A krónikus vesebetegségek kezelése: A véletlenszerű, kontrollált vizsgálatok szisztematikus szakirodalmi áttekintése

edmund.chen@wecistanche.com

BEVEZETÉS

A becslések szerint világszerte 840 millió ember szenved krónikus betegségbenvesebetegség(CKD) [1], amely 2017-ben 1,2 millió halálesetért és 35,8 millió rokkantsággal korrigált életévért volt felelős [2]. Azonban a betegek mindössze 12 százaléka van tisztában állapotával [3]. A CKD-t akkor diagnosztizálják, ha a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) 60 ml/perc/1,73 m2 alá csökken, vagy a vizelet albumin-kreatinin aránya (UACR) 30 mg/g vagy meghaladja a 3 hónapig vagy tovább [4]. A CKD előrehaladtával az egészségügyi költségek nőnek, az egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) csökken, amihez a legnagyobb költségek és HRQoL terhek társulnak.veseelégtelenség(eGFR \15 ml/perc/1,73 m2) [5, 6]. A kedvezőtlen klinikai eredmények, az egészségügyi ellátás igénybevétele és költségei, valamint a betegségek terhe is nő az albuminuria súlyosbodásával [7–9], és az UACR 30–300 mg/g (mérsékelten emelkedett), sőt még [300 mg/g (erősen emelkedett) is fontosnak számít. a CKD progressziójának, a kardiovaszkuláris eseményeknek és a mortalitásnak a kockázatának előrejelzői [4]. A korai azonosítás és a farmakológiai beavatkozás ezért késleltetheti vagy megakadályozhatja a CKD progresszióját. A jelenlegi irányelvek renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlók (akár angiotenzin-konvertáló enzim-gátló, akár angiotenzin-receptor-blokkoló) használatát javasolják a CKD progressziójának késleltetésére vagy megelőzésére [4]. A RAAS-gátlók fokozását, a progresszió késleltetését és az eredmények javítását célzó más gyógyszerosztályok klinikai vizsgálatai alig érték el elsődleges végpontjaikat [10], kivéve a nátrium-glükóz társtranszporter 2 (SGLT2) inhibitorokat. Kezdetben vércukorszint-csökkentő szerként fejlesztették kivese-és a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedő betegek szív- és érrendszeri előnyei [11–14], valamint a szívelégtelenségben (HF) szenvedő betegek szív- és érrendszeri előnyei [15–17] késztették az SGLT2-gátlók értékelését olyan krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, akik már kapnak kezelést. a RAAS-gátlókkal végzett standard ellátás. Ez a szisztematikus irodalmi áttekintés a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél 1990 óta értékelt kezeléseket tárta fel, hogy lehetővé tegye a jelenlegi adatok értékelését a teljes kezelési környezethez képest.

Kulcsszavak:albuminuria; Minden ok miatti halálozás; Krónikus vesebetegség; Cukorbetegség; Becsült glomeruláris filtrációs sebesség; Veseelégtelenség; vese-

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEBETEGSÉGET

MÓDEzt a szisztematikus irodalmi áttekintést a Cochrane [18], a Center for Reviews and Dissemination [19] és a National Institute for Health and Care Excellence [20] ajánlásai szerint végeztük. A protokoll regisztrálva van a PROSPERO-n (CRD42020190152). Ez a cikk korábban elvégzett vizsgálatokon alapul, és nem tartalmaz új, emberi résztvevőkkel vagy állatokkal végzett vizsgálatokat a szerzők egyike sem.

