Translációs bizonyítékok a lítium által kiváltott agyi plaszticitásról és a neuroprotekcióról a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésében

Kapcsolatfelvétel: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 és Francesco Fornai

Egyre több bizonyíték utal a lítium (Lit) hatékonyságára a neuropszichiátriában, rámutatva a különböző neuronpopulációkban előforduló átfedő mechanizmusokra. Valójában ugyanaz az útvonal, attól függően, hogy melyik áramkör működik, a pszichiátriai és/vagy neurológiai tartományba eshet. A Liregenerálja mind a neurotranszmissziót, mind az agy szerkezetét, leleplezi, hogy a pszichiátriai és neurológiai rendellenességek közös diszfunkcionális molekuláris és morfológiai mechanizmusokkal rendelkeznek, amelyek különböző agyi áramköröket foglalhatnak magukban. áttekintést adunk a terápiás/neuroprotektívA Lit hatásait különböző neuropszichiátriai betegségekben, hogy kiemeljük azokat a közös molekuláris mechanizmusokat, amelyeken keresztül a Li kifejti hangulatstabilizáló hatásait, és hogy ezek milyen mértékben fedik át a különböző agyi áramkörök plaszticitását. Kivilágított hangulatstabilizáló hatások nyilvánvalóak a tipikus bipoláris zavarban (BD), amelyet a mánia vagy hipománia ciklikus lefolyása jellemez, majd depressziós epizódok, míg a hatékonysága gyengébb az ellenkező mintában. Itt azokra a neurális adaptációkra összpontosítunk, amelyek a pszichostimulánsok által kiváltott pszichotikus fejlődés hátterében állnak, és a szenzitizációs folyamaton keresztül felbontják azokat a jellemzőket, amelyek közösek a BD-ben és más pszichiátriai rendellenességekben, beleértve a skizofréniát is. Itt kiemeljük a Li számos funkcióját, hogy bizonyítsuk kivételes farmakológiáját, ami segíthet a hatásmechanizmusok tisztázásában. Ezek útmutatóul szolgálhatnak a több gyógyszeres stratégia felé. Azt javasoljuk, hogy a szenzibilizáció kialakulása egy adott BD-altípusban előre jelezheti a Li terápiás hatékonyságát. Ez a modell segíthet a BD-ben arra következtetni, hogy mely molekuláris mechanizmusok relevánsak a Lit terápiás hatékonysága szempontjából.

A Cistanche nagyon jó neuroprotektív hatással rendelkezik

BEVEZETÉS

A lítium (Li plus) továbbra is az "arany standard" farmakológiai szer az I. és II. típusú bipoláris zavarok (BD-k) relapszusainak kezelésére és megelőzésére. Hatékony az öngyilkos viselkedés megelőzésében is súlyos depresszió idején. Erőteljes hatékonysága ellenére az elmúlt években a Li plus-t egyre ritkábban alkalmazták a toxicitás és a szérumkoncentráció monitorozása miatt a biztonságos terápiás dózisok szigorú fenntartása érdekében [1–5]. Azonban alternatív módszereket dolgoztak ki az alacsony, de hatékony terápiás Li plusz dózisok beadására [6]. A pszichiátriai rendellenességek tüneteinek kezelésében és megelőzésében nyújtott hatékonysága mellett a Li plusneuroprotektívhatással van a neuronpopulációk széles körére, amelyek mind a viselkedési, mind a motoros áramkörökben részt vesznek.

Valójában egyre több bizonyíték vita tárgyát képezi, ami a Li plusz hatékonyságát jelzineurodegeneratívrendellenességek, amelyek közös intracelluláris mechanizmusokra utalnak, amelyek különböző neuronpopulációkban fordulnak elő. Ez az Alzheimer-kór (AD), az amiotrófiás laterális szklerózis/frontotemporális demencia (ALS/FTD) és a Parkinson-kór (PD) esete [4, 7].

E mechanizmusok ismerete fényt deríthet a különböző pszichiátriai és neurológiai rendellenességek patogenezisére és neuropatológiájára. A Li plus molekuláris hatásmechanizmusa olyan klasszikus farmakológiai célpontokat foglal magában, mint a sejtfelszíni receptorok vagy a neurotranszmitterek modulálása, a második hírvivő rendszerek, az enzimkaszkádok és a transzkripciós faktorok [1, 8].

Itt egy áttekintést nyújtunk a terápiás c/neuroprotektíva Li plus hatásai különböző neuropszichiátriai betegségekben, hogy rávilágítsanak azokra a közös molekuláris mechanizmusokra, amelyeken keresztül a Li plus kifejti hangulatstabilizáló hatását, és ez milyen mértékben van átfedésbenneuroprotekciókülönböző agyi áramkörökben. Valójában a hasonló sejtelváltozások attól függően, hogy melyik áramkörök mennek végbe, a pszichiátriai és/vagy neurológiai területekre is eshetnek.

AZ LI plus MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOK ÁLTALÁNOS ÁTTEKINTÉSE

A Li plus egyes hatásai a magnéziumionnal (Mg2 plusz) való fizikai-kémiai reverzibilis versengéssel kapcsolatosak a szubsztrát foszforilációjában részt vevő specifikus katalitikus fehérjedoméneken belül. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a Li plus képes gátolni a Mg2 plusz-függő enzimeket azáltal, hogy kiszorítja a Mg2 plust kötőhelyeiről, ezáltal csökkenti az enzim stabilitását és aktivitását [9]. Így a Li plus farmakológiai hatásai leginkább a reciprok Li plus /Mg2 plus aránytól függenek [10]. Ezek a hatásmechanizmusok tovább bővítik a Li plus [11] sokrétű farmakológiáját, valamint számos célpontját.

