A tocilizumab megőrzi vesefunkcióját rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél

Érintkezés:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

A tocilizumab megőrzi a vesefunkciót rheumatoid arthritisben AA amiloidózissal és végstádiumú vesebetegséggel: Két esetjelentés

Makoto Fukuda, Naoki Sawa, Junichi Hoshino, Kenichi Ohashi, Miyazono Motoaki és Yoshifumi Ubara

Bevezetés

A másodlagos AA amiloidózis súlyos szövődmény, amely olyan betegeknél fordul elő, akiknek hosszú története vanrheumatoid arthritis(RA), és a szérum amiloid A fehérjéből (SAA) álló fibrillák extracelluláris lerakódása jellemzi. Az AA amiloid lerakódás célszervei közé tartozik a gyerek-ney, a gyomor-bél traktus és a szív.Vesebiopsziát általában az AA amiloidózis diagnosztizálására végzik [1]. Ótatocilizumab, egy humanizált interleukinellenes (IL)-6 receptor antitest, és a tumor nekrózis faktor (TNF)gátlók az RA standard kezeléseként váltak elérhetővé(rheumatoid arthritis), az AA amiloidózis ma már kezelhető és megelőzhető betegség [2].Tocilizumaba jelentések szerint elősegíti a gasztrointesztinális amiloid eltűnését és az amiloid szívbetegség jelentős javulását, valamint az RA remissziójának elérését(rheumatoid arthritis)[3], de a hatásatocilizumabaz AA amiloidózisban szenvedő gyerek-neys-ről nem számoltak be. Itt 2 beteget jelentünk be, akiknél azvesezavarmegakadályozták, miutántocilizumabterápia.

Cistanchetubulosa megakadályozza a vesebetegséget, kattintson ide a minta megszerzéséhez

Esettanulmányok 1. eset

2008-ban egy 59 éves japán nőt vettek fel, hogy értékeljékvesebetegség. RA(rheumatoid arthritis)egy másik kórházban diagnosztizálták 1972-ben, amikor a kezek, a térd, a boka és a lábak kétoldalú arthropathiáját mutatta be. A kezelést aranykészítmény és nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID)kombinációjával kezdték meg, de nem volt hatékony. A prednizolont (PSL;napi 15 mg) és a bucillamint (BUC;napi 200 mg) 1987-ben kezdték el, de betegsége aktív maradt. A metotrexátot (MTX;napi 5 mg) 1995-ben kezdték el, de hányinger miatt abbahagyták. 2002-ben a vizeletfehérjét pozitívnak találták egy dip-stick vizeletvizsgálattal, és a BUC-t leállították. Ezután a kezelést PSL-lel (5 mg/nap) és loxoprofennel (50 mg/nap) folytattuk. A vizeletfehérje kiválasztása azonban 2007-ben nőtt, a szérum kreatinin(Cre) pedig 1,96 mg/dl-re emelkedett.

A felvételkor a beteg 154,2 cm magas volt és 44,0 kg-os volt, 128/60 Hgmm vérnyomással és 36,4 °C-os hőmérséklettel. A fizikai vizsgálat nem tárt fel semmilyen rendellenességet a szív és a tüdőben. Kezei, térdei, bokái és lábai ízületei kétoldalú duzzanatot és deformitást mutattak. Ezenkívül az alsó végtagok edemásak voltak. Nyaki gerince instabil volt, a hajlítás zsibbadást okozott a felső végtagokban.

A laboratóriumi eredmények a következők voltak:szérum Cre 4,2 mg/dl, a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 9,3 ml/perc/1,73 m³, a C-reaktív fehérje (CRP) 0,9 mg/dl, az SAA pedig 43,2 volt. Ezenkívül a reumatoid faktor (RF) pozitív volt 59 U/ml-nél (normál:<10), and="" cyclic="" citrullinated="" peptide(ccp)="" antibodies="" were="" positive="" at=""><4.5).24-hour urinary="" protein="" excretion="" was="" 6.5="" g,="" and="" the="" urine="" sediment="" contained="" 1-5="" red="" cells="" per="" high-power="" field="" (hpf).="" the="" disease="" activity="" score="" (das)-crp="" was="" 7.1.="" radiographs="" showed="" deformation="" of="" the="" finger="" and="" foot="" joints="" as="" well="" as="" atlantoaxial="" joint="" subluxation.="" a="">vesebiopsziát végeztek vesebetegségének értékelésére.

1. ábra. Az 1. eset vesebiopszia mintájának fénymikroszkópos leletei. a: PAS folt; b: PAM folt; c: Kongói vörös folt; d: AA amiloid; e: Kongói vörös folt; f: elektronmikroszkópia.

