Transzetnikai mendeli randomizációs tanulmány ok-okozati összefüggéseket tár fel a kardiometabolikus tényezők és a krónikus vesebetegség között Ⅲ
Nov 27, 2023
Vita
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KATTINTSON IDE, HOGY A VESEMŰKÖDÉSÉRT KAPCSOLATOS CISTANCHE BESZERZÉSE
17 kockázati tényező ok-okozati mintázatát hasonlították össze a két ősök között, és megfigyeltük a T2D, a BMI és a nephrolithiasis konzisztens hatását a CKD-re európaiak és kelet-ázsiaiak esetében. Ezzel szemben megkülönböztethető ok-okozati mintázatokat figyeltek meg az ősök között a hipertónia CKD-re gyakorolt hatásának vizsgálatakor, az európaiaknál erős ok-okozati becsléssel, amelyet a kelet-ázsiaiak elemzése nem ismételt meg. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy alapos mérlegelésre van szükség, mielőtt egy másik felmenőtől származó bizonyítékok alapján a CKD kockázati tényezőire irányuló beavatkozásokat hajtanak végre az egyik felmenő résztvevőinél.
A kiemelt kockázati tényezők közül a magas vérnyomás az egyik leggyakoribba vesefunkció romlásának kockázati tényezőiCKD-ben szenvedő vagy nem szenvedő betegeknél.47–49 Egy közelmúltban európaiak körében végzett kétirányú MR-vizsgálat alátámasztotta aa magasabb veseműködés okozati hatásaialacsonyabb vérnyomásra a vér karbamid-nitrogén által szabályozott eGFR műszerekkel. Ugyanez a tanulmány azonban nem meggyőző bizonyítékot javasolt a vérnyomás eGFR-re gyakorolt hatására.50 MR-analízisünk során bizonyítékot találtunk a magas vérnyomás és a CKD közötti pozitív kétirányú ok-okozati összefüggésekre európaiakban.
CKD,krónikus vesebetegség; BMI, testtömeg-index; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein; CETP, koleszteril-észter transzfer fehérje; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, C-reaktív fehérje.
Az ezekben a vizsgálatokban tapasztalt ellentmondásos MR-leletekre több lehetséges magyarázat is lehet. Yu és mtsai. genetikai asszociációkat használt a vérnyomásra, amelyeket a BMI-hez igazítottak a genetikai asszociációkkaleGFR és CKDamelyeket nem korrigáltak a BMI-hez az MR-elemzésükben. Tekintettel a BMI ok-okozati szerepére mind a CKD-ben, mind a magas vérnyomásban, a BMI-nek csak az expozíciós adatokban történő ellenőrzése nem szándékos torzítást eredményezhet az MR-becslésekben, amint azt korábban leírtuk.51 Egy másik magyarázat a CKD-eset megállapításának különbsége. Pontosabban olyan CKD eseteket használtunk, amelyeket klinikailag diagnosztizáltak, ami további statisztikai erőt hozhat, és megbízhatóbb bizonyítékot szolgáltathat avérnyomás a CKD-n.
Tekintettel az általunk megfigyelt MR-bizonyítékok különbségére az ősök között, valamint az irodalom korábbi bizonyítékaival kombinálva, lehetséges, hogy a magas vérnyomásnak eltérő hatásai lehetnek a CKD-re az ősöktől függően. A magas vérnyomással és a krónikus vesebetegséggel kapcsolatos etnikai különbségekről korábban is beszámoltak.52,53 Például a magas vérnyomásban szenvedő kínaiakban alacsonyabb a krónikus vesebetegség kockázata, mint a magas vérnyomásban szenvedő európaiakban.52 Ezenkívül 2019-ben a hypertoniás nephropathia a betegek 27%-át tette ki. összes CKD eset az USA-ban, de 20,8% a kínaiak körében.54,55 További alapos vizsgálatokra van szükség a vérnyomás CKD-re gyakorolt okozati hatásának igazolására az ősökön keresztül.
