A kutatás előrehaladása a ferroptózist szabályozó hagyományos kínai gyógynövény-kivonatok tanulmányozásában, így javítva az Alzheimer-kór tüneteit

Absztrakt: Alzheimer-kór (AD)Az idősek körében gyakori neurodegeneratív betegség. Tipikus klinikai megnyilvánulása a progresszív memóriazavar. A ferroptózis, amely az utóbbi években az AD biológiai mechanizmusának új kutatási iránya, főként a vasfüggő programozott sejthalálra vonatkozik. Számos bizonyíték igazolta, hogy az AD szorosan összefügg az agy ferroptózisával. A ferroptózis AD-ben játszott szerepének pontos mechanizmusa azonban még mindig nem tisztázott. Az egyik legnépszerűbb kutatási eredmény arra utal, hogy az AD-t vasanyagcsere-zavarok, lipidperoxidáció és aminosav-anyagcsere okozhatja, ami befolyásolhatja a vasionok lerakódását az agyban. Ez idáig a hagyományos kínai gyógynövények egyes hatékony kémiai összetevőit, amelyek az AD gyógyítására szolgálnak, alaposan tanulmányozták, mint például a Rhodiola rosea, a polygalaroot, a ginkgo biloba, a Cistanche, a Poria cocos stb. ferroptózist célozva. Ebben az összefüggésben ez az áttekintés szisztematikusan kidolgozza a vas anyagcseréjét az agyban és a ferroptózis jellemzőit, és a ferroptózis metabolikus szabályozási mechanizmusára összpontosít. Eközben ez az áttekintés a ferroptózis és az AD közötti kapcsolatot is tárgyalja. Ezenkívül felsorolja a hagyományos kínai gyógynövények hatékony összetételét, amelyek javíthatják az AD-tferroptózis gátlása, hogy a jövőben referencia információkat szolgáltasson a roptózisgátlók fejlesztési és kutatási kínálatához.

Kulcsszavak: Alzheimer-kór;Hagyományos kínai drogok;Ferroptosis;Hatásmechanizmus;Áttekintés

KIVÁLÓ MINŐSÉGŰ CISTANCHE HERBA FORALZHEIMER-BETEGSÉG (HIRDETÉS)KEZELÉS

Alzheimer-kór (AD)Az idősek gyakori neurodegeneratív betegsége, amelynek jellemző klinikai megnyilvánulása a progresszív memóriazavar. Alois Alzheimer német tudós 1906-ban számolt be először egy idős nőbeteg esetéről, aki krónikus progresszív demenciában szenvedett. A halál után a boncolás olyan kóros agyi elváltozásokat tárt fel, mint az agysorvadás, a neurofibrilláris gubancok (NFT) és a szenilis plakkok (SP) [1]. A legfrissebb epidemiológiai felmérés szerint Kínában körülbelül 15,07 millió 60 év feletti demenciás beteg van, köztük 9,83 millió AD-beteg [2]. Becslések szerint 2050-re a demencia globális előfordulása kétszeresére fog nőni [3]. Az AD két fő patológiás jellemzője az extracelluláris SP, amelynek középpontjában az amiloid fehérje (A ), és az intracelluláris NFT-k, amelyek erősen foszforilált mikrotubulus-asszociált proteinből (Tau) állnak. Mivel nincs egyértelmű következtetés az AD pontos okáról és specifikus progressziós mechanizmusáról, a legtöbb klinikai vizsgálat az A és Tau fehérjékre összpontosít, de a jelenlegi kutatási eredmények nem ideálisak. Ezért további új irányok feltárására van szükség az AD lehetséges mechanizmusának teljes tisztázása érdekében.