Adatforrások és keresésekA Kiegészítő Anyagban felsorolt ​​kifejezések felhasználásával a MEDLINE, az Embase és a Cochrane Library között kerestünk olyan lektorált cikkeket, amelyek 1990 és 2020. november 2. között jelentek meg, és amelyek prospektív, párhuzamos tervezésű randomizált kontrollos vizsgálatok eredményeiről számoltak be, amelyek éves betegek farmakológiai kezelését értékelték. 18 éves vagy annál idősebb CKD és albuminuria esetén. A MEDLINE és az Embase keresési szűrőit a Scottish Intercollegiate Guideline Network-től szereztük be [21], és Cochrane adaptálta az Embase-hez [22]. A szürke irodalom felvételére vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően [18–20, 23] a kulcsfontosságú nemzetközi konferenciák anyagait és a vizsgálati nyilvántartásokat is átkutattuk (kiegészítő anyag). A nem angol nyelvű publikációkat, ismertetőket, esettanulmányokat, esetjelentéseket, konferencia-anyagot (a fent leírt keresésben azonosítottaktól eltérően) és állatkísérleteket kizártunk.

PróbaválasztásMiután eltávolította a duplikációkat a kombinált keresési eredmények közül, két független bíráló megvizsgálta az azonosított absztraktokat az előre meghatározott alkalmassági kritériumok alapján (1. táblázat). A felvételre alkalmasnak ítélt absztraktokat ezután összehasonlították, és az esetleges eltéréseket kölcsönösen vagy egy harmadik lektor által feloldották. Ezt a független kettős felülvizsgálati folyamatot megismételték a teljes szövegű cikkeken, hogy azonosítsák a felülvizsgálatba bevonható vizsgálatok végső listáját.Az adatok kinyerése és minőségértékelése Az adatokat egy értékelő kinyerte, és egy második hitelesítette, a nézeteltéréseket pedig egy harmadik oldotta meg (kiegészítő anyag). A bináris változók közé tartozott a kísérleti populáció, az eseményt átélt betegek száma vagy aránya, valamint a populációnként vagy személyenkénti előfordulási arány. A folyamatos és az eseményig tartó változók között szerepelt a kockázati arány (HR), az esélyhányados, a relatív kockázat, az átlag, a medián, a szórás, a standard hiba, a tartomány, a 95 százalékos konfidencia intervallum (CI), az interkvartilis tartomány és a P érték. A P-értékek vagy 95 százalékos CI nélkül jelentett eredményeket statisztikailag nem szignifikánsnak tekintettük. A P \ 0.05 vagy 95 százalékos CI nem lépi át az 1,0-t a HR vagy a relatív kockázat tekintetében statisztikailag szignifikánsnak tekintették. A torzítás kockázatát és a jelentés minőségét a PMG24 Company Evidence Submission Template (NICE egyetlen technológiai értékelési folyamat) [24] nyolc kérdésével értékelték, amelyet a korábbi ajánlások alapján dolgoztak ki [19]. „Igen”, „nem”, „vagy a nem megfelelő jelentés miatt nem egyértelmű” válaszokra volt szükség. A kérdéstől függően az „igen” vagy „nem” válaszok nagyobb vagy alacsonyabb torzítási kockázatot jelezhetnek (kiegészítő anyag).

Az etikai irányelveknek való megfelelésEz a cikk korábban elvégzett vizsgálatokon alapul, és nem tartalmaz új, emberi résztvevőkkel vagy állatokkal végzett vizsgálatokat a szerzők egyike sem.

EREDMÉNYEK 

Keresési eredményekÖsszességében 40 550 rekordot azonosítottak (1. ábra). 20 773 másolat eltávolítása után 19 777 absztraktot vizsgáltak felül a jogosultsági kritériumok alapján, és 19 557-et kizártak. 220 cikk teljes szövegét felülvizsgálták, 121 cikket kizártak (S1 táblázat). Egy további cikk hozzáadásával, amelyet a konferencia anyagainak keresése során azonosítottak, 100 alkalmas cikk 89 randomizált, kontrollált vizsgálat adatait szolgáltatta (2. táblázat). 2010 előtt publikálták. Negyvenhárom vizsgálat (48,3 százalék) a 3. fázis (n=29), a 4. fázis (n=10), a 2/3. (n=3) vagy a fázis volt. 3/4 (n=1), és a legtöbb kettős vak (61,8 százalék) vagy nyílt elnevezésű (32,6 százalék) volt (S1a, b ábra). Negyvenhat vizsgálat (51,7 százalék) nem számolt be a próbafázisról. A legtöbb vizsgálatba karonként 50–100 beteget vontak be, bár 2004-től 10-ben több mint 1000 beteget vontak be karonként [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Negyvenhárom vizsgálatba (48,3 százalék) T2D-ben szenvedő betegeket, 29 T2D-s vagy anélküli beteget (32,6 százalék), 17-ben pedig T2D-s betegeket (19,1 százalék) vontak be. Az összes bevont vizsgálat során a betegek 75,5 százalékának volt T2D (S2a, b ábra). Minden beteget legalább 12 hétig követtek, bár az átlagos vagy medián követési idő 60 vizsgálatban legalább 12 hónapig (67,4 százalék), 38 vizsgálatban pedig legalább 24 hónapig (42,7 százalék) bővült.