Ezenkívül MR-elemzéseink jelentős ok-okozati hatásokat utaltak a BMI-re és a nephrolithiasisra a CKD-re. Korábbi megfigyeléses vizsgálatok azt sugallták, hogy a BMI pozitívan összefügg a krónikus vesebetegség kialakulásával56 és a végstádiumú vesebetegséggel57, 58 és negatívan kapcsolódik aveseműködés.59 A fogyás hatása a diabéteszes nefropátia kockázatának csökkentésére T2D60-ban szenvedő betegeknél és lassítjaa vesefunkció csökkenése61 Lineáris és nemlineáris MR-megközelítéseket alkalmazva ok-okozati küszöb-kapcsolatot figyeltünk meg a BMI és a CKD között. Ezenkívül a nephrolithiasis gyakori és súlyos egészségügyi probléma világszerte.62–64 Egyre több bizonyíték utal arra, hogyveseköveka krónikus vesebetegség kockázati tényezője.62,65 Például a vesekőben szenvedőknek általában alacsonyabb az eGFR-értéke.63,66 Egy korábbi kohorsz-tanulmány azt sugallta, hogy akár egyetlen vesekő-epizód is nagyobb valószínűséggel járt a vesekárosodásban. 67 Egy közelmúltban végzett genetikai vizsgálat fordított összefüggésre utalt az eGFR és a vesekőképződés között.68 A nephrolithiasis és a CKD közötti ok-okozati összefüggést azonban korábban nem vizsgálták. MR analízisünk alátámasztotta a megnövekedett nephrolithiasis kockázat ok-okozati hatását a CKD kockázatának növelésére. Ez különösen fontos, mivel az obstruktív nephropathia a CKD vezető okai közé tartozik az általános populációban. Pontosabban, ez a harmadik vezető CKD oka a kínai lakosság körében, és a becslések szerint a CKD esetek 15,6%-ában van jelen.55
Nevezetesen,diabéteszes vesebetegségvilágszerte a CKD leggyakoribb típusának tekintik.69 Egy korábbi, CKD-vel kapcsolatos MR-vizsgálat kínai résztvevőknél erős ok-okozati összefüggésre utalt a két fenotípus között,70 ami összhangban van a kelet-ázsiaiak és az európaiak körében végzett MR-eredményeinkkel. A T2D CKD-re gyakorolt okozati hatására vonatkozó megbízható bizonyítékok ellenére azonban lineáris és nem lineáris MR-vizsgálatunk korlátozott bizonyítékot talált a glükóz és az inzulinfüggő fenotípusok CKD-re gyakorolt okozati hatásának alátámasztására. Ez összhangban van egy korábbi, Európában végzett MR-vizsgálat eredményeivel.71 Azt is megfigyelték, hogy a glükózszint-csökkentő gyógyszerek növekvő használatával a CKD prevalenciája a cukorbetegek körében nem csökkent a várt mértékben.72 Ezt támasztja alá a az RCT-k metaanalízise, amely azt találta, hogy az intenzív glükózkontroll nem meggyőző hatással van a végstádiumú vesebetegség kockázatának csökkentésére.73 Ezek az eredmények az MR-eredményeinkkel együtt arra utalnak, hogy a glükóz-független utak szerepet játszhatnak a kapcsolatban. cukorbetegség és CKD között. Továbbá folyamatosan azt sugallják, hogy az SGLT2-gátlók (antidiabetikus gyógyszerek) veseműködési kimenetelre gyakorolt jótékony hatásait glükóz-független utak közvetíthetik.74,75 Az elemzésünk egyik lehetséges korlátja ennek a megállapításnak az integrálásával kapcsolatban az, hogy Az általunk használt glükóz GWAS-t olyan általános populációban végezték, akiknek éhomi glükózszintje van<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), ami nem feltétlenül igaz. Bár rétegzett MR analízisünk csekély különbséget mutatott a cukorbetegek és a nem cukorbetegek között, úgy gondoljuk, hogy a cukorbeteg populációból származó jobb genetikai eszközökre és jól megtervezett klinikai vizsgálatokra van szükség a glükózfüggő és -független mechanizmusok CKD-re gyakorolt hatásának értékeléséhez. megelőzés.
