb tigeciklin dózisok fokozott mikrobiológiai eradikációjáról [6-10]. Ezenkívül a korábban publikált tanulmányok megváltozott tigeciklin farmakokinetikáról számoltak be intenzív osztályos betegeknél [6,11]. Ezért előfordulhat, hogy a standard adagolás nem megfelelő az intenzív osztályú betegek számára, összehasonlítva a nem kritikus állapotú betegekkel. Dózismódosítás olyan gyógyszerek esetében, amelyek metabolizálódnak vagy eliminálódnak amáj, többnyire a Child-Pugh Score (CPS) osztályozás alkalmazásával történik, mivel egyetlen laboratóriumi paraméter sem képes meghatározni a májfunkciót és az eliminációs kapacitást. A CPS eredetileg a krónikus májbetegségek prognózisát értékeli, és általában enyhe, közepes és súlyos májkárosodásba sorolják, ami megfelel az A(CPSA), B(CPSB) és C(CPSC) pontszámoknak. A tigeciklin gyógyszerdokumentáció tájékoztatást ad a májelégtelenségben szenvedő betegek adagolásáról, enyhe vagy közepesen károsodott betegeknél (CPSA, CPSB) nem módosítható dózismódosítás (100 mg-os kezdeti dózisok, 50 mg naponta 12 óránként, iv), de a fenntartó adag 25 mg-ra 12 óránként csökkenthető súlyos esetekben. CPSC-ben szenvedő károsodott betegek. Ezenkívül a cirrhoticus betegeknél nagyobb a Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések kockázata, amelyek szintén a májelégtelenség progresszióját okozhatják. Emellett ezeknél a betegeknél a fertőzések súlyossága gyakran megnövekszik, és magasabb mortalitást mutat[12]. Ennek ellenére az adagolási döntések gyakran bizonytalansággal járnak. Másrészt a bilirubin korábban összefüggésben volt a tigeciklin expozícióval, de még nem használták ki dózismódosításra [13,14].

Ezért további adatokra van szükség a tigeciklin farmakokinetikájának tisztázásához májkárosodásban szenvedő, kritikus állapotú betegekben. Ezért elvégeztük a tigeciklin populációs farmakokinetikai (Popp K) elemzését ebben a speciális betegpopulációban, miközben a májhoz kapcsolódó klinikai laboratóriumi paramétereket (kovariánsokat) nemlineáris vegyes hatású modellezéssel értékeltük. A kifejlesztett Popp K modell alapján Monte Carlo szimulációkat alkalmaztunk a megfelelő kovariánsok vizsgálatára a dózismódosításhoz és a célelérés szimulációjához.

2. Eredmények

2.1.A vizsgálat résztvevői

Ebbe a tanulmányba 39 beteget vontak be, akik 283 időzített tigeciklin plazma méréssel járultak hozzá afarmakokinetikai(PK) modellfejlesztés. Az 1. táblázat összefoglalja a betegek jellemzőit, a klinikai laboratóriumi adatokat, a fertőző kórokozókat, valamint a mögöttes májbetegségeket. A fertőzést elsősorban Gram-pozitív baktériumok vagy több kórokozó okozta. Két beteg vesepótló terápiában (RRT) részesült, ami nem tekinthető releváns társállapotnak, mivel egy korábbi vizsgálat szerint az RRT nem befolyásolta lényegesen a tigeciklin PK-t[13].