Vas felhalmozódásakiválthatjaferroptózis, egy újonnan felfedezettvasfüggő programozott sejthalál, amely morfológiailag, biokémiailag és genetikailag különbözik az apoptózistól, a nekrózis különféle formáitól és az autofágiától. Főleg csökkent sejttérfogatban és megnövekedett mitokondriális membránsűrűségben nyilvánul meg, amelyből hiányoznak a nekrózis és apoptózis jellegzetes jellemzői [4]. Kapcsolódó kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a hosszú távú, nagy dózisú vasexpozíció megzavarhatja a vas homeosztázisát és eloszlását, növelheti az oxidatív stresszt, súlyosbíthatja a mitokondriális diszfunkciót és a DNS oxidatív károsodását, valamint idegsejtek elvesztését idézheti elő, ezáltal növelve az AD kockázatát [5]. Ezenkívül egyes tanulmányok azt találták, hogy a ferroptózissal kapcsolatos fehérjék jobban expresszálódnak az AD egerek hippocampális szövetében [6], mint például a glutation-peroxidáz 4 (GPX4), a 7. oldottanyag-hordozó család 11-es tagja (SLC7A11), az acetil-CoA szintetáz hosszú. -lánccsalád 4 (ACSL4), és foszfatidil-etanol-amin-kötő fehérje 1 (PEBP1). A fenti bizonyítékok bizonyos mértékig azt mutatják, hogy a ferroptózis szerepet játszik az AD patogenezisében. Az elmúlt években fokozatosan fejlődtek a ferroptózis útját célzó neuroprotektív gyógyszerek is az AD szabályozására, különösen a hagyományos kínai orvoslás természetes hatóanyagainak kutatása az AD ferroptózisának szabályozásában. Ez a cikk áttekinti a ferroptózis mechanizmusának kutatási előrehaladását AD-ben és a hagyományos kínai orvoslás természetes összetevőit, amelyek szabályozzák a ferroptózist, hogy segítséget nyújtson a ferroptózis folyamatát célzó jövőbeni gyógyszerkutatáshoz és -fejlesztéshez.

KIVÁLÓ MINŐSÉGŰ CISTANCHE HERBA FORALZHEIMER-BETEGSÉG (HIRDETÉS)KEZELÉS

1 Irodalomkeresési stratégia

A PubMed és a CNKI adatbázisaiban számítógépes keresés történt, és a keresési idő 2018 januárja és 2024 júniusa között volt. A kínai keresési kifejezések között szerepelt a "vas homeosztázis", "ferroptózis", "vasanyagcsere", "vas túlterhelés" és "Alzheimer-kór". ", az angol keresőkifejezések pedig a következőket tartalmazták: "vas homeosztázis", "vashalál", "vas anyagcsere", "vas túlterhelés" és "Alzheimer-kór".

Bevételi kritériumok: A vas homeosztázis, ferroptózis, vasanyagcsere, vastúlterhelés stb. és az Alzheimer-kór kapcsolatát és hatásmechanizmusát feldolgozó irodalom. Kizárási feltételek: A cikk témájához nem kapcsolódó, kiadatlan, eredeti szövegű irodalom nem szerezhető be.

2 A vas és anyagcseréje az agysejtekben

Az agyban a legelterjedtebb átmenetifém a vas, amely széles körben jelen van a különböző sejtfolyamatokban (7), például a mitokondriális működésben, a neuronok mielinizációjában, valamint a neurotranszmitterek szintézisében és metabolizmusában. Ezért a vasanyagcserét szigorúan szabályozni kell. A vashiány és a túlterhelés egyaránt okozhat agyi működési zavarokat [8]. Például a csecsemők és kisgyermekek agyi vashiánya mentális retardációhoz és pszichomotoros rendellenességekhez vezethet. Ha a vas túlzottan lerakódik az öregedő agyban, az szorosan összefügg számos neurodegeneratív betegség előfordulásával, beleértve az AD-t is. A sejtszintű vas homeosztázis nemcsak a vasabszorpciós (influx) fehérjék membránon való fiziológiás expressziójától függ, hanem a vasfelszabadulás (efflux) fehérjék membránon való fiziológiás expressziójától is. Számos korábbi tanulmány kimutatta, hogy a vér-cerebrospinális folyadék gát (BBB) ​​endothel sejtjei az agyi vas felszívódását szabályozó helyek. Az agy vas felszívódása magában foglalja a transzferrin/transzferrin receptort (Tf/TfR1), a ferritin nehézláncot (FTH1), a laktoferrin-laktoferrin receptort (Lf/LfR) és a szekréciós p97- glikozil-foszfatidil-inozitolt (GPI) lehorgonyzott p97-et (sP97/GPI-). P97) útvonalak [9].