A vérnyomáscsökkentő szerek voltak a leggyakoribb beavatkozások, amelyeket összességében értékeltek, de körülbelül kétszer olyan gyakoriak voltak a T2D-ben nem szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban (88%), mint a T2D-ben szenvedő betegeknél (42%) vagy a T2D-vel vagy anélkül (45%). A vércukorszint-csökkentő szerek szintén gyakoriak voltak a T2D-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban (37 százalék). A leggyakoribb összehasonlító szerek a placebo volt a T2D-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban (53 százalék), az aktív összehasonlító szerek pedig a T2D-vel nem rendelkező (53 százalék), illetve a T2D-vel nem rendelkező (38 százalék) betegekkel végzett vizsgálatokban. A placebó gyakori volt a T2D-vel nem rendelkező (35 százalék), illetve a T2D-vel vagy anélkül (34 százalék) szenvedő betegeknél (S3a, b ábra).

Kiindulási betegjellemzőkA vizsgálatok több mint 80 százalékában a betegek 50–1{{20}}0 százaléka volt férfi (S4. ábra). Az átlagos életkor 51 év volt.{58}}–72,1 év a T2D-s vagy anélküli betegekkel végzett vizsgálatokban (kivéve egy 34–35 éves átlagéletkorú vizsgálatot [82]), 53,8–70. 2 év a T2D-s betegekkel végzett vizsgálatokban (kivéve egy 34,0–35,0 éves átlagéletkorú vizsgálatot [66] és egy vizsgálatot, amelynek medián életkora 33 év [65]), és 44,4–71,0 év a betegekkel végzett vizsgálatokban. T2D nélkül. Míg a diabéteszes nephropathiától eltérő CKD etiológiát ritkán jelentettek a T2D-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban, a T2D-ben nem szenvedő betegek 13 vizsgálata (14,6 százalék), a T2D-ben szenvedő vagy nem szenvedő betegek 16 (18,0 százaléka) számolt be glomerulonephritisről, mint a CKD kulcsfontosságú etiológiájáról (S2 táblázat). b). Az átlagos eGFR 13,9 és 102,8 ml/perc/1,73 m2 között mozgott, beleértve a két vizsgálatot is, amelyekben átlagos eGFR [90 ml/perc/1,73 m2] betegeket vontak be (S3 táblázat) [38, 59]. A vizsgálatok leggyakrabban az albuminuriát UACR-ként számolták be (50,6 százalék), az átlagos UACR 29,9 és 2911,0 mg/g között volt. Más vizsgálatok az UACR-t normo-, mikro- vagy makroalbuminuria (16,9 százalék), albuminkiválasztási arány (12,4 százalék), fehérjekiválasztási arány (20,2 százalék), fehérje-kreatinin arány (18,0 százalék) vagy vizeletalbumin kategóriába sorolták. érték (13,5 százalék ) (S4a–f táblázat).