2.2. Farmakometriai adatok elemzése 2.2.1.Alapmodell

A plazma farmakokinetikájának elemzésére nemlineáris vegyes hatású modellezést alkalmaztunk. Egy lineáris diszpozícióval és eliminációval rendelkező, kétrekeszes modell a tigeciklin plazma farmakokinetikáját írta le, és jobb volt, mint egy egykompartes modell a plazma farmakokinetikájának leírására (különbség az Akaike információs kritériumban (dAIC): -397). A fennmaradó megmagyarázhatatlan variabilitást arányos hibamodell írta le, és sem az additív hiba (a célfüggvény értékének (DV) csökkenése: plusz 206), sem a kombinált additív és arányos hibamodell nem nyújtott jobb modellt. illeszked(dOFV:-0.013). Az egyének közötti variabilitást (IV) a clearance (CL) (dOFV:-442), a központi eloszlási térfogat (V.) (dOFV:-48) ​​és a perifériás eloszlási térfogat (Vp) támogatta. (dOFV:-35). Az ETA zsugorodása mindössze 0 százalék volt a CL esetében és 13 százalék a V. esetében, ami azt jelzi, hogy a legtöbb egyed hozzájárult az IIV becsléséhez. Az ETA zsugorodása magasabb volt a Vp esetében (43 százalék), ami azt jelzi, hogy ezt az lIV becslést nem támasztotta alá minden tantárgy. Feltáró grafikus elemzés és klinikai relevancia irányította a kovariánsok kiválasztását a lépcsőzetes kovariáns elemzési eljáráshoz. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT), -glutamil-transzferáz (GGT), thrombocytaszám és nemzetközi normalizált arány (INR) esetében nem figyeltek meg az egyes farmakokinetikai paraméterek trendjét ezekkel a kovariánsokkal szemben. Ezenkívül a szérum kreatint nem vettük figyelembe a kovariáns elemzésben, mivel a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) több információt hordoz a veseműködésről. Az eGFR-t, a teljes bilirubint (bilirubin to), a maximális májfunkciós tesztet (Limax teszt), a végstádiumú májbetegség modelljét (MELDscore) és a CPS-t CL-en, a testsúlyt, a nemet és az életkort pedig V.-en tesztelték. potenciális kovariánsnak tekinthető a populációs PK-modellben. A továbbított inklúziós eljárás első lépésében az eGFR, a bilirubin to, a CPS, valamint a MELD pontszám a CL-en és a súly a Ve-n szignifikáns kovariáns volt, és szignifikánsan csökkentette az IIV-t (2. táblázat). Ebből a kiindulópontból három kovariáns modellt építettek fel kompozit kovariánsok (A és B modell), vagy folytonos nyers kovariánsok (C modell) felhasználásával: Az A modell a CPS-t a CL kategorikus kovariánsaként tartalmazza a klinikai gyakorlat reprezentálására. A B modell tartalmazta a MELD pontszámot, a C modellt pedig a szokásos előre beépítési visszamenőleges eliminációs eljárást követve építettük fel a nyers kovariánsok felhasználásával, kivéve a Child-Pugh pontszámot és a MELD pontszámot.

A Ford A modellben a CPS kategorikus kovariánsként való szerepeltetése szignifikáns volt (dOFV:-11.7), és a tigeciklin CL csökkenő sorrendjét eredményezte a CPS-hez viszonyítva. A CPSC-ben szenvedő betegek 50,1 százalékkal csökkentették a CL-t a CPSA/B pontszámmal rendelkező betegekhez képest. Ezenkívül a V. súlya szignifikáns volt (lineáris, dOFV: -9.9). Engem 48,2 százalékról 41,8 százalékra csökkentek és IIVv. 85 százalékról 70 százalékra. Az S1 kiegészítő táblázat a modell összes végső paraméterbecslését mutatja.

A B modell esetében a MELD pontszám a máj- és vesefunkciós paraméterek összetett mértékeként a clearance szignifikáns kovariációja volt (teljesítmény, dOFV: -5.45). 48,2 százalékról 37,9 százalékra csökkentek. 85 százalékról 69,1 százalékra csökkent a súlyom a V-n A végső modell paraméterei az S2 kiegészítő táblázatban jelennek meg.

A C modell esetében a végső modell tartalmazta az eGFR-t (lineáris, dOFV:{{0}.9) és a bilirubint (teljesítmény, dOFV:-13.5) a CL-en és a súlyt (lineáris, dOFV) :-10.1)Vc-n. Engem 48,2 százalékról 38,3 százalékra, az IIVv.-et pedig 85 százalékról 72,4 százalékra csökkentették. A csökkent eGFR és a magasabb bilirubin értékek különböző mértékben alacsonyabb CL-nek feleltek meg. A minimumtól a maximális eGFR-ig és a bilirubinig a CLtartomány összesen 5.{15}}.5 L/h és 4.15-11.0 L/h volt. Az S3 kiegészítő táblázat a modell végső modellparaméter-becsléseit mutatja. Mind az illeszkedési diagramok, mind az előrejelzéssel korrigált vizuális prediktív ellenőrzések (pc-PVC) jó általános illeszkedést jeleztek (S1 és S2 kiegészítő ábra). A medián pc-PVC előrejelzéseket és megfigyeléseket legjobban az A modell fedi le, és a B modell enyhe növekedést mutatott a konfidenciaintervallumokban a 95. percentilisnél.