A TfR1 és a kétértékű fémion transzporter 1 (DMT1) jelenléte a neuronok, oligodendrociták, mikrogliák és asztrociták membránján azt jelzi, hogy képesek transzferrinhez kötött vas (Tf-Fe) vagy nem transzferrinhez kötött vas (NTBI) felvételére. a TfR1/DMT1 vagy DMT1 útvonalon keresztül, majd a vas felszabadulását a ferroportin 1 (Fpn1)/ceruloplazmin (CP) és/vagy Fpn1/heparin (Heph) útvonalak közvetítik [10]. A vas szabályozási zavara fontos folyamat az AD-ben, és a ferroptózis egy olyan kialakulóban lévő mechanizmus, amely az agy vasszabályozási zavarát az idegsejtek halálához köti.

3 Ferroptosis és metabolikus mechanizmusa

3.1 ferroptózis

A ferroptózis egy szabályozott sejthalál, amely vas-függő és lipid-peroxidáció által vezérel. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az AD-betegek agyszövete gyakran mutat patológiás elváltozásokat, amelyek összhangban állnak a ferroptózissal [11]. Ugyanakkor emelkedett ferritin- és vasszint figyelhető meg humán AD-betegek agyszövetében [12]. Ezenkívül a posztmortem emberi agyszövetminták teljes vasszintje pozitívan korrelál az AD diagnózisát követő kognitív hanyatlás ütemével [13]. Ezek teljes mértékben bizonyítják, hogy szoros kapcsolat van a ferroptosis és az AD között. A ferroptózis tipikus jellemzői a sejtmorfológiában bekövetkező specifikus változások (mitokondriális kondenzáció, cristae eltűnése, megnövekedett kettős membránsűrűség), a reaktív oxigénfajták (ROS) és lipid-peroxidok vasfüggő aggregációja, a glutation elvesztése (GSH), a GPX4 inaktiválása , valamint a szabályozó gének egyedülálló készlete [14].

3.2 A ferroptózis metabolikus mechanizmusa

Mivel a ferroptózis metabolikus szabályozási mechanizmusa itthon és külföldön viszonylag összetett, és sok szempont még tisztázatlan, az alábbiakban elsősorban a ferroptózis lehetséges szerepét írják le az AD folyamatban három aspektusból: vasanyagcsere-zavar, lipidperoxidáció és aminosav-anyagcsere. .

3.2.1 Vasanyagcsere zavar: A vas homeosztázis fenntartásához szükséges a vas anyagcsere normális működése, beleértve a vas felvételét, tárolását, felhasználását és kiválasztását. A vasszabályozási zavar a ferroptózis egyik jellemzője. Kapcsolódó tanulmányok kimutatták, hogy a vas túlterhelés közvetlenül ferroptózist indukálhat in vivo és in vitro patológiás folyamatok során [15]. A ferritin lebomlásának fokozása vagy a ferritin expresszió gátlása növeli az intracelluláris vaskészletet (LIP), és növeli a sejtek ferroptózissal szembeni érzékenységét. Például a hepcidin és a ferroportin expressziós szintje szignifikánsan csökken az AD agy hippokampuszában [16]. Ezenkívül a Nedd4 családdal kölcsönhatásba lépő fehérje 1 (Ndfip1) alacsony expressziója részt vehet az AD patogenezisében, mivel csökkenti a DMT1 lebomlását és fokozza a vas felhalmozódását [17]. Az E{10}}nukleáris faktorral kapcsolatos 2-es faktor (NRF2) szabályozza a sejtek ferroptózissal szembeni érzékenységét azáltal, hogy gátolja az 1-es transzferrin receptor expresszióját, ami befolyásolja a vasanyagcserét [18]. Egy tanulmány kimutatta, hogy a vas elősegítheti az AD progresszióját azáltal, hogy mikroglia ferroptózist és neuronhalált indukál [19]. A vas aggregációját nemcsak a Tau foszforilációja közvetíti, hanem a vas két- és háromértékű állapotok közötti átmenete is. A hiperfoszforilált Tau háromértékű vasionokkal aggregálódik, és oldhatatlan anyagokat képez, ami NFT-k kialakulásához vezet az AD agyban [20]. Ezenkívül a vasanyagcsere megzavarása az intracelluláris instabil vas mennyiségének abnormális növekedéséhez vezet, ami Fenton reakciót és Haber-Weiss reakciót vált ki, szabad gyököket termel, és aktiválja a ferroptózist [21]. Röviden, a megnövekedett vasabszorpció vagy a csökkent vasraktározás befolyásolja a sejtek ferroptózissal szembeni érzékenységét. 3.2.2 Lipid-peroxidáció: A ferroptózis másik jellemzője a nagy mennyiségű lipid-peroxid halálos szintre való felhalmozódása. A lipid-peroxidációs metabolitok az amiloid plakkokkal együtt lokalizálódnak, és erősen korrelálnak az AD progressziójával [22].