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESE MŰKÖDÉSÉT

Harmincegy vizsgálatban (34,8 százalék) olyan betegek vettek részt, akiknek a kórelőzményében szív- és érrendszeri betegség szerepelt, a betegek aránya 1,7 százalék és 92.0 százalék között mozgott, bár a szív- és érrendszeri megbetegedések anamnézisét vagy nem következetesen határozták meg, vagy egyáltalán nem ( S5 táblázat). Tizennégy vizsgálatban (15,7 százalék) szívelégtelenségben szenvedő betegek vettek részt, a betegek aránya 0,6 százalék és 43,1 százalék között változott (S6. táblázat). Nyolcvankét vizsgálat (92,1 százalék) számolt be szisztolés és diasztolés vérnyomásról (S7 táblázat).

Összetett eredményekÖtvenhét összetett végpontot azonosítottak, amelyek közül csak 13-at használtak egynél több vizsgálatban (S5a, b ábra). Az összetett eredményeket az S8 táblázat foglalja össze. Tizenkét vizsgálat (13,5 százalék) számolt be az olyan kompozitok kockázatának jelentős csökkenéséről,veseelégtelenségplusz egy vagy több szérum kreatininszint megduplázódása, eGFR csökkenés (C 40 százalék vagy C 50 százalék), mortalitás (minden okból,vese,vagy kardiovaszkuláris), miokardiális infarktus (MI), stroke, albuminuria progressziója vagy egyéb (3. táblázat). Ezek közé tartoznak a 2013 előtt közzétett vizsgálatok, amelyekben a RAAS-gátlók lozartánt (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramiprilt (REIN-1, AASK) [115, 123], irbezartánt (IDNT) [62], valzartánt (KVT) értékeltek. [83] és benazepril (ROAD, és egy meg nem nevezett vizsgálat) [112, 113] T2D-s, vagy anélküli, vagy anélküli betegeknél. 2019-től kezdve publikáltak a dipeptidil-peptidáz 4-gátló linagliptin (CARMELINA) [34], az endotelin A receptor antagonista atrazentán (SONAR) [47] és a nem szteroid mineralokortikoid receptor antagonista fifinerenon (FIDELIO-DKD) [26] vizsgálatait is. T2D-ben szenvedő betegeknél, valamint az SGLT2-gátló canagliflflozin (CREDENCE) [27] T2D-ben és UACR-ben szenvedő betegeknél [300-5000 mg/g. Egy másik SGLT2-inhibitor, a dapagliflflozin, jelentősen csökkentette az összetett végpontok kockázatát,veseelégtelenségés legalább 50 százalékos eGFR csökkenés plusz kardiovaszkuláris és/vagyvese-mortalitás a T2D-vel vagy anélkül, és UACR-rel 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Veseelégtelenségfüggetlen eredményként az alábbiakban számolunk be. Négy vizsgálat (4,5 százalék) szignifikáns csökkenésről számolt be a szív- és érrendszeri halálozást nélkülöző kompozitok kockázatábanveseelégtelenség, plusz legalább egy a szérum kreatininszint megduplázására,vese-mortalitás, MI, stroke, szívelégtelenség miatti kórházi kezelés vagy szívelégtelenség vagy instabil angina miatti kórházi kezelés (3. táblázat). Ezek közé tartozott a CARMELINA [34], a FIDELIO-DKD [26] és a CREDENCE [27], valamint a DAPA-CKD dapagliflflozin vizsgálat, amely jelentősen csökkentette a szív- és érrendszeri mortalitást és a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont kockázatát. 25]. Ezzel szemben a szív- és érrendszeri mortalitást és a szívelégtelenség vagy instabil angina miatti kórházi kezelést magában foglaló összetett végpont kockázata nőtt a bardoxolon-metil, egy nukleáris 1-es faktor (eritroid eredetű 2) kapcsolódó 2-es faktor aktivátor BEACON-vizsgálatában, bár ebben a vizsgálatban a betegek CKD 4. stádium, T2D és medián UACR 320 mg/g [73].