A statisztikailag legmegfelelőbb modell a C modell volt -952 AIC-vel és 12,4 százalékos maradék megmagyarázhatatlan variabilitással (RUV), az A:-913 és a B:-909 modellhez képest. Mindazonáltal a MELD pontszám a clearance egyetlen kovariánsaként (B modell) csökkentheti legjobban az IIVcu-t (-10 százalék), és ezzel ugyanolyan mértékben, mint az A modell, amely a CL két kovariánsát tartalmazta.

2.3. Monte Carlo szimulációk

A standard (100 mg telítő dózis (LD), 50 mg g12h fenntartó dózis (MD) és alacsony dózisú tigeciklin (100 mg LD, 25 mg q12h MD) szimulációt végeztek (n =1000). A szimulációs eredményeket használták fel a vizsgálja meg a dózismódosítási stratégiákat és a cél elérésének valószínűségét (PTA). Vizsgálati populációnkban a szimulált AUCss értékek standard adagolás után a legjobban illeszkedő kovariáns modellt (C modell) alkalmazva 12,4 mg·h/l ​​volt a mediánban (2,5-97,5). százalékos: 4.{16}},1 mg:h/l), és így a középső referencia AUC-értékek tartományába esik nagy dózisú tigeciklin (100 mg 12h MD) után nem kritikus állapotú betegeknél (10,1 mg:óra). /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw az 1. ábrán), még inkább változó, ami az adagmódosítás szükségességét jelzi. mg 12 óránként 44,4%-kal megnövekedett AUCss-t és 117,5%-kal emelkedett egyensúlyi állapotú Cmin értéket a CPSA/B-hez képest. Ezért a túlzott expozíció miatt csak a betegek 33%-a esik az AUCss referenciatartományba (ábra). 1).

1. ábra: Child-Pugh A/B és C és standard dózisú tigeciklin (50 mg q12h MD) szimulált AUCsssin betegek nagy dózisú tigeciklin (100 mg q12h MD) szimulált AUCss-yw referenciájához képest nem kritikus állapotban betegek.

A CPSC használata a 25 mg-os fenntartó adag 25 mg/12 óránkénti MD-hez való igazítására a legjobb igazodást biztosította az AUCss-referencia-tartományhoz, mind a medián AUCs-értékek egyezése, mind a szimulált betegek 2,5-en belüli hányada tekintetében. és 97,5. AUCss intervallum (2. ábra). A MELD-pontszám, a bilirubin és az eGFR kovariánsai esetében a dóziscsökkentés optimális határértékei 30-nál nagyobb vagy egyenlő, 10 mg/dl-nél nagyobb vagy egyenlő, vagy<30 ml/min,="">

Mindazonáltal mind a medián AUCs, mind a „referencia” tartományon belüli betegek hányadának egyezése lényegesen alacsonyabb volt, mint amikor a CPSC-t használták a dózismódosításra, és az eGFR teljesített a legrosszabbul (2. ábra).

2. ábra: AUC értékek a korrigált, alacsony dózisú tigeciklint (25 mg naponta 12 óránként MD) és a standard dózisú tigeciklint (50 mg naponta 12 óránként MD) kapó nem korrigált csoportok AUC-értékei a mi kohorszunkban, összehasonlítva a 95 százalékos 100 mg 12 órás MD-vel. tigeciklin (van Wart és munkatársai). nem intenzív kezelésben részesülő betegeknél, akiknek nincs májkárosodása (AUCss-VW, függőleges vonalak). A dózismódosítás vizsgálatának optimális határértékei a következők voltak: CPSC, összbilirubin 10 mg/dl vagy annál nagyobb, MELD pontszám 30 vagy annál nagyobb, és eGFR kisebb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc. A szimulált egyének mennyisége [ százalék ] Az AUCss-nézet 95 százaléka jelenik meg.

