A vese és lép tonizáló módszerének hatékonysága és mechanizmusa a vastag- és végbélrák adjuváns kemoterápiája által kiváltott mieloszuppresszió megelőzésére és kezelésére Ⅱ
Sep 24, 2024
Irodalmi áttekintés
I. A kínai és a nyugati orvoslás kutatási eredményei a kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszióval kapcsolatban
Az IARC által közzétett legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a rosszindulatú daganatok új eseteinek és halálozásának száma a világon folyamatosan növekszik [1,2], miközben a rák előfordulása és mortalitása is évről évre növekszik hazánkban [3-6 ]. A globális rákterhelés napról napra növekszik.
A kemoterápia, mint a daganatkezelés sarokköve az 1940-es években kezdődött. A következő évtizedekben nagyszámú kemoterápiás gyógyszert vezettek be. Az állatkísérletekben és a klinikai gyakorlatban végzett folyamatos szűrés révén fokozatosan kialakultak és széles körben alkalmazzák a jelenlegi viszonylag kiforrott kemoterápiás gyógyszersémákat és dózisokat a daganatok kezelésében. A kemoterápia segít javítani a betegek DFS-ét és/vagy OS-ét. Még a korszakban iscélzott terápiaés az immunterápia, a kemoterápia továbbra is a támaszadaganatkezelés.
A legtöbb kemoterápiás gyógyszer hatásmechanizmusa a DNS-molekulák közvetlen károsodásában vagy a DNS- és RNS-szintézis zavarában rejlik [7]. Ezért a kemoterápiás gyógyszerek nem specifikus elpusztító hatást fejtenek ki a szervezetben található különféle típusú gyorsan proliferáló és osztódó sejtekre, például a csontvelő vérképző ős-/progenitor sejtjeire. A csontvelői hematopoietikus őssejtek (HSC) károsodása olyan klinikai megnyilvánulásokhoz vezethet, mint a leukopenia, thrombocytopenia és a perifériás vérszegénység, ami növelheti a fertőzés és a vérzés kockázatát a betegekben. Ugyanakkor a súlyos csontvelő-szuppresszió gyakran vezeta kemoterápiás gyógyszerek csökkentése, késleltetett kemoterápia vagy akár abbahagyás, ami végső soron befolyásolja a kemoterápia hatását és a hosszú távú prognózist [8]. Ezért a kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszió olyan fontos kérdés, amelyet nem lehet figyelmen kívül hagyni a daganatkezelés során.
ÚJ GYÓGYNÖVÉNYEK CISTANCHE FOR TUDORKEZELÉS
1. Csontvelő hematopoiesis és csontvelő-szuppresszió
1.1 Hematopoietikus őssejtek és hematopoietikus mikrokörnyezet
Bár a hematopoietikus sejtek előfordulása több helyet érint, például a tojássárgája zsákot, a magzati májat és az aorta-gonad-mesonephrost az embrionális fejlődés során, a felnőttek fő hematopoietikus szerve a csontvelő [9,10]. A csontvelő hematopoietikus sejtekből és hematopoietikus mikrokörnyezetből áll. Közülük a hematopoietikus sejtek közé tartoznak a HSC-k, a hematopoietikus progenitor sejtek (HPC-k) és a különféle vonalak prekurzorai.
A HSC-kben megvan a lehetőség az önmegújulásra és a többirányú differenciálódásra. Fiziológiás körülmények között a legtöbb HSC viszonylag nyugalmi állapotban van, és nem lép be a sejtciklusba; kis számú HSC aszimmetrikus mitózison megy keresztül, hogy olyan hematopoietikus őssejtet hozzon létre, amely ugyanolyan önmegújulási potenciállal rendelkezik, mint ők, és egy differenciált multipotens progenitort (MPP), amelyek aztán különböző származású progenitor sejtekké differenciálódnak. Patológiás körülmények között a rokon gének, mint például az Msi2[¹2], Lis1¹3], Satb1[14] és a sejtpolaritás-szabályozók, például az Ap2a215, hatnak a HSC-kre, hogy fenntartsák a hematopoietikus rendszer homeosztázisát a szimmetrikus osztódás és az aszimmetrikus osztódás arányának szabályozásával. . A csontvelői hematopoietikus mikrokörnyezet (HM), más néven hematopoietikus őssejt-rés, egy speciális környezet, amely támogatja és szabályozza a vérképző ős- és progenitor sejtek önmegújulását, proliferációját, differenciálódását és érését[16], és ez a környezet mely vérképző sejtek élik túl. Az anatómiai felosztás szerint a csontvelőben két különböző rés van: az endostealis és a perivascularis rés. Az előbbi főleg nyugalmi állapotú HSC-ket, míg az utóbbi főleg funkcionális HSC-ket tartalmaz17]. Szövettanilag a HM négy régióra osztható: az endostealis régióra, a subperiostealis régióra, a központi régióra és a perivascularis régióra[18]. A HM összetétele viszonylag összetett, főleg mezenchimális őssejteket (BMSC), stroma őssejteket, endoteliális sejteket, fibroblasztokat, zsírsejteket, oszteoblasztokat és oszteoklasztokat tartalmaz[19]. A hematopoietikus őssejtek és a nem-hematopoietikus sejtek által kiválasztott különböző citokinek és növekedési faktorok együttesen vesznek részt a hematopoietikus mikrokörnyezet szabályozásában a hematopoietikus őssejtek nyugalmában, differenciálódásában és proliferációjában[20].