Veseeredmények VeseelégtelenségVeseelégtelenség(korábban végstádiumbanvesebetegségvagy végstádiumbanvesebetegség[124]) akkor következik be, amikor az eGFR 15 ml/perc/1,73 m2 alá csökken (CKD 5. stádium), és a betegnek szüksége vanvesehelyettesítő terápia (korábbanvese-helyettesítő terápia [124]) transzplantáció vagy dialízis formájában [4]. Harminckét vizsgálat (36.0 százalék) arról számolt be, hogy a betegek száma előrehaladtveseelégtelenség(S9 táblázat). Jelentős kockázatcsökkenést figyeltek meg hét vizsgálatban (7,9 százalék): a lozartán RENAAL-vizsgálata T2D és UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} },002) [61], a lozartán (P=0,046) és benazepril (P=0,042) optimális antiproteinurikus dózisainak ROAD-vizsgálata T2D-nélküli betegeknél [112], egy meg nem nevezett vizsgálat hagyományosan adagolt benazepril T2D-ben nem szenvedő betegeknél (P=0,02) [113], a ramipril REIN-1 és AASK vizsgálata T2D-ben nem szenvedő betegeknél (mindkettő P=0,01) [ 115, 118], a canagliflflozin (P=0.002) CREDENCE-próbája [27] és a dapagliflflozin DAPACKD-vizsgálata (HR 0,64; 95 százalékos CI 0,50–0,82) [25].

Dialízis és transzplantációDialízis,veseátültetés, vagy mindkettőről 17 (19,1 százalék), hét (7,9 százalék) és két (2,2 százalék) kísérletben számoltak be (S1 táblázat0). A jelentős eredmények három vizsgálatra korlátozódtak (3,4 százalék). A lipidcsökkentő szer, a probucol meghosszabbította a dialízis megkezdéséig eltelt átlagos időt egy T2D-s és UACR-ben szenvedő betegek vizsgálatában [3{{20}}0 mg/g (P=0.009). ) [71], és a dialízist kezdõ betegek száma szignifikánsan csökkent egy olyan vizsgálatban, amelyben a RAAS-inhibitor captopril-t kapó T2D-t nem szenvedõ betegek vettek részt (P \0,005) [121], valamint a DAPACKD vizsgálatban dapagliflflozint kapó betegek (HR 0,66; 95 százalékos CI 0,48–0,90) [25].

A vesefunkció csökkenéseSzázalékos eGFR-csökkenést, átlagos eGFR-csökkenést és a követés végén az utolsó eGFR-méréseket 11 (12,4 százalék), 30 (33,7 százalék), illetve 25 (28,1 százalék) vizsgálatban jelentették (S11a–c táblázat). ). Az 50 százalékos eGFR-csökkenést elérő betegek száma szignifikánsan csökkent négy vizsgálatban (4,5 százalék): az atraszentán SONAR-vizsgálata T2D és UACR 300–5000 mg/g között. (P=0.038) [47], a lipidcsökkentő szer atorvasztatin LORD-vizsgálata T2D-s vagy anélküli betegeken (P=0.023) [95], valamint a DAPA-CKD vizsgálat dapagliflflozin (HR 0,53; 95 százalékos CI 0,42–0,67) [25]. Az erythropoiesis-stimuláló szerrel, az alfa-darbepoetinnel végzett PREDICT vizsgálatban a T2D nélküli, 50 százalékos eGFR-csökkenést elérő betegek száma szintén jelentősen csökkent a magasabb (11-13 g/dl) és az alacsonyabb (9-11 g/dl) eGFR-csökkenést célzó betegek körében. dL) hemoglobinszint (P=0,008); a magasabb hemoglobinszint megcélzása azonban nem javultveseösszesített eredmények [106]. A legalább 40 százalékos eGFR-csökkenést elérő betegek száma szignifikánsan csökkent a fifinerenon FIDELIODKD-vizsgálatában (HR 0.81; 95 százalékos CI 0,72–0,92) [26].