2.4. A cél elérésének valószínűsége

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 százalék) annak valószínűsége, hogy elérjük a cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC) célértékét, nagyobb vagy egyenlő, mint 6,96[4) olyan kórokozók esetében, amelyek MIC-je kisebb vagy egyenlő, mint 0.5. A magasabb SSI-cél (AUCss/MIC nagyobb vagy egyenlő, mint 17,9[3]) PTA90 százalékot értek el azon kórokozók esetében, amelyek MIC-értéke kisebb vagy egyenlő, mint 0,25 (3. ábra). 2.5. Tanulmányi eredmény

Ebben a vizsgálatban 39 betegből 8 (20 százalék ) mutatott klinikai gyógyulást, 5/39 (13 százalék ) köztes gyógyulást, és 26/39 (67 százalék) betegnél észleltek sikertelenséget. A klinikai eredmények értékeléséhez ez az elemzés esélyhányadost használt. A terápia sikertelensége között a legerősebb korrelációt a krónikus májbetegség esetében figyelték meg (OR:14,2 CI95 százalék :8.{13}}.3), ezt követte a szérum kreatinin (OR:4.55, Cl95 százalék:3.{19}}). 37), ahol a terápia sikertelenségének valószínűsége a szérum kreatininszint emelkedésével nőtt. A CKD-EPI képlettel számított eGFR kevésbé volt szignifikáns (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99), összehasonlítva a kizárólag a szérum kreatinin.INR-értékével. VAGY 0.36 (CIg5 százalék :0.25-0.51), bilirubin értéke (OR:1.30, CI95 százalék ; 1.22-1.39) és MELD pontszám (OR: 13,CI95 százalék :1,16) volt a halál jelentős előrejelzője. Sem a CPSC, sem a tigeciklin AUC24n értéke, sem a fertőzést okozó kórokozó vagy más laboratóriumi adatok nem jelezték előre a terápia sikertelenségét vagy halálát.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 a minimális gátló koncentráció (MIC) felett. A dózismódosítást (25 mg 12 óránként MD) alkalmazták azoknál az egyéneknél, akiknél a bilirubin 10 mg/dl vagy annál nagyobb, a MELD-pontszám 30-nál nagyobb vagy egyenlő, és az eGFR-érték kisebb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc. nem korrigált (50 mg q12h MD) csoportokra, valamint Child-Pugh pontszámon alapuló dózismódosításra. A vízszintes pontozott vonal a PTAg0 százalék 90 százalékát jelöli.

3. Megbeszélés

A jelen vizsgálat célja a különböző kovariánsok tigeciklin-expozícióra gyakorolt ​​hatásának felmérése volt, hogy felmérje ezek potenciális felhasználását a magas és potenciálisan szupraterápiás AUC-értékek előrejelzőjeként, valamint azt, hogy képesek-e irányítani a dózismódosítást súlyos májkárosodás esetén. Ez a betegcsoport erősen változó AUC-értékekkel rendelkezett, de az eredmények megegyeztek a korábbi megállapításokkal, miszerint a CPSC képes irányítani a fenntartó dózis 50 mg-ról 25 mg-ra történő csökkentését q12h.