A Li plus és a Mg2 plus közötti kötődési versengés a szubsztrát enzim helyein számos olyan enzim aktivitását modulálja az intracelluláris útvonalakon belül, amelyek részt vesznek a biokémiai hatásokban, amelyek mind a neuropszichiátriai, mind a neuropszichiátriai, ill.neurodegeneratívrendetlenségek. Ide tartozik az inozitol-monofoszfatáz (IMPáz), az Akt/ -arresztin-2 és a glikogén-szintáz kináz-3 (GSK-3). Vannak

1. ábra: A lítium finommolekuláris mechanizmusainak részletes rajza meghatározott sejtcélpontokon. A lítium gátolja a PI-ciklust, amely a G-kapcsolt neurotranszmitter receptorok (GPCR) stimulálása után aktiválódik. A PLC közvetíti a foszfatidil-inozitol 4, 5-biszfoszfát (PIP2) hidrolízisét a másodlagos hírvivő diacilglicerinné (DAG) és inozit-trifoszfáttá (IP3), amelyek viszont aktiválják a downstream jelátviteli útvonalakat, beleértve a protein kináz C-t (PKC) és az IP3-at. receptor (IP3R) / ER stressz / unfolded protein response (UPR). Részletesen, a lítium gátolja (a) az inozit (I), valamint az IMPáz és IPPáz (b) újrafelvételét, ami az IP3 általános kimerülését eredményezi (c). Ily módon a lítium megakadályozza az autofágia károsodását és az apoptózist, amelyek az IP3R-hez kapcsolódó ER stresszhez kötődnek, a masszív Ca2 plusz felszabadulást az ER-ből, az abnormális UPR-t, valamint a hibásan hajtogatott/tekeredett fehérjék és a sérült mitokondriumok felhalmozódását (d). Az abnormális UPR például a TRAF/JNK és az XBP1 upregulációjából áll, ami elősegíti az apoptotikus eseményeket, miközben rontja az autofágiát. Ugyanakkor a PKC és a GSK3 (e) gátlása révén a lítium gátolja az ezen útvonalak után kiváltott potenciálisan káros hatásokat. Ezek közé tartozik (f) a sérült mitokondriumokból kiszivárgott reaktív oxigénfajták (ROS) felhalmozódásából adódó oxidatív stressz és a nukleáris faktor eritroid 2 (NFE2) faktor 2 (NRF2) leszabályozása, amely antioxidáns hatásai mellett szintén rokonságban áll. a mitofagiára és a mitokondriális genezisre; g) a neurotróf károsodott transzkripciója,neuroprotektívés antioxidáns gének, mint például a BDNF, VEFG, Bcl-2 és NRF2, amelyeket ehelyett a lítium állít vissza a GSK3 gátlása és a GPCR-ek után elhelyezett CREB transzkripciós faktor aktiválása révén; (h) az aktivált B-sejtek (NF-k) útvonal STAT/interferon-gamma (INF)/nukleáris faktor kappa-könnyűlánc fokozója aktiválásának hátterében álló pro-gyulladásos citokinek termelése; és (i) a hiperfoszforilált tau felhalmozódása, amely a citoszkeletális elváltozásokhoz és az autofágia károsodásához kötődik.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Becslések szerint 3000 humán fehérjét érinthet a Li plus [17]. Ez a képessége, hogy számos molekulára hat, amelyek mindegyike funkcionális relevanciával rendelkezik, és a Li-t erős farmakológiai hatóanyaggá és értékes eszközzé teszi a klinikai és preklinikai kutatásokban.

Az elmúlt évtizedekben bizonyítékok támasztják alá, hogy a Li plus számos foszfatázt gátol azáltal, hogy nem kompetitív és nem kompetitív inhibitorként működik. Bár a Li plusz által kiváltott foszfatáz gátlás mechanizmusai még mindig nem teljesen tisztázottak [18, 19], az IMPáz és az inozit-polifoszfát 1-foszfatáz (IPPáz) nem kompetitív gátlását a közelmúltban javasolták [19, 20]. Az IMPáz és IPPáz gátlása jelentősen csökkenti az inozitol-trifoszfát (IP3) szintjét, ami viszont számos intracelluláris útvonalat modulál, amelyekről ismert, hogy mind a neuropszichiátriai, mind a degeneratív rendellenességek, például az autofágia szempontjából relevánsak [1].

Számos neurotranszmitter, köztük a dopamin (DA), a noradrenalin és a szerotonin, a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokon keresztül hat. Így a Li plus inozitciklusra gyakorolt ​​hatása a monoamin stimulációt követően megváltozott receptoraktivitásban nyilvánulhat meg, ami viszont csökkentheti a neurotranszmitterek hatékonyságát, ezáltal szinaptikus stabilizációt indukálhat [10].

Figyelemre méltó, hogy a Li plus a génexpressziót is serkenti, beleértve az agyból származó neurotróf faktort (BDNF) és a vaszkuláris endothelt

növekedési faktor (VEGF). A BDNF alacsony szintje a depressziós és a mániás fázisok alatt bipoláris betegekben [21] a Li plus kezelés hatására megfordult. Ezzel összhangban a Li plus és a BDNF plazmaszintje összefügg [22]. A Li plus szabályozza a gyulladásos folyamatokat is, tompítva a gyulladást elősegítő választ. Részletesen, csökkenti a lipopoliszacharidok által kiváltott gyulladást a gliasejtekben [23], és csökkenti a béta interleukin-1 és a tumor nekrózis faktor-alfa termelését. A Li plus gyulladást moduláló képessége lényeges a farmakológiai hatásai szempontjából, mivel a gyulladásos folyamatok döntő szerepet játszanak mind aneurodegenerációés hangulatzavarok [24, 25].

A Li plus a kibontott fehérjeválaszhoz (UPR) kapcsolódó eseményeket célozza meg, mint például az endoplazmatikus retikulum (ER) stressz, az excitotoxicitás és az autofágia diszfunkció akár a szinapszisokban, akár a sejttesteken belül. Ez várhatóan neuroplaszticitást indukál, amely befolyásolja a viselkedést és a motoros aktivitást, a különböző agyterületeken átfedő mechanizmusokon keresztül (1. ábra).

Az UPR aktiválása autofágiát indukál [26, 27], amely ellensúlyozza az ER stresszt a fehérje aggregátumok és organellumok lebomlásával, beleértve a sérült mitokondriumokat, nukleáris membránt és ER-t. Ezenkívül a Li plus megmenti az autofágia kudarcát, amelyről gyakran számolnak beneurodegeneratívbetegségek, köztük a PD, AD, tauopathiák, ALS és Huntington-kór [7, 12, 25, 28–42]. Hasonlóképpen, az autofágiáról gyakran számolnak be, hogy számos pszichiátriai rendellenességben szabályozatlan.

Az autofágia egy filogenetikailag konzervált eukarióta sejttisztító rendszer, amely alapvető szerepet játszik a sejt homeosztázisában [36]. Megkülönböztetik makro-autofágiára, mikro-autofágiára és chaperon-mediált autofágiára, amelyek mindegyike elősegíti a lizoszóma-függő szubsztrát lebomlását [37]. Az autofágia számos kaszkáddal indukálható, amelyek között a rapamicin komplex1 (mTORC1) emlős célpontja által szabályozott fontos szerepet játszik. Az mTOR komplex a foszfoinozitid-3 kináz/foszfatáz és tenzin homológ/Akt útvonal downstream szubsztrátja.