Vese biopszia

A 4 glomerulust tartalmazó biopsziás minta fénymikroszkópos vizsgálata globális szklerózist tárt fel mind a 4-ben. Súlyos csősorvadás volt, és a tubulointerstitiális fibrózis az egész ~95%-át foglalta elvesekéreg. Mind a 4 glomerulus amorf anyag multimoduláris szerkezetét tartalmazta, PAM-pozitív szegéllyel. Ez az anyag pozitív volt a kongóvörös és az amiloid A-ra, de negatív volt k és λ láncokra, β-2 mikroglobulinra és transztiretinre (1. ábra). Az elektronmikroszkópia véletlenszerűen elrendezett, 8-12 nm átmérőjű fibrillumokat mutatott ki, amelyek átmérője megfelel az amiloid lerakódásoknak (1f ábra). Ezekből az eredményekből AA amiloidózist diagnosztizáltak. A glomerulusok mellett elsősorban az interlobuláris artériás falakban és a tubulointerstitiumban (Figure le) figyeltek meg amiloid lerakódásokat. A gyomor, a nyombél és a vastagbél endoszkópos biopsziája AA-pozitív lerakódásokat tárt fel a szubmukózisos réteg kis artériáiban és szöveteiben (2a. ábra).

cistanche testépítés

Klinikai tanfolyam

A PSL-t abbahagyták, és 2008 májusában kezdték meg az oldható tumor nekrózis faktor (TNF) receptor inhibitor (etanercept;25 mg 2 hetente) beadását, de nem volt hatékony. 2008 szeptemberére a Cre-t 6,0 mg/dl-re emelték. Műtéten esett át, hogy arteriovenosus fistulát készítsen hemodialízisre. Az Etanerceptet abbahagyták, és humanizált interleukin-6 receptor antitestet(tocilizumab;8 mg/kg = 360 mg/hó) 2009 februárjában kezdődött. 3 hónap elteltével a CRP-je 0,0 mg/dl-re csökkent, a DAS28-CRP fájdalmára pedig 2,12 volt. 2 év utántocilizumabkezelés, a vizeletfehérje kiválasztása 1,1 g/napra csökkent, a Cre pedig 4,0 mg/dl volt. Ezt követően a Cre 2017 decemberéig a 4,5-5,0 mg/dl tartományban maradt. Míg a Cre 2018 októberében a denoszumab (egy humán monoklonális antitest, amely az NFkB ligandum receptor aktivátorához kötődik) kezelés megkezdése után 7,1 mg/dl-re emelkedett csontritkulás miatt, 2019 júniusában 7,0 mg/dl-en maradt (3. ábra).

A gastroduodenális biopsziát 2013 májusában és 2017 májusában végezték el. Mindkét alkalommal nem észleltek amiloid lerakódásokat a szubmukózisú erekben (2b. ábra).

2. eset

2012-ben egy 71 éves férfit vettek fel kórházunkba, hogy felmérjékvesezavar. RA(rheumatoid arthritis)1982-ben diagnosztizálták, amikor a kétoldali kezek és lábak arthropathiáját fejlesztette ki nála. A kezelést BUC-val és Salazar szulfapiridinnel (SSAP) kezdték meg. 2009 decemberében az MTX-et hetente 4 mg-ra adták hozzá, de 2010 januárjában vérszegénység miatt abbahagyták, és 2010 februárjától PSL(5 mg/nap)-t adtak hozzá. Az Etanerceptet 2010 decemberében kezdték meg, az abatacepttel (az IgG1 immunglobulin Fc régiója, amelyet a citotoxikus T limfocita-asszociált antigén 4(CTLA-4)) extracelluláris doménjével egyesítettek) 2011 márciusában kezdték meg. Ezt követően az övévesefunkcióhanyatlásnak indult.

Belépéskor 167,1 cm magas és 53,0 kg súlyú volt, 115/83 Hgmm vérnyomással és 36,9 °C hőmérséklettel. Mindkét kéz ízületei duzzadtak és deformálódtak, és az alsó végtagok ödémája volt.

A laboratóriumi eredmények a következők voltak:A Cre 2,8 mg/dl, az eGFR 19,1 ml/perc/1,73 m² volt,a CRP 0,1 mg/dl, a KSZP antiszemitális antitest 590,0 U/ml, az SAA pedig 16,5 ug/ml volt. A vizeletfehérje kiválasztása 0,06 g/nap volt, és a vizelet üledéke<1 rbc="" per="" hpf.="" the="" das-crp="" score="" was="">

Első vesebiopszia

Az avesea 25 glomerulust tartalmazó biopsziás minta 7-ben globális szklerózist mutatott ki. A tubuláris atrófia súlyos volt, és a tubulointerstitiális fibrózis a teljes összeg ~80%-át foglalta elvesekéreg. Amorf lerakódásokat észleltek a glomerulusokban, a glomeruláris érpólusban, a lobularis artériákban és a tubulointerstitiális régióban. Ezek a lerakódások pozitívak voltak a kongói vörösre és az amiloid A-ra, de negatív villák ésλchánok, β-2 mikroglobulin és transztiretin voltak (4. ábra). A gyomor és a nyombél biopsziája AA amiloid lerakódásokat is feltárt a szubmukózisos réteg kis artériáiban és szöveteiben (5a. ábra). Ezek az eredmények az AA amiloidózis diagnózisához vezettek.