Ez a tanulmány egy nagyon sérülékeny csoportot vont be a tigeciklin-kezeléssel, amely a szakirodalomban eddig nem szerepelt jól. A betegek akut és krónikus májkárosodás különböző stádiumúak voltak, amit jól példáz az erősen csökkent tipikus CL 7,52 l/h kohorszunkban, összehasonlítva az egészséges önkéntesekkel és más intenzív osztályos betegekkel (pl. 18,3 l/h[13], 22,1 l/h). 15], 13,5 l/h [16]), és nem intenzív kezelésben részesülő betegek (pl. CL 16,8 l/h[17] és 18,6 l/h[18]). Ezért a szimulált AUCss-értékek erősen megnövekedtek standard tigeciklin adagolás mellett. . Kétségtelenül ezeknek a betegeknek kötelező a biztonságos és hatékony kezelés. A májban eliminálódó gyógyszerek dózismódosítása azonban kihívást jelent, mivel a hepatikus clearance nem határozható meg kizárólag egyetlen endogén markerrel, mint például a kreatinin-clearance, mint a renális gyógyszer-clearance helyettesítője [19]. Adatkészletünkben a CL-csökkenés a betegeknél a súlyos májkárosodás CPSC-vel 50,1 százalék volt, és így összhangban van Korth-Bradley és munkatársai megállapításaival. akik 50,6 százalékos CL-csökkenést találtak [20]. Eredményeink tehát megerősítik Korth-Bradley és mtsai. hogy a CPSC-t használja az adag módosítására. Ezenkívül a kovariáns elemzésünk a bilirubint, az eGFR-t és a MELD pontszámokat azonosította a CL kovariánsaiként. A tigeciklin nem kizárólag metabolizálódik, hanem jelentős részben az epével választódik ki, ami megmagyarázza a bilirubin és a MELD pontszám és a tigeciklin clearance közötti összefüggést [21]. Ezenkívül a MELD pontszámot nemrégiben javasolták a kritikus állapotú, májdekompenzált betegek dózismódosítására, de nem hasonlították össze közvetlenül a CPS-sel [22]. Ezenkívül az eGFR rendkívül szignifikáns kovariáns volt a vizsgálati populációnkban. A vesefunkciót a májbetegség progressziója is befolyásolja [23], ami megmagyarázhatja ezt a szoros összefüggést a tigeciklin clearance-ével. Korth-Bradley és munkatársai 20 százalékkal csökkent tigeciklin-clearance-t figyeltek meg valóban károsodott alanyoknál, de nem javasoltak dózismódosítást, mivel a vese-clearance a teljes test clearance-ének csak 20 százalékát teszi ki [24]. Vizsgálati eredményeink összhangban vannak ezekkel a megállapításokkal, miszerint az erős eGFR csökkenés nem jelzi a dózis módosítását. Ezért a CPS teljesítette a legjobban a tigeciklin expozíció kiegyenlítését a korrigált dózisú (25 mg naponta 12 óránként MD) és a nem korrigált betegek (50 mg 12 óránként MD) között, miközben fenntartotta a nem kritikus állapotú betegeknél megfigyelt 100 mg 12 óránkénti tigeciklin expozíciót. 18]. Mindazonáltal a CPS-nek vannak bizonyos korlátai a klinikai gyakorlatban való használat során, mivel klinikai változókból és szubjektíven meghatározott betegségi állapotokból áll [16,25]. Abban az esetben, ha a CPS nem elérhető, a bilirubin vagy a MELD pontszámok alternatívaként szolgálhatnak a dózismódosítás iránymutatására.

Az ebben a vizsgálatban értékelt dózisbeállító algoritmusok a nagy dózisú tigeciklinnel (100 mg naponta 12 óránként MD) egyenértékű expozíciós profil elérését tűzték ki célul a nem intenzív kezelésben részesülő betegeknél, mivel több tanulmány is arról számolt be, hogy a standard 50 mg 12 óránként MD nem elegendő. megbízható kezelési siker elérése érdekében 6,10,26-28]. A jelenlegi EUCAST MIC töréspontok a fogékony Enterobacterales és Staphylococcus számára<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

A klinikai adatok azt mutatták, hogy a MELD pontszám és összetevőik (bilirubin és SCR) prediktívak a túlélésre kollektívánkban. Ezzel szemben a magasabb AUC24 vagy AUCmh értékek nem jártak magasabb gyógyulási aránnyal, ami azt jelzi, hogy más tényezők, mint például a mögöttes (máj)betegség, szervi diszfunkció és fertőzés leginkább befolyásolták a betegek kimenetelét. Eszerint a tigeciklin kritikus állapotú betegeknél történő alkalmazásáról szóló korábbi tanulmányok a szekvenciális szervi elégtelenség értékelési pontszámot (SOFA) a klinikai kudarchoz társították [6,30]. Végül további vizsgálatokra van szükség a tigeciklin-kezelés biztonságosságának és hatékonyságának fokozása érdekében.

Ez a tanulmány jelentősen hozzájárul a tigeciklin farmakokinetikájának megértéséhez különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A vizsgálat erőssége, hogy vizsgált egyedeink a kovariáns értékek széles elterjedését mutatták ki: Jó eloszlású kovariáns értékekre van szükség a betegek kovariánsai és a PK-paraméterek megbízható kapcsolatának levezetéséhez. A lépcsőzetes kovariáns modellezés azonban ismert, hogy problémákat okoz a szelekciós torzítással és a többszörös teszteléssel [31], ami bizonytalanságot okoz a kovariáns paraméterek becslésében. Még ha ez a vizsgálat a legnagyobb a tigeciklin monoterápiában részesülő májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában, magasabb betegre lenne szükség a becslések pontosságának növelése érdekében, hogy tovább erősítsék a következtetéseket. A tanulmány másik korlátjaként a vizsgálati dokumentáció nem tartalmazta az encephalopathia értékelését, ezért ezt a változót figyelmen kívül hagyták a CPS-számítás során. Több beteget gépi lélegeztetéssel lélegeztettünk, ezért az encephalopathia megítélése nehézkes az intenzív osztályos betegeknél, akiknél a májhoz nem kapcsolódó komorbiditás is fennáll. Másrészt a CPS-sel végzett dózismódosítás robusztus kovariánsnak bizonyult, még a kapcsolódó bizonytalanság mellett is.