Az 5′ AMP által aktivált protein kináz aktiválása és a GSK3- gátlása [8, 41] további jól ismert útvonalak, amelyek szabályozzák az autofágia beindulását.

Az oxidált/hibásan hajtogatott fehérjék és a sérült organellumok lebontása mellett az autofágia modulálja a kulcsfontosságú sejtfunkciókat, kezdve az idegcsőtől és a szinapszisfejlődéstől a neurotranszmitterek felszabadulásáig és a szinaptikus plaszticitásig, valamint a neurogyulladásig és az immunitásig [4, 43].

Bár a Li plus gátolja a GSK{0}}-t, amely az mTOR aktiváción keresztül csökkenti az autofágiát, a Li plus elterjedt hatása az mTOR-független autofágia aktiváció, mivel a Li plus erősen gátolja az IMPázt [7, 44]. Ezzel összhangban az inozit kimerülésének hangulatstabilizáló hatása van [1, 42], míg tauopathiákban a Li plus kettős védő szerepet tölthet be a GSK-3 gátlásával [45], ami erős autofágia-függetlenséget eredményez.neuroprotektívhatások és a tau-felhalmozódás ellensúlyozása az autofágia aktiválása révén ([46], 1. ábra).

Az autofágia aktiválása várhatóan megtisztítja a sérült mitokondriumokat (mitofágia), és a mitokondriális genezis egyidejű növekedésével felgyorsítja a mitokondriális cserét, ami javítja a mitokondriális funkciót. A Li plus-indukált mitokondrium és mitofágia mind az endothel sejtekben [47], mind pedig különösen a különböző idegsejtekben [27, 34] előfordul.

Egy ilyen hatás, ami nyilvánvalóan döntő jelentőségűneurodegeneráció, a hangulati zavarokra is vonatkozik, mivel bipoláris betegeknél mitokondriális diszfunkcióról számoltak be [48, 49].

Így, még ha figyelembe vesszük a hangulati rendellenességekre gyakorolt ​​erős terápiás hatásokat is, valószínű, hogy az autofágia központi szerepet kap antimániás és antidepresszáns hatásában. Ez nem meglepő, ha figyelembe vesszük, hogy számos autofágiát kiváltó gyógyszer, amelyek más terápiás javallatokkal együtt szerepelnek, hangulatstabilizáló hatással rendelkeznek (pl. valproát, rapamicin, [46]). Hasonlóképpen, a különféle pszichotróp szerek hangulati zavarokra gyakorolt ​​specifikus hatása részben az autofágiát kiváltó hatásokhoz kapcsolódhat [50–52].

LITHIUM INNEURODEGENERATÍVÉS PSZICHIÁTRIAI

A cistanche tubolosa előnyei: védik a neuronokat

ZAVAROK

Neurodegeneratívrendellenességek: AD és PD és ALS/FTD

Egyre több bizonyíték utal arraneuroprotektíva Li plus hatásai. Azoknál a BD-ben szenvedő betegeknél, akiknek hosszú távú Li pluszt adnak, kisebb a demencia kialakulásának kockázata, beleértve az AD-t is [53, 54]. Egy metaanalízises tanulmány [55] azt mutatja, hogy a Li plusz kezelés jelentősen csökkenti a kognitív hanyatlást a placebóhoz képest, ami azt jelzi, hogy a Li plus előnyös lehet a kognitív képességek elősegítésében.

enyhe kognitív károsodásban (MCI) és AD-ben szenvedő alanyok teljesítménye.

A Li plus több lépésben is hathat az AD kialakulásában és progressziójában szerepet játszó biokémiai kaszkádokon belül (1. ábra). Például a GSK-3 gátlása ellensúlyozhatja a kórosan megnövekedett enzimaktivitást, amely MCI és AD által érintett betegeknél jelentkezik [56]. A GSK-3 részt vesz az amiloidogenezisben és a tau-foszforilációban, amelyeket preklinikai szinten a Li plusz adása gátolt [57]. A Li plusz által kiváltott autofágia ismét ellensúlyozhatja az autofágia szuppresszióját, amely AD betegekben várható az mTOR aktivitás progresszív növekedése miatt a betegség lefolyása során [35, 58]. Ezenkívül a Li plus elősegíti a neurotróf faktorok, különösen a BDNF és a VEGF szintézisét és felszabadulását, amelyek fokozott elérhetősége megvédi a neuronokat a neurotoxikus inzultusoktól, serkenti a hippocampális neurogenezist és növeli a szinaptikus plaszticitást [2]. Valójában a BDNF polimorfizmusokról számoltak be, hogy mérsékelték az A-val összefüggő kognitív hanyatlást a preklinikai AD-ban [59], és a BDNF csökkenti az A-t az agyban [60]. A rövid felezési idő és a vér-agy gáton való átjutásra való képtelenség azonban rontja a BDNF terápiás potenciálját [61].

Ezt a korlátozást a kis molekulák, például a BDNF-utánzó vegyületek leküzdik, amelyek képesek megvédeni az elsődleges neuronokat az A-indukált toxicitástól, és elősegítik a szinaptogenezist [62]. Ezenkívül a Li plus képes hatékonyan aktiválni a molekuláris útvonalat, növelve a BDNF szintézist [10] Érdemes megjegyezni, hogy az állatmodellek kulcsszerepet játszanak az AD-kutatásban, és elősegítik a betegek klinikai vizsgálatait a Li plus hatékonyságának felmérésére a kontraszt A és tau patológiákban. 63].

Az ALS egy motoros neuron betegség, amely a neurológiai rendellenességek csoportjába tartozik, amelyek szelektíven érintik a test akaratlagos izmait irányító motoros neuronokat. Az ALS családi vagy szórványos kategóriába sorolható, attól függően, hogy a családban előfordult-e a betegség vagy sem. Bár nincs konszenzus a családi definíciót illetően, számos gént tekintenek a betegség okozójának.

A Li plus a motoros tünetek javulását jelentette az elmúlt két évtizedben. Így egy klinikai vizsgálat során a 15 hónapig tartó Li plus kezelés biztonságosnak bizonyult, és szignifikánsan összefüggésbe hozható a betegség progressziójának és halálozásának lassabb ütemével [28]. A G93A egérmodellben jelentős neuroprotekciót mutattak ki a betegség késleltetett megjelenésével és megnövekedett élettartammal [28]. Hangsúlyozni kell, hogy számos ALS genetikai egérmodellt fejlesztettek ki [64]. Bár a preklinikai kutatásban rendkívül hasznosak, részben reprezentálják a patológiát, és ezekben a modellekben a lítium hatékonysága további vizsgálatot érdemel [65].