Klinikai tanfolyam

A PSL-t 2 mg/napra csökkentették, és az abataceptet abbahagyták, miközbentocilizumab2012 augusztusában indult. A DAS28-CRP pontszám 1,5-re csökkent.A PSL 2017 februárjában megszűnt. A Cre 2,82-ről 2,5 mg/dl-re csökkent, és 2019 júniusában 2,3 mg/dl-en maradt (6. ábra).

Második vesebiopszia

A másodikvesea biopsziát 2014 áprilisában végezték el. Az avesea 36 glomerulust tartalmazó minta globális szklerózist mutatott ki 20-ban.A tubulointersticiális fibrózis a teljes kéreg ~80%-át foglalta el. Az amiloid lerakódások a glomerulusokban és a kis artériákban változatlanok vagy kissé megnövekedtek az első biopsziához képest. Az ismételt gastroduodenalis biopszia azonban az amiloid lerakódás jelentős csökkenését mutatta (5b. ábra).

cistanche testépítés

Megbeszélés

Okuda és munkatársai[4] 199 olyan beteget vizsgáltak meg, akiknél 2012 januárja és 2014 decembere között AA amiloidózist diagnosztizáltak. Az elsődleges betegség a reumatoid artritisz volt 60,3%-ban, a besorolatlan autoimmun betegség 11,1%-ban, a rosszindulatú daganat 7,0%-ban, a gyulladásos bélbetegség 4,5%-ban, a krónikus fertőzés 4,5%-ban és a Castleman-kór 4,0%-ban. A főbb klinikai tünetek mérsékeltek voltakvesezavar46,2%, mérsékelt proteinuria 30,7%, hasmenés 32,2%. A diagnózist gastroduodenalis nyálkahártya biopsziával 66,3%, vese biopszia 22,1%, miokardiális biopszia 5,5% -ban és hasi zsírbiopsziával 4,0% -ban végezték. Az SAA termelésének elnyomása fontos az AA amiloidózis szabályozásához. Az SAA-t a májban termelik a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-6, a TNF és az IL-1 stimulációja miatt, ezért kívánatos az ilyen citokinek szintjének csökkentése az SAA csökkentése érdekében. Bár az SAA-szinteket csökkentik a TNF-α inhibitorok és a CTLA-4-et célzó szerek, például az abatacept, a normalizáció nem mindig érhető el. Másrészt arról számoltak be, hogy az I-6 inhibitorokkal végzett kezelés normalizálhatja az SAA szintet a legtöbb betegnél [2,5]. Azveseaz RA-t bonyolító elváltozások(rheumatoid arthritis), gyakoriak a membranoproliferatív glomerulonefritiszről, a membrános nefropátiáról és az AA amiloidózisról szóló jelentések [6]. Ami a -6 és a szövettani vesekárosodás közötti összefüggést illeti, egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy az I-6 elősegíti a glomeruláris hipertrófiát és a mesangiális proliferációt [7]. Kuroda és munkatársai[8] TNF-α inhibitorokat adtak be 14, az RA-val szekvenált AA amiloidózisban szenvedő betegnek (infliximab 10 betegnél és etanercept 4 betegnél), és mind a CRP, mind az SAA csökkenéséről számoltak be. A 14 beteg közül kilenc kétszer esett át a gasztrointesztinális nyálkahártya biopszián, és az amiloid lerakódás csökkenését mutatta. Tekintettel a következőkre:vesefunkció, a kreatinin clearance (CCr) javulását a 14 beteg közül 4-nél figyelték meg, míg 5 betegnél nem változott, és 3 betegnél romlást mutatott. A vizeletfehérje kiválasztása a 14 betegből 3 betegnél csökkent, míg a 6 betegnél nem változott, 3-nál pedig nőtt. Ezenkívül Ishii et al. [9] a gyomor- és nyombélnyálkahártya-amiloid lerakódások jelentős regressziójáról számolt be a prednizolonnal és az etanercepttel történő kezelés megkezdését követő 4 hónapon belül az RA-ban(rheumatoid arthritis)azokról a betegekről, akiknél AA amiloidózis volt, és a TNF-α inhibitor gyulladáscsökkentő hatásáról számoltak be, hogy elősegíti az amiloid lerakódások regresszióját. Ezenkívül Yamada és munkatársai [10] egy RA-ról számoltak be(rheumatoid arthritis)nephrosis szindrómában és AA amiloidózisban szenvedő betegvesebiopszia, amelyben a proteinuria drámaian javult nem sokkal aztocilizumab.