Egy másik korlátozás az, hogy a tigeciklin maga is hepatotoxicitást válthat ki. A vizsgálatba bevont betegek azonban már a tigeciklin-kezelés megkezdése előtt májkárosodást mutattak. Ezenkívül a tigeciklin által kiváltott hepatotoxicitás gyakorisága alacsony, mivel a szérum aminotranszferáz-szintjének átmeneti emelkedése csak a betegek 2-5 százalékánál fordul elő[32], és a tigeciklin farmakokinetikája stabil volt a terápiás folyamat során. Ezért nagyon valószínűtlen, hogy a kollektívánkban megfigyelt magas tigeciklin-expozíció a májkárosodás következménye, és nem oka.

4. Anyagok és módszerek

4.1.Betegek és a vizsgálat tervezése

A berlini Charite Egyetemi Kórház sebészeti intenzív osztályának pácienseit etikai jóváhagyást követően vették fel (EA4/022/13). A klinikai nyers adatok egy részét már korábban publikálták [33], de egyiket sem használták fel sem populáció PK modellezésére, sem dózismódosító algoritmusok kidolgozására. A vizsgálati csoportba 18 évnél idősebb, szepszis következtében kialakult akut májműködési zavarban szenvedő felnőtt betegek, valamint krónikus májműködési zavarban szenvedő betegek vettek részt. Ezenkívül dokumentálták a fertőzéshez kapcsolódó kórokozókat és a klinikai kimeneteleket. A gyógyulást úgy határozták meg, mint az indexfertőzés jeleinek és tüneteinek megszüntetését vagy jelentős javulását, így nincs szükség további antimikrobiális szerekre vagy beavatkozásokra. Klinikai kudarcnak minősül a terápia befejezése előtti fertőzés miatti halál, további beavatkozást igénylő tartós vagy visszatérő fertőzés, vagy a fertőzés folyamatos tüneteinek kezelésére további antimikrobiális szerekkel végzett kezelés. Ezenkívül a köztes gyógyulást olyan vizsgálati adatokként határozták meg, amelyek magukban foglalták az indexfertőzéssel nem összefüggő haláleseteket, vagy olyan enyhítő körülményeket, amelyek kizárták a gyógyulásnak vagy sikertelennek minősítést.

Röviden, a betegek 100 mg-os telítő adagot kaptak 30 perces infúzióban, majd 12 óránként 50 mg-os fenntartó adagot. A kezelőorvos értékelése alapján nyolc beteg kapott nagy dózisú tigeciklint 100 mg naponta 12 óránként. Az egészségügyi személyzet az infúziót követő 0,3, 2, 5, 8 és 11,5 órában mintát vett, legalább 36 órával a terápia megkezdése után. A tigeciklin plazmakoncentrációinak bioanalitikai mennyiségi meghatározását a korábban leírtak szerint [34] végeztük. A páciens jellemzői mellett a klinikai laboratóriumi paraméterek közé tartozott az AST, ALT, GGT, SCR és eGFR a CKD-EPI képlet szerint [35], albumin, bilirubin to, thrombocytaszám és INR. Az AST és az ALT szolgált a De-Ritis arány kiszámításához. Ez a tanulmány értékelte a MELD pontszámot, valamint a Limax tesztet is, amely a máj metabolikus kapacitásának közvetlen mérését adja a CYP1A2 metabolizmus fenotipizálásán keresztül [36] Továbbá dokumentálták az életkort, a nemet, a testsúlyt és az ascites állapotát. A CPS-t a megadott bilirubineot, albumin, INR és ascites paraméterekkel számítottuk ki. Az asciteszt semmilyen, enyhe (1. fokozat) és közepes (2. fokozat) osztályba sorolták. A Child-Pugh-pontszámítások a hiányzó adatok miatt feltételezték, hogy nincs jelen encephalopathia. Ezenkívül nem volt jelen a tigeciklin gyógyszerkölcsönhatása, és nem vették figyelembe a folyadékegyensúlyt. A klinikai kimenetel értékeléséhez ez az elemzés az esélyhányadosokat logisztikus regresszió segítségével számította ki az összes laboratóriumi májparaméterre, a tigeciklin AUC-jára és a kórokozók Gram-típusára.