A Li plus napi adagjai, amelyek {{0}},4 és 0,8 mM közötti plazmaszintekhez vezetnek, késleltetik a betegség progresszióját az ALS-betegek egy kis csoportjában [28]. Ezt az UNC13A változatot hordozó ALS-betegeken végzett rétegzett vizsgálat is alátámasztotta, ahol a Li plusz megduplázza a túlélési időt [29], míg egy heterogén ALS-populációban a Li plus védő hatásai vitathatók. Így világos, hogy a Li plus hogyan hat több célpontra, amelyek mindegyike valószínűleg hozzájárul az ALS javulásához, mint például az autofágia, amely magában foglalja a Li plusz GSK- 3 és IP3 forgalom gátló hatását vagy a gliasejtek aktivációjának elnyomását. a gerincvelőben [4].

A Li plus autofágiát indukál, hogy ellensúlyozza az ER stresszt és a megváltozott UPR-t, és megmenti az ALS/FTD és a BD esetén előforduló autofágia kudarcot [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Figyelemre méltó, hogy az UPR markerekről (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 és CHOP) kimutatták, hogy előrejelzik a Li plusz válaszkészséget bipoláris betegekben [70].

A Li plusra reagáló pszichiátriai rendellenességek, mint például a BD, a depresszió és a szorongás, gyakran megelőzhetik az ALS/FTD-t, és a rendszeres Li plus kezelésben részesülő pszichiátriai rendellenességekben szenvedő betegeknél alacsonyabb az ALS és a demencia gyakorisága [73].

Ez a bizonyíték ismét azt mutatjaneurodegeneratívA betegségek és affektív rendellenességek közös idegrendszeri mechanizmusokat oszthatnak, amelyekben a Li plus terápiás hatást fejt ki, ami határozottan arra utal, hogy ezek a mechanizmusok döntő fontosságúak az etiológiában.

A Li plus hatékonyságát PD-ben kevéssé tanulmányozták, és az eredmények azt mutatják, hogy jelentős klinikai vizsgálatokat érdemel a kísérleti modellek által javasolt ígéretes neuroprotekció megállapítása érdekében.

Parkin mutáns transzgenikus egerekben az alacsony dózisú Li plusz megakadályozza a motoros károsodást, valamint a dopaminerg striatális degenerációt, a parkin által kiváltott striatális asztrogliózist és a mikroglia aktivációt. Ezek az eredmények tovább igazolják, hogy a Li plus a PD potenciális terápiája [74]. Első pillantásra ez furcsán hangozhat, mivel a Li plus azáltal, hogy gátolja a DA által kiváltott szenzibilizációt [75], várhatóan gyengíti a hosszú távú L-DOPA válasz hatékonyságát, amely az L-DOPA tüneti hatásának fontos részét képezi. Így a Li plus és a PD tünetmentes interferenciája elrejtheti a Li plus által kiváltott betegségmódosító hatást, amely az autofágia-függő folyamatban lévő degeneratív lépésekre hat [7, 69].

Az alfa-synuclein, az autofágia fő szubsztrátja, felhalmozódik a Lewy-testekben, amelyek többnyire a substantia nigra pars compacta megkímélt dopaminerg neuronjaiban [76], valamint az extra-nigrális neuronpopulációkban [77] találhatók.

Ezenkívül az Atg7 genetikai ablációja kifejezetten a DA neuronokon belül teljes mértékben reprodukálja a PD patológiát, beleértve az alfa-szinukleinnel festett Lewy testek képződését. Bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az autofágia kulcsszerepet játszik a DA-val kapcsolatos rendellenességekben [78], és a Li plus a PD lehetséges terápiája [4].

Pszichiátriai rendellenességek: BD, súlyos depressziós rendellenesség (MDD) és skizofrénia

A Li plusról folyamatosan beszámoltak arról, hogy hatékonyan csökkenti az öngyilkossági kockázatot mind unipoláris, mind bipoláris betegekben [83], és valószínűleg a GABA-ra [67] hat, hogy autofágián keresztül modulálja az agressziót és az impulzivitást [84–86] [87]. .

A Li plus nem hatásos skizofréniában, amint azt az elmúlt évtizedek szakirodalma dokumentálja (lásd [86] egy áttekintést). Bár a Li plus-t specifikus antipszichotikumokkal együtt adják bizonyos mellékhatások enyhítésére, ez nem jelenti azt, hogy a Li plus a skizofrénia kezelésére alkalmas [88, 89]. Ez váratlanul hangozhat, mivel a skizofrénia és a BD közös funkcionális és tüneti jellemzőkkel bír. Valójában ez a terápiás eltérés megerősíti azt, amit eredetileg Emil Kraepelin jelzett, aki 1899-ben megkülönböztette a „dementia praecox”-t (más néven skizofrénia) a „mániás-depressziós”, „mániás-depressziós téboly” és a manapság BD-nek nevezett mániás-depressziós rendellenességtől. . Ez a különbségtétel jelenleg is fennmarad néhány ellentmondó hipotézis ellenére [90].

Nem kívánunk ilyen nozográfiai kérdéssel foglalkozni; inkább azt szeretnénk hangsúlyozni, hogy a Li plus eltérő hatásai ezekben a betegségekben a különböző molekuláris célpontok miatt eltérő molekuláris mechanizmusokon alapulhatnak, amelyek skizofréniában működnek, összehasonlítva a BD-kkel.

Ez döntő fontosságú, mivel a skizofrénia és a BD bizonyos viselkedésbeli változásokkal és neurotranszmitter-változásokkal jár (pl. DA és glutamát). Ezenkívül genetikai összefüggéseket és közös géneket mutattak ki e rendellenességek között [91–93].

Ezek a hasonlóságok arra utalnak, hogy ezek a rendellenességek molekuláris mechanizmusukban átfedő lépésekkel rendelkeznek. Mindazonáltal az az egyszerű tény, hogy a Li plus gyengén vagy nem hatékony skizofréniában, arra ösztönöz, hogy megvizsgáljuk, mely Li plusz-függő vagy Li plusz-független molekuláris útvonalak léteznek BD-ben a skizofréniával összehasonlítva [94, 95].

Akkor miért hatásos a Li plus BD-ben, és gyenge a hatékonysága, ha egyáltalán van ilyen, skizofréniában? Ezt a különbséget úgy fogjuk megvitatni, hogy rámutatunk a BD kerékpáros természetére, szemben a skizofrénia progresszív lefolyásával.