Húsz vizsgálat (22,5 százalék) arról számolt be, hogy a betegek száma megkétszerezte a szérum kreatininszintjét (S12 táblázat). Jelentős kockázatcsökkenést figyeltek meg hét vizsgálatban (7,9 százalék): az atraszentán SONAR-vizsgálata (P=0.0055) [47], a FIDELIODKD fifinerenon-vizsgálat (HR { {13}}.68; 95 százalékos CI 0.55–0.82) [26], a lozartán RENAAL-vizsgálata (P=0.006) [61], a A lozartán (P=0.040) és a benazepril (P=0.041) optimális antiproteinurikus dózisainak ROAD-próbája [112], a benazepril hagyományos dózisainak meg nem nevezett kísérlete (P=0). 02) [113], az irbezartán IDNT-vizsgálata (P \0,001 vs amlodipin, P=0,003 vs placebo) [62] és a canagliflozin CREDENCE-vizsgálata (P \0,001) [27].

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE-/VESEFÁJDALÁST

Szív elégtelenségTizennégy vizsgálat (15,7 százalék) számolt be szívelégtelenség előfordulásáról (S13. táblázat), két vizsgálatban (2,2 százalék) szignifikáns csökkenést figyeltek meg: az ASCEND-vizsgálatban endotelin A típusú receptor antagonista avoszentánnal T2D-s betegeken (P=0.008). 25-mg adaggal, P=0,05 50-mg dózissal) [57] és az irbezantán IDNT-vizsgálata (P=0.004 vs amlodipin, P=0.048 vs placebo) [64].Kórházi kezelés szívelégtelenség vagy instabil angina miattA szívelégtelenség miatti és instabil angina miatti kórházi kezelésről 1 0 (11,2 százalék), illetve két vizsgálatban (2,2 százalék) számoltak be (S14. táblázat). Szignifikáns csökkenést figyeltek meg a szívelégtelenség miatti kórházi kezelésben két vizsgálatban (2,2 százalék): a lozartán RENAAL-vizsgálatában (P=0.005) [61] és a CREDENCE-vizsgálatban a canagliflflozinnal (P \ 0,001) [27]. Ezzel szemben a bardoxolon-metil szignifikánsan megnövelte a szívelégtelenség miatti kórházi kezelést a BEACON-vizsgálatban (P \0,001) [73].MI és StrokeHuszonnégy vizsgálat (270 százalék) akut, nem halálos vagy halálos kimenetelű szívinfarktusról számolt be, és 25 vizsgálat (28,1 százalék) számolt be nem halálos vagy halálos stroke-ról (S15 és S16 táblázat). Az IDNT-vizsgálatban a kalciumcsatorna-blokkolót, amlodipint kapó betegeknél az MI szignifikáns csökkenését figyelték meg (P=0.021 vs. placebo) [64]. Az atraszentánnal végzett SONAR-vizsgálatban (P=0,0021) [47] a nem halálos stroke számának szignifikáns csökkenése, valamint az ischaemiás (P=0,0073) vagy bármely stroke (P) szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető.=0.01) figyelték meg a SHARP-vizsgálatban a lipidcsökkentő szerek, szimvasztatin és ezetimib kombinációját T2D-s vagy anélküli betegeken [93]. Ezzel szemben, a TREAT-vizsgálatban alfa-darbepoetint kapó CKD 3–4. stádiumú és T2D betegek körében szignifikáns növekedést figyeltek meg a fatális vagy nem fatális stroke előfordulásában (P \ 0,001) [75].