A lipid ROS felhalmozódását és a corticalis GSH tartalom csökkenését figyelték meg AD patológiában [23]. A lipid-peroxid felhalmozódása a ferroptózis magja. A lipidmetabolomika azt mutatja, hogy a többszörösen telítetlen zsírsavak, mint az arachidonsav (AA) és az adrensav (AdA) a ferroptózis folyamatában, a leginkább érzékeny lipidek az oxidációs reakciókra, és három szintázzal könnyen szabályozhatók: ACSL4, lizofoszfatidil-transzferáz 3 és (LPCAT3) lipoxigenáz (LOX). A lipidperoxidáció során az arachidonsav-CoA és az adrenoil-CoA katalizálódik, végül a LOX katalízise alatt AA/AdA-PE-OOH keletkezik, vagy a bomlás során mérgező másodlagos termékek keletkeznek, mint például a 4-hidroxi. -2-nonenál (4-HNE) vagy malondialdehid (MDA). A folyamatos oxidációs reakció visszafordíthatatlan károsodást okoz a sejtmembrán és a plazmamembrán szerkezetében és működésében, ami pórusok kialakulásához vezet a sejtmembránon, majd a neuronok ferroptózisát indítja el, ami idegrendszeri károsodást okoz [17]. Kísérletek kimutatták, hogy a fenti három szintáz kiütése vagy gátlása gátolhatja a ferroptózis előfordulását és fejlődését [24-26].

3.2.3 Aminosav-anyagcsere: Az aminosav-anyagcsere fontos szerepet játszik a ferroptózisban. A ferroptózist befolyásoló két kulcsszereplő a cisztin/glutamát antiporter (Xc-rendszer) és a GPX4. Az SLC7A11 oldott anyag transzporter család az Xc- rendszer nélkülözhetetlen eleme.

A GPX4 fontos célpont a ferroptózis kiváltásában, és az antioxidáns GSH rendszer központi enzime [27]. A celluláris GSH kimerülése és a GPX4 inaktiválása közvetíti az LPO-t és részt vesz a ferroptózisban, és a ferroptózis kulcsfontosságú szabályozójaként szolgálhat [28]. Tanulmányok kimutatták, hogy a hippocampusban és a frontális kéregben a GSH szint biomarkerré válhat az AD előrejelzésében [13]. Emellett kapcsolódó kísérletek azt is megfigyelték, hogy a ferroptózis kulcstényezői, a GPX4 és SLC7A11 expressziója AD patkányokban csökkent, a TfR szintje pedig nőtt, ami a Fer-1 kezelést követően javult [29], ami arra utal, hogy hogy a normál GSH-szint és a GPX4 funkció fenntartása a sejtekben gátolhatja a ferroptózis előfordulását. Ferroptosist indukálhatnak bizonyos kis molekulák, köztük az Erastin és az RSL3, különösen az RSL3, amelyek közvetlenül gátolhatják a GPX4 aktivitást, míg az Erastin közvetve csökkenti a GSH és GPX4 bioszintézisét az Xc rendszer gátlásával [17]. Legyen szó a GPX4 közvetett vagy közvetlen gátlásáról, a lipid-peroxidok elégtelen tisztítására, a lipid-peroxidok sejtekben való felhalmozódására és ferroptózis indukálására vezet.