Fontos megjegyezni, hogy a szenzitizációs jelenségben szerepet játszó molekuláris utak döntőek a skizofrénia, a BD, valamint a visszaélt pszichostimulánsok pszichotogén hatásaiban. Valójában a BD ciklusos jellege kulcsfontosságú lehet a szenzibilizáció sajátos mintázatában, amely egy ilyen rendellenességben alakul ki, ellentétben a progresszív lefolyással, amely egyébként skizofrénia esetén megy végbe.

A Li plus hatékonyan gátolja vagy késlelteti a pszichostimulánsok által kiváltott szenzibilizációt [96] azáltal, hogy a skizofrénia és a BD esetében is közös mechanizmusokra hat.

Bár mindkét rendellenességnek közös az érzékenyítő mechanizmusa, csak a BD érzékeny a Li plusra, ami magyarázatot keres.

Azt javasoljuk, hogy mindkét rendellenességben létezik szenzibilizációs folyamat, bár az ilyen szenzibilizáció időbeli lefolyása eltér, ami megmagyarázza egy hasonló farmakológiai manipuláció eltérő kimenetelét.

A szenzitizáció egy olyan folyamat, amelynek során egy adott ingernek, például stressznek, traumának vagy pszichostimulánsoknak való ismételt időszakos expozíció a következő expozícióra fokozott viselkedési válaszokhoz vezet [97–99].

A viselkedési szenzibilizáció jelenléte BD-ben szenvedő betegeknél a relapszusok és a viselkedési diszfunkció progressziójának magyarázata [97, 100].

A pszichostimulánsok hatása a pszichiátriai rendellenességekben végbemenő szenzitizációs folyamatban működő molekuláris mechanizmusok tanulmányozása szempontjából releváns, és a skizofrénia és a BD közös. Valójában, ha a pszichostimulánsokat krónikusan visszaélnek, pszichotikus vagy mániás tünetek jelentkezhetnek, ami tovább tanúskodik az ezekben a rendellenességekben működő molekuláris mechanizmusok közti átfedésről.

Ezért itt a pszichostimulánsoknak a kábítószerrel való visszaélés és a pszichotikus fejlődés hátterében álló idegi adaptációkra gyakorolt ​​hatásaira összpontosítunk, hogy az érzékenyítési folyamaton keresztül kiemeljük, mely jellemzők közösek vagy nem a skizofrénia és a BD között.

Li plus, dopaminnal kapcsolatos szenzibilizáció és sejttisztító rendszerek

Az amfetamin (AMPH) ismételt beadása viselkedési szenzibilizációt vált ki, ami egy megfelelő mániás-szerű preklinikai modellt tár fel [101–103]. A pszichostimuláns pszichológiai stresszre való szenzibilizáció transzlációs érvényességét [97, 104–106] az is alátámasztja, hogy neurális hatásuk átfedésben van, különösen a dopaminerg transzmisszióban. Ez megmagyarázhatja azt is, hogy az AMPH miért vált ki mániás tüneteket egészséges önkéntesekben és BD-s alanyokban is [107].

A preklinikai modellben a krónikus kokain viselkedési érzékenységet vált ki, és csökkenti a -catenin szintjét a prefrontális kéregben, az amygdalában és a dorsalis striatumban. Ennek megfelelően a GSK-3 aktivitási szintje ezeken a területeken megnövekszik [108]. A Li plus kezelés megmenti a -catenin szintet és blokkolja a kokain által kiváltott szenzibilizációt [108]. Ezek az eredmények összhangban vannak a Li plusz által kiváltott GSK-3 gátlással és a -catenin szintjének ezt követő emelkedésével. Az ellentétes eredmények azonban a nucleus accumbensben megnövekedett -catenin szintet mutatnak, ami párhuzamos a kokainszenzitizáció kifejeződésével, mindkét jelenséget a Li plusz adásával megmentette [109, 110], így olyan forgatókönyvet adnak ki, amelyben a Li plusz hatások ellentmondásosnak tűnnek.

A neurotranszmitterek lehetséges bevonását szorgalmazzák ezeknek a különbségeknek és a neurális hálózatok szerepének magyarázatára, amelyekben az agyterületek közötti kölcsönös hatások eltérően hatnak rájuk [109].

A metamfetamin (METH), valamint más pszichostimulánsok általában a skizofrénia tüneteihez hasonló pozitív tünetekkel járó pszichózisokat idéznek elő. Egy ilyen hatás miatt a METH használata/visszaélés általában a skizofrénia kísérleti modelljének tekinthető. A magas pre-szinaptikus DA szintézis és felszabadulás a skizofrénia sajátja [111–113]; hasonlóképpen a METH pszichostimuláns hatásai a limbikus és dorsalis striatális területeken a fokozott DA szintézisen és a masszív DA felszabaduláson, valamint a posztszinaptikus DA receptorok (DAR), főleg a D1 altípus (D1R) abnormális stimulációján alapulnak [114, 115]. Másrészt a skizofrén betegek túlérzékenyek és túlérzékenyek az AMPH-kra [98, 111]. A METH diszregulál számos skizofrénia érzékenységi gént, mint például a DISC1, NRG1/ErbB4 és CRMP2, amelyekről ismert, hogy részt vesznek a preszinaptikus DA felszabadulás vagy a posztszinaptikus D1R-hez kapcsolódó kaszkádok szabályozásában. Figyelemre méltó, hogy mindegyik konvergál az mTOR jelátvitelre, így a D1R-ek abnormális stimulációja jelentősen aktiválja az mTOR-t, amely gátolja az autofágia mechanizmusát [116]. Ez arra utal, hogy a megváltozott mTOR és a károsodott autofágia útvonalak közös csomópontot jelentenek

pszichostimulánsok által kiváltott neuroplaszticitás és skizofrénia. A METH rontja az ubiquitin-proteasoma rendszer (UPS) aktivitását,