Halálozási eredményekMinden okú halálozásHatvanhárom vizsgálat (70,8 százalék) számolt be minden okú mortalitásról (ACM) (S17. táblázat), a dapagliflflozin DAPA-CKD-vizsgálatában pedig szignifikáns csökkenést figyeltek meg (P=0,004) [25].Szív- és érrendszeri és vesehalálozásA szív- és érrendszeri ésvese-mortalitást 18 (20,2 százalék), illetve kilenc vizsgálatban (10,1 százalék) jelentettek, és nem figyeltek meg szignifikáns kimenetelt (S18. táblázat).Egyéb veseeredményekeGFR lejtők15 vizsgálatban számoltak be eGFR meredekségről (16,9 százalék), az eGFR csökkenése jelentősen csökkent három vizsgálatban (3,4 százalék): a lozartán RENAAL-kísérlete (P=0.01) [61], egy meg nem nevezett benazepril-próba. P=0.006) [113], valamint a ramipril REIN-1 kísérlete (P=0.036) [118] (S19. táblázat).AlbuminuriaAz UACR változásait a kiindulási és az utolsó UACR-mérésekhez képest a követés végén 20 (22,5 százalék), illetve 17 (19,1 százalék) vizsgálatban jelentették (S20a, b táblázat). Nyolc vizsgálatban (90 százalék) figyeltek meg szignifikáns UACR-csökkenést a kiindulási értékhez képest: a GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} és EMPA-REGRENAL vizsgálatokban a dipeptidil-peptidáz 4-gátló gemigliptinnel (P) \0.001) [39], avoszentán 25 vagy 50 mg (P \0,001) [57], glukagonszerű peptid-1 receptor agonista dulaglutid 1,5 mg (P=0.0024) ) [37], illetve az SGLT2 gátló empagliflflozin 25 mg (P=0.0257–0.0031) [42] T2D-s betegeknél; a kalciumcsatorna-blokkoló benidipin (P \0,0001 vs amlodipin) [84] és a xantin-oxidáz gátló topiroxosztát (P=0,0092) [79] meg nem nevezett vizsgálatok T2D-s vagy anélküli betegeken; a benazepril és amlodipin kombinációjának ACCOMPLISH-vizsgálata (P=0.0001 vs. benazepril és hidroklorotiazid kombinációja) T2D-s vagy anélküli betegeken [85]; valamint a szelektív aldoszteron antagonista epleneron EVALUATE vizsgálata T2D-nélküli betegeknél (P=0.0222) [107].

Amikor az utánkövetés végén az utolsó UACR-méréseket alkalmazták, az UACR szignifikáns csökkenését figyelték meg a kiindulási értékhez képest négy vizsgálatban (4,5 százalék): egy meg nem nevezett vizsgálatban a rosuvastatin lipidcsökkentő szerrel T2D-ben szenvedő betegeken (P \0 .01 vs standard ellátás) [70], a RAAS-gátlók, telmizartán és lozartán AMADEO-vizsgálata T2D-s betegeknél (mindkettő P \0.0001) [58], a A lozartán RENAAL-vizsgálata (P \ 0,001) [61] és egy meg nem nevezett vizsgálat benidipinnel (P \ 0,01 vs amlodipin) T2D-s vagy anélküli betegeken [84].Egészséggel kapcsolatos életminőségÖt vizsgálat (5,6 százalék) [75, 97, 99, 100] számolt be a kezelés alatti HRQoL-ről. Egy kísérletben (1,1 százalék)Vesebetegségés az életminőség fizikai funkció pontszáma szignifikánsan javult a kiindulási értékhez képest (P \ 0,0001) a CKD-ben és metabolikus acidózisban szenvedő betegeknél, akiket veverimerrel kezeltek, amely az első számú sósavkötő anyag [104].