1.2 Kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszió
A csontvelő-szuppresszió két típusra osztható: akut mieloszuppresszióra és hosszú távú mieloszuppresszióra. Az akut mieloszuppresszió gyakran a kemoterápia után rövid időn belül következik be. A hematopoietikus növekedési faktorok (HGF-ek), mint például a granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) és a granulocita/makrofág-kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF), klinikailag felhasználhatók a csontvelő vérképző funkciójának helyreállítására[8]. A hosszú távú myelosuppressio, más néven látens mieloszuppresszió, kialakulhat akut mieloszuppresszióból vagy ismételt kemoterápiából. Főleg a kemoterápia okozza, amely károsítja a HSC-k önmegújító képességét, ami a HSC-k tartalékának csökkenését eredményezi[21,22]. Amikor látens mieloszuppresszió lép fel, könnyen figyelmen kívül hagyható, mert előfordulhat, hogy a perifériás vérsejtszám nem csökken, majd hosszú távú hematopoietikus rendellenességgé fejlődik[22]. Az akut csontvelő-szuppresszióval ellentétben, ha hosszú távú csontvelő-szuppresszió lép fel, a HGF-ek alkalmazása tovább károsíthatja a HSC-k önmegújító képességét [23,24]. A kemoterápia által kiváltott HSC önmegújulási és tartalékkapacitás-csökkenés lehetséges mechanizmusai a következő szempontokat foglalják magukban:
① A kemoterápia által kiváltott sejthalál és apoptózis a HSC-k számának csökkenéséhez vezet, ② A kemoterápia által kiváltott HSC öregedés a HSC-k replikációs képességének megváltozásához vezet, ③ A kemoterápia károsítja a hematopoietikus mikrokörnyezetet, ami az önmegújulás csökkenéséhez vezet. a HSC-k képessége [22,25,26]
1.2.1 Kemoterápia által kiváltott HSC apoptózis
A kemoterápiás gyógyszerek HSC apoptózist indukálnak, amely a kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszió egyik fontos mechanizmusa. Xu Zhengyang et al. [27] azt találta, hogy az egér csontvelő-sejtek apoptózisának aránya a 5-Fu modellezést követő 4. napon (amikor a csontvelő-szuppresszió a legalacsonyabb ponton volt) nőtt. Zhao Juhua[28] azt találta, hogy a sugárterápiával és kemoterápiával modellezett egerekben a csontvelő magos sejtszáma szignifikánsan csökkent, a csontvelő magos sejtek sejtproliferációs indexe csökkent, és az apoptózis aránya jelentősen megnőtt; A citozin-arabinozid (Ara-C) és a ciklofoszfamid (CTX) kombinált kemoterápia a vérképző őssejtek átmeneti proliferációjához és apoptózisához vezetett leukémia modell egerek csontvelőjében[29]. A buszulfán által kiváltott csontvelő-szuppresszió egereken végzett kísérletében azonban nem figyeltek meg az egér csontvelő mononukleáris sejtjeinek apoptózisi sebességének növekedését[30]. Ez arra utal, hogy a kemoterápiás gyógyszerek apoptózisfüggő és az apoptózistól eltérő útvonalakon keresztül befolyásolhatják a HSC-ket. A különböző kemoterápiás gyógyszerek különböző útvonalakon keresztül károsíthatják a csontvelő hematopoetikus funkcióját.