A hyperlipidaemia és a dyslipidaemia széles körben dokumentált, hogy összefüggésbe hozható a vesebetegséggel.76,77 A lipidkomponensek CKD-re gyakorolt okozati hatása azonban még mindig nem tisztázott. Néhány közelmúltbeli MR-tanulmány a magasabb HDL-C-nek a CKD-re gyakorolt védő hatását javasolta európaiaknál,78 a magasabb trigliceridek káros hatását a CKD-re kínaiban79, és a lipoprotein(a)-csökkentő hatásának névleges hatását a CKD kockázatának csökkentésére.80 Ebben. tanulmányt, validáltuk aHDL-C leletek, megerősítette a trigliceridek hatását a Biobank Japanban, és megerősítette a lipoprotein(a) kimutatását teljesen független mintákban. Amellett, hogy megerősítettük ezeket a meglévő megállapításokat, tanulmányunk új ok-okozati bizonyítékokat is feltárt a HDL-C apolipoprotein AI és nonapolipoprotein AI tulajdonságaira a CKD kockázatára vonatkozóan európaiaknál. Vizsgálatunk továbbá kiterjesztette a HDL-C81 és koleszteril-észter transzfer fehérje inhibitorok legújabb tanulmányainak eredményeit82, amelyek alátámasztják a keringő koleszterin-észter transzfer fehérjeszintek okozati hatását a CKD-re európaiaknál. A HDL-C és a koleszterin-észter transzfer fehérjeszintek CKD-re gyakorolt megfigyelt ok-okozati hatása felveti annak lehetőségét, hogy a HDL-C koncentráció növelése potenciális beavatkozási stratégia lehet a CKD megelőzésében. Ezenkívül tanulmányunk kimutatta, hogy a lipoprotein(a) szintjének a CKD-re gyakorolt okozati hatása független az apolipoprotein(a) méretétől. Ez a megállapítás a korábbi megfigyelési bizonyítékokkal83–85 együtt magában foglalja a lipoprotein(a)-csökkentő terápiák, például a Pelacarsen [ionis-APO(a)-LRx néven is ismert] lehetőségét a CKD kockázatának csökkentésére.{13} } Összességében eredményeink rávilágítottak arra, hogy számos lipidkezelési stratégia rejlik a CKD kockázatának csökkentésében.
Erősségek és korlátok
Tanulmányunknak van néhány erőssége az ebben a környezetben végzett korábbi tanulmányokhoz képest. Két európai (UK Biobank és HUNT) és két kelet-ázsiai (China Kadoorie Biobank és Japan-Kidney Biobank/ToMMo) vizsgálatban klinikailag diagnosztizált CKD-t alkalmaztunk (ahelyett, hogy csak eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2-t használtunk volna a CKD meghatározásához). Ebben a négy vizsgálatban olyan résztvevőket vontak be, akiknek a vizelet fehérjeszintje abnormális volt, de normális eGFR-vel, mint CKD esetekkel. Ez növelte a CKD definíció robusztusságát. A hat CKD-vizsgálat MR-leleteinek átfogó validálásával nagymértékben növeltük a CKD kockázati tényezőiről levezetett oksági atlasz megbízhatóságát is.
Tanulmányunknak van néhány lehetséges korlátja is. Először is az ICD 10 kódot használtuk a CKD esetek meghatározására a hat tanulmány közül háromban. Az ilyen kiválasztási kritériumok kizárták a nem diagnosztizált eseteket és a járóbeteg-körülmények között felállított diagnózisokat. Figyelembe véve a CKD alacsony betegségtudatosságát,87,88 az eredmény ilyen téves besorolása csökkentheti vizsgálatunk erejét. Azonban kompromisszumként ez a megközelítés kizárta az esetcsoportból a nem CKD mintákat is (pl. azokat a résztvevőket, akiknek egyetlen eGFR-mérésük volt<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Következtetések
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 kelet-ázsiai származású egyén esetében kimutattuk, hogy nyolc kockázati tényező megbízhatóan okozza a krónikus vesebetegség kialakulását az európaiakban, és ezek közül három a kelet-ázsiaiakban is. Ezek a kockázati tényezők túlnyomórészt a kardiometabolikus egészséggel kapcsolatosak, ami alátámasztja a kardiometabolikus egészség és a veseműködés közötti közös okozati összefüggést. A magas vérnyomás és a CKD közötti eltérő ok-okozati mintázat az európaiakban a kelet-ázsiaiakhoz képest arra utal, hogy a vérnyomásnak ős-specifikus szerepe lehet a CKD etiológiájában. Eredményeink végső soron fontos klinikai következményekkel járhatnak a normál veseműködésű, „veszélyeztetett” egyének elsődleges prevenciójának tájékoztatása szempontjából, ami viszont hozzájárulhat a krónikus vesebetegség okozta terhek globális csökkentéséhez.