4.2. Farmakometriai elemzés

4.2.1.Alapmodell

Ez a tanulmány a NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, 7.5-ös verziójú nemlineáris vegyes hatású modellező programot használta, amelyet a PsN 5.0 (Uppsala Egyetem, Svédország) vezérelt a populációs farmakokinetikai elemzéshez [37]. A populációs PK modelleket elsőrendű interakciós feltételes becsléssel (FOCE plusz I) fejlesztettük ki. A modellfejlesztés során különböző rekeszeket és maradékhiba modelleket (kiegészítő, arányos és kombinált) teszteltünk. Az egyének közötti variabilitást log-normális eloszlásúnak feltételezték, és minden farmakokinetikai paraméteren tesztelték, amelyek a következők voltak: tigeciklin CL, V. inter-compartmental clearance (Q) és perifériás eloszlási térfogat (Vp). 4.2.2. Kovariációs elemzés

Feltáró grafikus elemzés klinikai relevancia által irányított kovariáns kiválasztásával kombinálva. Lépésenkénti módszer, amely a log-likelihood hányados teszten alapul (előremutató: p-érték<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 százalék a lehetséges dózismódosítás értékelésénél figyelembe veendő kovariáns további specifikációjaként.

4.2.3. Végső modellértékelés

Grafikus és numerikus kritériumok alapján értékeltük a jelölt modelleket (illeszkedési diagramok, előrejelzéssel korrigált vizuális prediktív ellenőrzések, célfüggvény értékének csökkenése, valamint a két versengő modell közötti Akaike információs kritérium különbsége (az alacsonyabb AIC a jobb modellt jelzi)). A paraméterek bizonytalanságát egy log-likelihood profilalkotáson alapuló mintavételi-fontosságú újramintavételezési rutin (LLP-SIR) segítségével értékelték ki, amely egy olyan technika, amely kis adathalmazokban a paraméter-bizonytalanság kiértékelésére szolgál [38].

4.2.4. Szimulációk

Monte Carlo szimulációkat (n=1000) használtunk az alacsony (100 mg LD, 25 mg q12h MD) és a standard dózisú (100 mg LD, 50 mg q12h MD) tigeciklin szimulálására. A kovariánsokat újra mintavételeztük a vizsgálatban résztvevők helyettesítésével, hogy felismerjük a kovariánsok lehetséges korrelációit a vizsgálati populációnkban. A jelölt kovariáns modelleket a dózis beállítására használták fel. A dózismódosítás céltartományát az AUC24h tartomány (10.12,5.3-17.4(50., 2.5.-95. percentilis) határozta meg. Ezt a tartományt nagy dózisú tigeciklin (100) szimulálásával érték el. mg LD;100 mg q12h MD) nem kritikus állapotú betegeknél van Wart és munkatársai [18] klinikai tanulmányából származó publikált farmakokinetikai információk alapján. kedvezőbb klinikai kimenetel, mint a standard dózis [6-9].

Ezen túlmenően elvégeztük a cél elérésének valószínűségét (PTAoo százalék) az állítás célértékével (PTA9o százalék, egyensúlyi AUC24h/MIc nagyobb vagy egyenlő, mint 6,96[4]) és a magasabb SSI célérték (steady-state AUC24h/) felhasználásával. MIC Nagyobb vagy egyenlő, mint 17,9 [3]).

5. Következtetések

Összefoglalva, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegek dózisának 25 mg-os 12 órás fenntartó dózisra történő csökkentése volt a legjobban irányított CPS, amely AUCss-értékekhez vezetett, amelyek egyenértékűek a nagy dózisú tigeciklint (100 mg q12h MD) kapó, nem intenzív kezelésben részesülő betegeknél tapasztaltakkal. ami korábban az eredmény javulásával függött össze. A bilirubintot és a MELD pontszámok alternatívaként szolgálhattak a dózismódosításhoz, de alacsonyabbak voltak a CPS-nél. Ezért indokolt a tigeciklin adagolási stratégiájának prospektív értékelése súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.