1.2.2 A kemoterápiás gyógyszerek a HSC-k öregedését indukálják
Az egér csontvelő-sejtek 5 hétig tartó buszulfánt tartalmazó környezetben történő tenyésztése után nagyszámú csontvelő-sejt fennmaradt, de a túlélő sejtek nem tudtak granulocita makrofág kolóniaképző egységeket kialakítani. Ugyanakkor az öregedéssel összefüggő -galaktozidáz és a p16 expressziója e sejtek felszínén megnőtt. -galaktozidáz és p16 az öregedés markerei [31], ami arra utal, hogy a buszulfán által kiváltott csontvelő-szuppresszió fő mechanizmusa egerekben a HSC-k idő előtti öregedésének indukálása [32]. További vizsgálatok [33] azt találták, hogy a buszulfán által kiváltott sejtöregedés összefüggésben van az Erk és p38 jelátviteli útvonalakkal. Emellett a kemoterápiás gyógyszerek által okozott telomerfogyasztás [34,35], oxidatív stressz [36,37], DNS-károsodás [38,39], epigenetikai szabályozás [40] stb. mind a HSC-k öregedéséhez vezethetnek.
1.2.3 A kemoterápiás gyógyszerek HM károsodást okoznak
A kemoterápiás gyógyszerek HM-re gyakorolt hatásai magukban foglalják a nem hematopoietikus sejtkomponensekre, valamint a citokinekre, kemokinekre és adhéziós molekulákra gyakorolt hatásokat.
A BMSC-k a hematopoietikus mikrokörnyezet fontos összetevői, és a csontvelőben pericitákká, myofibroblasztokká, csontvelői stromasejtekké, oszteocitákká, oszteoblasztokká, zsírsejtekké és endothelsejtekké differenciálódhatnak. Közülük a csontvelő mezenchimális sejtjeinek oszteoblaszt-adipocita differenciálódása fontos szerepet játszik a vérképzőszervi homeosztázisban [41,42]: Normál körülmények között az osteoblastok elősegítik a vérképzést, az adipociták pedig gátolják a csontvelő vérképzését; Amikor a szervezet elöregszik, vagy olyan stimulációt kap, mint a kemoterápia, az oszteoblaszt-adipocita differenciálódás kiegyensúlyozatlan, ami a zsírsejtek differenciálódásának dominanciáját eredményezi, ami a csontvelő vérképző funkcióinak helyreállítását okozza a kemoterápia után [43]. Ezért jelenleg úgy gondolják, hogy az adipociták a vérképzés egyik negatív szabályozó tényezője[44]. Egyes tanulmányok azonban azt találták, hogy a sugárterápia vagy a 5-Fu kemoterápia után kis számú zsírsejtek szekretálnak őssejtfaktort (SCF) a csontvelőben[45,46]. A CTX kemoterápiában részesülő egerek csontvelőjében az oszteoblasztok száma jelentősen csökkent. Parathyroid hormon (PTH) vagy RANKL (a nukleáris faktor kappa-B ligandum receptor aktivátora) beadása elősegítheti a csontvelő vérképzését147; és a túlzott oszteoblasztok gátolhatják a vérképzést is [48,49]. Ez arra utal, hogy a zsírsejtek és az oszteoblasztok vérképzésre gyakorolt hatása bonyolultabb mechanizmussal bírhat.
Emellett a HSC-k és BMSC-k által a hematopoietikus mikrokörnyezetbe szekretált különféle citokinek, kemokinek és adhéziós molekulák is fontos szerepet játszanak a vérképzőszervi szabályozásban. A kemoterápia hatással lehet a következő tényezőkre: 5-A fu-kemoterápia a vérképzőszervi stimuláló faktorok, például a stromasejtekből származó faktor (SDF), az SCF és a GM-CSF jelentős csökkenéséhez vezet [50]; a CTX kemoterápiával kezelt egerek szérumában a G-CSF és a GM-CSF csökkent, míg a tumor nekrózis faktor- (TNF- ) és az interferon- (IFN-y) növekedett [511, interleukin-6 (IL{{ 12}}) emelkedett és az interleukin-1 (IL-1 ) csökkent [52]; thrombocyta-endothel sejt adhéziós molekula-1 (PECAM-1) és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) acetilfenilhidrazinnal (APH) és CTX kombinált modellezéssel kezelt egerek csontvelői mikrokörnyezetében növelte a vérlemezke-endothel sejt adhéziót molekula-1 (PECAM-1) és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) a csontvelő mikrokörnyezetében. Ezenkívül csökkent a citokinek, például a VEGF szintje a HSC-ben és a BMSC-ben[53]. Ez arra utal, hogy a HSC-k és BMSC-k által a hematopoietikus mikrokörnyezetbe szekretált különféle citokinek szorosan összefügghetnek a csontvelő vérképzésével.