Így érkeztek jelentések avesefunkcióés a vizeletfehérje kiválasztása(1. táblázat), de a vesefunkció fenntartásáról hosszú ideje (2 esetünkben 1l év és 7 év) nem érkezett korábbi jelentés. 27 refrakter RA-ban szenvedő betegnél(rheumatoid arthritis)akiket már legalább egy biológiai készítménnyel kezeltek, Addimanda et al.[11] különböző paramétereket vizsgált meg 3 hónappal és 6 hónappal a kezdés utántocilizumabterápia. A kiindulási értékhez képest megállapították a CRP RF, a CCP antitest, az ESR és a DAS28 csökkenését, és a szteroid dózis is csökkenthető.Tocilizumaba jelentések szerint hatékony azoknak a betegeknek is, akik rezisztensek voltak más biológiai szerekkel szemben. Sőt, Courtesies et al.[12] értékelte a vizeletfehérje kiválasztását, a GFR-t és atocilizumabfolytatódási arány 12, szövettanilag megerősített AA amiloidózisban szenvedő betegnél. Nyolc betegnél volt RA(rheumatoid arthritis), 6-nak volt TNF-α inhibitor terápiája, 2-nek pedig már dialízise volt. A vizeletfehérje kiválasztása 5±3,3 g/nap, a GFR pedig 53,6 volt atocilizumab. 13 hónapos átlagos nyomon követési időszak után,tocilizumabaz alkalmazás 12 beteg közül 7-nél folytatható (58%).Tocilizumabaz RA-ban szenvedő 8 beteg közül 6-nál hatékony volt a betegségek aktivitásának szabályozásában(rheumatoid arthritis).Veseaz amiloid 3 betegnél mutatott progressziót, 3 betegnél pedig stabil volt, míg a vizeletfehérje kiválasztása folyamatosan csökkent. Az RA-ban szenvedő 6 beteg közül(rheumatoid arthritis)akiket korábban TNF-α inhibitorokkal kezeltek, az amiloidózis l-ben javult, és 3-ban stabil volt.

IgA nephropathiában szenvedő betegeknél a "visszatérési pont (PNR)", amely után a végstádiumba való előrehaladásvesea betegség elkerülhetetlenné válik, a jelentések szerint 2,0 mg/dl Cre(ami 30-35 ml/perc/1,73 m2 eGFR-nek felel meg)[13]. 2 esetünk azonban arra utal, hogytocilizumaba kezelés képes lehet megőrizni a maradékotvesefunkcióaz RA-ban(rheumatoid arthritis)AA amiloidózisban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, így megváltoztatva az RA-ra vonatkozó PNR-t(rheumatoid arthritis)AA amiloidózissal, mivel mindkét beteg vesefunkciója (eGFR: 19,1 és 9,3 ml/perc/1,73 m²) 6 évig és 8 évig fennmaradt a kezdés utántocilizumabilletőleg.

cistanche férfi előnyök

Hivatkozások

[1] R papa, Lachmann HJ. Másodlagos, AA, amiloidózis. Rheum Dis Clin North Am.2018;44:585-603.

[2] Okuda Y. AA amiloidózis - Az IL-6 inhibitorok előnyei és kilátásai. Mod Rheumatol. 2019;29:268-274.

[3] Hattori Y, Ubara Y, Sumida K, Hiramatsu R és mtsai.Tocilizumabjavítja a szívbetegséget egy hemodialízisben szenvedő betegnél, akinek AA amiloidózisa másodlagosrheumatoid arthritis. Amiloid.2012;19:37-40.

[4] Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y. Az első országos felmérés 199 amiloid A amiloidózisban szenvedő beteg körében Japánban. Gyakornok Med. 2018;57:3351-3355.

[5] VinickiJP, De Rosa G,Laborde HA.Veseamiloidózis másodlagosrheumatoid arthritis: a proteinuria remissziója ésvesefunkciójavulás atocilizumab. J Clin Rheumatol. 2013;19:211-213.

[6] Helin HJ, Korpela MM, MustonenJT, Pasternack AI.Vesebiopszia leletek és klinopatológiai korrelációkrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 242-247.

[7] Brandt SJ,Bodine DM, Dubar CE,Nienhuis AW. A dysregulált interleukin 6 expresszió a Castleman-kórra emlékeztető szindrómát eredményez egerekben. J Clin Invest.1990;86:592-599.