ami nagymértékben függ a DA-tól [117–122]. Proteaszóma

2. ábra Lítium, amfetaminnal kapcsolatos szenzibilizáció és sejttisztító rendszerek. A lítium gátolja az IMPázt és IPPázt, valamint a PKC-t és a GSK3-at, amelyek a dopamin GPCR-ek után aktiválódnak. Ez csökkenti a foszfo-tau/hibásan hajtogatott fehérjék termelését, valamint a sejttisztító rendszerek megmentését, amelyeket a D1 DA receptorok utáni mTOR hiperaktiváció és/vagy abnormális mennyiségű foszfo-tau károsít. Ugyanakkor a lítium a GSK{8}}aktiváló fehérjéket -ARR-t és PP2A-t szétszedi az általuk GPCR-ekkel/AKT-val képzett komplexből, miközben a sejttisztító rendszerek általi lebontást célozza meg. Ily módon a lítium kiigazítja a pszichostimulánsok bevitelét/beadását követően fellépő dopamin-egyensúlyzavarokat, valamint a GPCR-ek abnormális aktiválódása és a kapcsolódó downstream jelátviteli útvonalak szabályozzák a DA preszinaptikus felszabadulását, valamint a receptorokat és a posztszinaptikus DAR-okat. A DAD2 receptor altípus (D2Rs) aktiválása hozzájárul a DA-függő METH által kiváltott viselkedési változások kifejeződéséhez az -arrestin 2-ből (-arr2), AKT-ből és protein-foszfatáz-2A-ból (PP2A) álló jelátviteli komplexen keresztül is. , amely Li plus a GSK-3 közvetlen inhibitora, és egy közvetett mechanizmuson keresztül is gátolja a GSK-3 aktivitást a sejtben, amely magában foglalja az Akt aktiválását. A Li plus azon képessége, hogy megzavarja az -arr2-közvetített Akt/GSK- 3 jelátvitelt, hozzájárul a fokozott DA átvitel viselkedési hatásainak elnyomásához (2. ábra, [123–127]).

A D2R-ek egy -arr2-ből, Akt-ból és PP2A-ból álló jelátviteli komplexet aktiválnak, amely aktiválja a GSK-3 [123–126, 128, 129] és elősegíti a METH által kiváltott DA-függő viselkedési változásokat. A Li plus a GSK-3 gátlásával antagonizálja a DA-val kapcsolatos viselkedési szenzibilizációt (2. ábra, [123–127]). A GSK3-at aktiváló komplex összes komponense, beleértve az -arr2-t, az AKT-t és a PP2A-t, UPS szubsztrát, amelyek gátlása a METH-hoz és a DA-hoz hasonlóan aktiválja a GSK-t-3, míg a bizonyítékok alapján azt javasoljuk, hogy a szenzibilizáció előfordulása a BD egy altípusában releváns lehet a Li plusz terápiás kimenetelét illetően ugyanabban a BD-fenotípusban. Ez lehetővé teszi annak megállapítását, hogy mely molekuláris mechanizmusok relevánsak a lítium terápiás hatásai szempontjából BD-ben.

A Li plus köztudottan nagyon hatékony a BD1-ben a 2-es típusú rendellenességet (BD2) jellemző hipomániás fázishoz képest. Bár a BD1 és BD2 közötti különbségtétel hasznosságát nem osztják egyöntetűen [132], ez fontos eleme a Li plus hatásának, valamint a Li plus tompított hatásának a BD-depresszióra a mániával összehasonlítva.

A Li plusz terápiás hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok a BD1-ben egyértelműen azt jelzik, hogy hatása szorosan összefügg a rendellenesség sajátos jellemzőjével, nevezetesen a ciklikussággal. Valójában jogos azt a következtetést levonni, hogy abban a fázisban, amelyben a mánia fokozatosan emelkedik ("mánia emelkedés"), amint azt a viselkedési fenotípus fejezi ki, a Li plus egyfajta magasabb "affinitást" [133] mutat a "mániát" gerjesztő idegi eseményekhez. emelkedik."

Az ebben az affinitásban szerepet játszó tényezőket azon rendszerek „dinamikus” állapotában kell keresni, ahol számos molekuláris gépezet „égne” a csúcsig. Valójában a szindróma fokozatosan "fejlődik" a mániás fázis teljes kifejeződése felé (3. ábra). Ennek a „dinamikus” állapotnak a molekuláris tényezői komoly jelöltek annak feltárására, hogy mely mechanizmusok teszik lehetővé, hogy a lítium a leghatékonyabb legyen a BD1 ezen fázisában.

Amint azt fentebb leírtuk, a szenzitizációt a DA transzmissziójához kapcsolódó molekuláris útvonalak hajtják, ami döntő szerepet játszik a BD-ben [134]. Az agyi DA a „mánia emelkedés” fázisában drámai, és szenzibilizációt okoz, amint azt a viselkedési, idegrendszeri és farmakológiai bizonyítékok egyértelműen jelzik ([134], áttekintésre).

Fontos, hogy a szenzibilizáció eltérő módon halad előre a különböző rendellenességekben. Így, amint az a viselkedési változásokból is kitűnik, a BD1-ben a mánia csúcsát hetek időbeli sorrendjében éri el. A pszichostimulánsok által kiváltott szenzitizáció hasonló (még rövidebb) időbeli ablakba esik. A skizofréniában az endogén szenzibilizációnak is nevezett folyamat [135] hosszabb idő alatt alakul ki.

cistanche phelypaes

Mindegyik betegségben két szakasz különböztethető meg a progresszió során: az egyik az idegi aktivitás megváltozásához vezet a „csúcsig”, míg a másik a módosult aktivitás egyensúlyi állapotát stabilizálja a csúcs elmúltával. Valójában BD-ben a mániás fázis helyreáll egy olyan alkalmazkodás felé, amely egy következő fázishoz (euthymia vagy depresszió) vezet. A molekuláris mechanizmusok többnyire átfedik ezt a három betegségi állapotot; mivel azonban eltérő időbeli lefolyás szerint fordulnak elő, valószínűleg változatos és specifikus molekuláris útvonalakon vesznek részt. Egy ilyen eltérő progresszió magyarázhatja a Li plus esetleges hatását a beadási időintervallum alapján.

A mellékoldalon tekintsük át röviden, hogy a mániás fázis elmúltával a "mánia felemelkedésében" szerepet játszó molekuláris útvonalak egy része szintén részt vesz a depresszió fázisában [126], esetleg ellensúlyozandó a szenzitizációs kiigazításokat fordított mechanizmusokon keresztül. Ez meghaladhatja a szükséges kiigazítást, és így a mániával „ellentétes” eredményt eredményez. Feltételezhető, hogy Li plus hatása ezekre az útvonalakra antagonizálja a depresszív hangulatot; mindazonáltal a biológiai szubsztrát, amelyhez a Li plus kötődik, nem elég bőséges ahhoz, hogy a sztochasztikus Li plusz kötés rövid időn belül megfelelő legyen. Ez nem teszi lehetővé, hogy a Li plus teljes mértékben kifejezze farmakológiai aktivitását. Ezt a nézetet preklinikai bizonyítékok támasztják alá, amelyek azt mutatják, hogy az AMPH megvonása ismételt alkalmazás után depresszív viselkedést vált ki [99, 136]. A Li plus azonban fenntarthatja a tompa depressziós hangulatot a motivációs rendszerek mögött meghúzódó idegi mechanizmusok kiegyensúlyozásával, amelyeket a DA transzmisszió szabályoz [106, 134, 137].