Az adatok elérhetősége
A kiválasztott rizikófaktorok genetikai asszociációs adatai a kiegészítő táblázatokban érhetők el (az IJE-n online kiegészítő adatként elérhető). A GWAS összefoglaló statisztikája a következőhöz:CKD és eGFRA brit Biobank és CKDGen adatok felhasználásával előállított adatok elérhetők az MRC-IEU OpenGWAS adatbázisából (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) és a CKDGen webhelyéről (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/). ), ill. A HUNT, a Biobank Japan, a China Kadoorie Biobank és a Japan-Kidney-Biobank/ToMMo GWAS eredményei az adatbirtokosok kérésére érhetők el. A cikk alapjául szolgáló nyers China Kadoorie Biobank adatok a következő címre küldött hivatalos adatkéréssel érhetők el: ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, követve az intézmény adat-hozzáférési szabályzatát. Az előzetes versenybíráskodási adatok nem nyilvánosak. A cikk alapjául szolgáló adatokat ésszerű kérésre megosztjuk a megfelelő szerzővel.
Szerzői hozzájárulások
JZ a kezes; JZ, YMZ és HR végezte a lineáris MR analízist; JZ és HR végezte a nem lineáris MR-t az SF, QY és SB támogatásával; JZ, HR és LFT elvégezte a GWAS-t az Egyesült Királyság Biobankjában és a HUNT-tanulmányt; YS, MY és NK elvégezte a GWAS-t minden kohorszban, és elvégezte a GWAS metaanalízist a Japan-Kidney-Biobank/ToMMo tanulmányban; MA, MK, KM, YK és YO végezte a GWAS-t a Biobank Japanban; CQY és JCL végezte a GWAS-t a China Kadoorie Biobankban; JZ, YMZ és BE végezte a CKD kockázati tényezőinek szisztematikus áttekintését; A REW elvégezte a dohányzás és a CKD érzékenységi elemzését; A PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW és BOA kulcsfontosságú adatokat szolgáltatott és támogatta az MR-elemzéseket; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY és BOA áttekintette a papírt, és kulcsfontosságú megjegyzéseket fűzött hozzá; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ és TRG írta a kéziratot; JZ, YMZ, HZ és TRG tervezte és tervezte a tanulmányt, és felügyelte az összes elemzést.
Hivatkozások
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Krónikus vesebetegség és szövődményei. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Krónikus vesebetegség. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Krónikus vesebetegség és a végstádiumú vesebetegség kockázata a halállal szemben. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD krónikus vesebetegséggel kapcsolatos együttműködés. A krónikus vesebetegség globális, regionális és országos terhe, 1990-2017: szisztematikus elemzés a Global Burden of Disease Study 2017-hez. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeli randomizációs tanulmányok olvasása: útmutató, szószedet és ellenőrző lista klinikusok számára. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. „Mendeli randomizáció”: hozzájárulhat-e a genetikai epidemiológia a betegségek környezeti meghatározó tényezőinek megértéséhez? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. A mendeli randomizációs vizsgálatok legújabb fejleményei. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; VA Million Veteran Program. A veseműködéssel kapcsolatos genetikai lókuszok katalógusa millió egyén elemzéséből. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. UK Biobank: nyílt hozzáférésű forrás a közép- és időskori összetett betegségek széles skálájának okainak azonosítására. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. A Nord-Trøndelag Egészségügyi Tanulmány 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
A Wecistanche támogató szolgáltatása – Kína legnagyobb ciszterna exportőre:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel.:+86 15292862950
Vásároljon további specifikációkért:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