Ez a fejlődés a BD egyik nagyra becsült tudósának, Athanasios Koukopoulosnak a mondatát juttatja eszünkbe: „A mánia a tűz, a depresszió pedig a hamu” [138, 139]. Ez oda vezet, hogy figyelembe kell venni a Li plusz akció döntő hatását, nevezetesen azt a képességet, hogy a mániás fázis elmúltával (javítva) fenntartsa a funkcionális egyensúlyt, ami "stabilizációhoz" vezet.

Fontos figyelembe venni, hogy a terápiás hatékonyság (bár a betegek jelentős százalékánál) releváns a BD1-ben, sok pszichostimuláns szenzitizáció esetén, bár gyakorlatilag hiányzik skizofrénia esetén, amikor a hatékonysága minimális a gyors ciklusban és a BD2.

Az e rendellenességek közötti szenzibilizációs különbségek a megváltozott biokémia időbeli lefolyásán és intenzitásán (súlyosságán), a gyógyszerérzékenységen és a zavaró viselkedésen alapulnak. A legegyértelműbb különbségek az idő lefolyásában a BD1 és a

skizofrénia, valamint a lassan és gyorsan ciklikus BD1 között, míg a mániás fenotípus tüneti intenzitásában a leglényegesebb különbség a BD1 és BD2 vagy „kevert” állapotok között van [140].

Fontos, hogy a DA-transzmisszió jelentős növekedését figyelték meg az akut AMPH-fertőzést követően skizofréniás betegeknél az egészséges kontroll alanyokhoz képest. Ezek a hatások nyilvánvalóak voltak azoknál a betegeknél, akik a betegség kezdetén voltak, és akik korábban soha nem voltak kitéve neuroleptikumoknak, vagy olyan betegeknél, akiknél a betegség súlyosbodását tapasztalták, de nem remissziós fázisban [111]. Ez a bizonyíték arra utal, hogy a DA hiperaktivitás jelen van a skizofrén betegben a tünetek kezdetén, a relapszus fázisában és esetleg a prodromális periódusban.

Ez arra utal, hogy a Li plusz jelentős hatékonysága a BD1-ben egy masszív DA-aktivációnak, az ezt követő szenzibilizációnak és a molekuláris mechanizmusoknak köszönhető, amelyek más rendellenességekhez képest jóval feleslegben aktiválódnak. A DA-túlterhelés által aktivált molekuláris szubsztrátok a Li-nek plusz egy kiváltságos "beakasztást" kínálhatnak, amely hatékony szabályozási tevékenységet és ezáltal hatékony terápiát eredményez.

MEGBESZÉLÉS, KORLÁTOZÁSOK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

Jelen kéziratban a Li plus terápiás hatásaira összpontosítottunk, hogy rávilágítsunk a különböző neuropszichiátriai rendellenességek közös hatásmechanizmusaira. Ezek a mechanizmusok értékes információkkal szolgálnak az általuk érintett rendellenességek etiológiájának megértéséhez, és rámutatnak a lehetséges terápiás fejlesztésekre. A Li plus számos biokémiai útvonalat modulál az agyban, amelyek részt vesznek a neuroplaszticitásban és a neuroprotekcióban.

Li pluszneuroprotektívA hatás az ER stresszben, a mitokondriális működésben, a Ca2 plusz toxicitásban, az UPR-ben és az autofágiában szerepet játszó számos intracelluláris útvonal modulációján alapul. Az autofágia gépezetre gyakorolt ​​hatások továbbra is a kulcsfontosságú molekuláris mechanizmusok, amelyek megmagyarázzák a Li plus védőhatásaitneurodegeneratívbetegségek, ami azt jelzi, hogy a Li plus hogyan használja ki a hasonló molekuláris gépezetet a különböző tartományokhoz tartozó különböző rendellenességek lefolyásának módosítására.

Az ilyen molekuláris gépezetek rendelkezhetnek aneuroprotektívvalamint neurotróf hatás AD-re és más degeneratív demenciákra. Valójában a GSK{0}} aktivitásának fokozása, amelyet a Li plus gátol,

Kr. u.-ban fordul elő.

A rosszul hajtogatott fehérjék autofágia-függő kezelésének kudarca gátolja ezeknek a sejtben felhalmozódó szubsztrátok kiürülését. Ezért közös patogenezis áll a háttérbenneurodegeneratívA rendellenességeket az mTOR aktiváció miatti autofágia gátlásával hozták összefüggésbe. Közös mechanizmusok vesznek részt a Li-ben és a védőhatásokbanneurodegeneratívALS/FTD betegség, amint azt a motoros funkciók jelentős javulása mutatta Li plus kezelés hatására az elmúlt két évtizedben klinikai és preklinikai vizsgálatokban.

A Li plus az autofágiát moduláló tulajdonsága potenciális terápiás stratégiákat kínál a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére, és hangsúlyozza az autofágiát összekötő keresztút,neurodegeneratívrendellenességek és a hangulat stabilizálása (antimániás aktivitás). Figyelemre méltó, hogy a mánia progressziójának molekuláris eseményei a neuroplasztikus mechanizmusokra vonatkoznak, amelyek szerepet játszanak a neurotranszmisszióban, valamint aneurodegeneráció.

A szenzitizáció egy neuroplasztikus folyamat, amely kulcsfontosságú a fő affektív rendellenességek patogenezisében, még a szenzitizációs folyamatok közötti enyhe különbségek is segíthetnek azonosítani, hogy egyesek miért érzékenyek Li plusra, ami a BD1 esete. A pszichostimulánsok általi szenzitizációt a DA-transzmisszióhoz kapcsolódó molekuláris útvonalak hajtják, és számos, a pszichopatológiában szerepet játszó mechanizmusra utal, amelyek többsége szintén kulcsfontosságúneurodegeneratívrendellenességek.

A Li plus, amint azt közismert, többfunkciós ereje van abban az értelemben, hogy különböző molekuláris útvonalakra hat. A BD1 mániás fázisa esetén a Li plus hatásának számos útvonala és különböző mechanizmusai egy multifunkcionális komplexumot alkothatnak, amely elősegíti annak aktivitását (1. ábra).

A „mánia emelkedés” során az intracelluláris szintű szenzitizáció számos molekuláris útvonalat toboroz, amelyekhez azonos számú, Li pluszt megkötő szubsztrát párosul.

A cistanche egészségügyi előnyei: Parkinson-kór elleni küzdelem

A szenzitizációs folyamat a különböző DAR altípusok, elsősorban a D1, D2 és D3 diszregulációján keresztül fejlődik ki preszinaptikus és/vagy posztszinaptikus szinten [126], beleértve a DA transzporter bevonását is. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy bár a mesoaccumbens és a striatális pályák jelentősen érintettek, az integrált rendszerekben a szubkortikális területeket szabályozó kérgi struktúrák alapvető szerepet játszanak. Így a szenzitizáció következtében a mediális prefrontális kéreg monoaminerg rendszerei receptor- vagy metabolikus adaptáción mennek keresztül, ami nem párhuzamba állítható a szubkortikális területeken végbemenőkkel [105, 106, 132, 141–143]. Ezért a molekuláris útvonalak által a hálózaton belüli változások valószínűleg további szubsztrátokat biztosítanak a Li plusz hatékonyságához.

Figyelemre méltó, hogy a Li plus néhány látszólagos ellentmondásos hatása molekuláris és/vagy rendszerszinten egyidejű aktivitást mutathat ezeken a különböző rendszereken vagy alrendszereken [14, 144].

A Li plus egyedülálló terápiás hatékonysága mániában azon is alapulhat, hogy az ion képes számos molekuláris útvonalra és a neurotranszmissziót szabályozó faktorokra [145], a neuroplaszticitásra és a neuroprotekcióra hatni. Feltételezhető, hogy a "mánia emelkedés" funkcionális változásai olyan molekuláris eseményeket hoznak játékba, amelyekre a Li plus bekapcsolódik, hogy ellensúlyozza az egyensúlyi állapotból való elmozdulást (homeosztázis). Figyelemre méltó, hogy a Li plusról kimutatták, hogy a BD-betegek agyi idegsejtjei "vonzzák" és nem az egészséges alanyoké [133], ami azt mutatja, hogy az ion "affinitása" van a diszfunkcionális idegi molekuláris szubsztrátokhoz. Ezt az affinitást olyan genetikai tényezők is módosíthatják, amelyek nyilvánvalóan szerepet játszanak a terápiás hatékonyság egyéni különbségeiben. Gyors ciklusú rendellenességekben a két állapot tünetei rövid időn belül kizárják a BD1 előrehaladását jellemző ciklikusságot. Csábító az a feltételezés, hogy a Li plus alacsonyabb hatékonysága ezekben a rendellenességekben a ciklikusság hiányának, a hosszabb idő lefolyásának és az intenzívebb biokémiai változásoknak köszönhető. Ez élesen ellentétben áll azzal, ami a BD1-ben történik, és állítólag hatékony terápiás hatása miatt megakadályozza, hogy egy jelentős szubsztrátot leköthessen a Li plus. A Li plus számos funkciója bizonyítja kivételes farmakológiáját, ami segíthet a hatásmechanizmusok tisztázásában. A Li plus akciók útmutatóul szolgálhatnak egy több gyógyszert tartalmazó stratégia és egy hatékonyabb terápiás megközelítés továbbfejlesztéséhez.

Nézetünk nem mentes a korlátoktól. Számos rendellenességben közös molekuláris mechanizmusokat vettünk figyelembe, kiemelve ezek szerepétneurodegenerációés a neuroprotekció, amely az autofágia gépezetet mint az idegi szabályozás és a diszreguláció releváns mechanizmusát kezeli mindkét esetbenneurodegeneratívés pszichiátriai zavarok. A potenciális korlát abban rejlik, hogy nincs mély elemzés arra vonatkozóan, hogy mindezek a mechanizmusok hogyan vezetnekneurodegeneráció, különböző idegi populációkban a különböző agyterületeken belül. Valójában az agyszövet éles elváltozása neurodegeneratív betegségekben, valamint skizofrénia és BD esetén [146].

cistanche tubolosa előnyei: neuroprotekció

Egy másik, az előző szövegben elemzett korlát a különböző sejtpopulációk kiterjedt elemzésének hiánya, beleértve a neurális hálózatok, valamint a neuronok és a glia közötti különféle kölcsönhatásokat [147, 148] Ezek magukban foglalják a meghatározott agyterületeken található neuronok specifikus elemzését. olyan összetett hálózatok része, amelyek kapcsolatai kedveznek vagy tompíthatnakneurodegeneratívfolyamatok [131] A diverzifikált elemzés ilyen hiánya döntő jelentőségű lehet, ha az érzékenyítési folyamatra hivatkozunk, amely az itt bemutatott forgatókönyvben központi szerepet játszik. Valójában céltudatosan és talán elfogultan a DA transzmissziós diszregulációjára összpontosítottunk, ami a DAR-ok különböző típusainak hangsúlyozásához vezetett, amelyek megváltoztatása eltérő hatásokat válthat ki attól függően, hogy preszinaptikusak vagy posztszinaptikusak. Ezenkívül a dopaminerg neuronok számos neurontól kapnak kapcsolatot a reciprok DA kortikális-szubkortikális hálózatokban, különböző neurotranszmitterekkel és neuromodulátorokkal, amelyek viszont modulálhatják a neurodegeneratív folyamatokat. Ezek csak példák, amelyek megmutatják, hogyan lehet megérteni az itt tárgyalt folyamatokat; Az emberek és a preklinikai modellek esetében szélesebb rendszerszemléletre van szükség a releváns transzlációs eredmények eléréséhez.

Valójában a képalkotó és molekuláris elemzési módszerek elősegíthetik a molekuláris és neuroviselkedési biomarkerek felfedezését. Ebből a szempontból a Li plus rendkívüli eszköznek bizonyul a patogén mechanizmusok megértésében és a hatékony terápiák kidolgozásában.

Fennáll a veszélye annak, hogy túlságosan "konzervatívnak" tűnünk, megerősítjük a Li plus egyediségét mind terápiás szerként, mind az idegtudományi kutatás rendkívüli eszközeként. Ez pontosan azon a képességén alapszik, hogy egyidejűleg elősegíti a neurotranszmissziót és a neuroprotekciót. Ezek a tulajdonságok azt is feltárják, hogy a pszichiátriai és neurológiai rendellenességek közös diszfunkcionális molekuláris mechanizmusokkal rendelkeznek, amelyek egyformán enyhíthetők mind a tüneti gyógyulás, mind a betegséget módosító események tekintetében.