A próbaidő előtti leállításTíz vizsgálatot (11,8 százalék) korán leállítottak az alacsony toborzási arány vagy alacsony rendezvényszám (n=2) [47, 100], biztonsági aggályok (n=5) miatt [53, 57, 73, 74, 115], negatív eredményeket jelentettek egy testvérkísérletben (n=1) [72], egyéb okok miatt (n=1) [61], vagy nem közölt okok miatt (n=1) [ 113]. Független adatmonitoring bizottságok tanácsára a CREDENCE [27] és a DAPA-CKD [25] vizsgálatokat korán leállították, miután megfeleltek a korai abbahagyásra vonatkozó, előre meghatározott hatékonysági kritériumoknak, illetve miután elsöprő hatékonyságot mutattak ki.Az elfogultság kockázatának értékeléseNyolc kérdésből hét esetében a kísérletek 65–100 százaléka „alacsonyabb” vagy „nem egyértelmű” torzítási kockázatot mutatott, míg a vizsgálatok 35 százaléka nem volt kettős vak, és ezért az elfogultság „magasabb” kockázata volt. A lehetséges összeférhetetlenséget a vizsgálatok 57 százalékában azonosították (S6a, b ábra). A biztonsági kulcs biztonsági eredményeit az S21 táblázat tartalmazza. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (AE) összesített legmagasabb előfordulási gyakoriságát egy 5-ös típusú foszfodiészteráz gátlási vizsgálatban jelentették diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél (aktív kar, 54,7 százalék; placebo kar, 56,3 százalék) [49]. Ebben a vizsgálatban a leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a placebo-karon fordultak elő, beleértve a fejfájást (7,8 százalék), a hasmenést (3,6 százalék), a dyspepsiát (3,6 százalék) és a perifériás ödémát (1,6 százalék) [49]. A súlyos mellékhatások legmagasabb előfordulási gyakoriságát az alfa-darbepoetin TREAT-vizsgálatában jelentették (aktív kar, 61,6 százalék; placebo kar, 60,4 százalék), amelyet biztonsági aggályok miatt korán leállítottak [75]. A placebo-karon jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatás a magas vérnyomás volt (24,5 százalék) [75].

VITA

Az e szisztematikus irodalmi áttekintés által azonosított 89 klinikai vizsgálatban a CKD bármely stádiumában (eGFR 13,9–102,8 ml/perc/1,73 m2) és albuminuriában (UACR 29,9–2911,0 mg/g) szenvedő betegek széles körét vonták be. , (75,5 százalék) vagy anélkül (20,6 százalék) T2D. Számos vizsgálat értékelte a kezelés hatását egy vagy több összetett végpontra, és 16 vizsgálat számolt be az olyan összetett végpontok kockázatának jelentős csökkenéséről,veseelégtelenség(n=12) vagy kardiovaszkuláris mortalitás nélkülveseelégtelenség(n=4) a RAAS-gátlók, az SGLT2-gátlók, a fifinerenon vagy más gyógyszerosztályok értékelése során. Ezek a kompozitok azonban változatosak voltak, és a betegek széles körében értékelték, ami hátráltatja az összehasonlítást.

Klinikailag objektív független eredmények, mint plveseelégtelenségés ACM, következetesebben határozták meg. 32 olyan vizsgálatból, amelyek a következő előfordulásáról számoltak beveseelégtelenséghét szignifikáns kockázatcsökkenést figyelt meg a kezelést követően. Ezek közé tartozott egy kis lozartán (n=751) vizsgálat T2D-ben szenvedő betegeken [61], valamint négy kisebb lozartán, benazepril és ramipril (n=84–436) vizsgálat T2D-ben nem szenvedő betegeken [112, 113, 115, 118], amelyek mindegyike 2008 előtt jelent meg. Következésképpen a RAAS-gátlás a CKD-s betegek ellátásának standardjává vált [4]. A RAAS-gátlók fokozására, a progresszió késleltetésére és az eredmények javítására szolgáló új szerek kifejlesztése azonban nem járt sikerrel, mivel a többi gyógyszerosztályon végzett kísérletek a közelmúltig alig értek el elsődleges végpontjaikat. Két nagy vizsgálat (n=2152 és 2202), amelyeket 2019-től tettek közzé, jelentős mértékben csökkentette aveseelégtelenségaz SGLT2 gátlókkal kezelt 200 mg/g UACR C-s betegek körében [25, 27]. Míg a canagliflflozinnal végzett CREDENCE-vizsgálat csak T2D-s betegeket vont be, addig a dapagliflflozinnal végzett DAPA-CKD-vizsgálat azt mutatta, hogyvese- az SGLT2 gátlásból eredő védőhatások kiterjeszthetők a T2D-s vagy anélküli betegekre is [25]. A dapagliflflozinnal végzett ugyanabban a vizsgálatban megfigyelt ACM szignifikáns csökkenése az egyetlen példa a túlélés jelentős meghosszabbodására, amelyről a mai napig CKD-ben szenvedő betegeknél számoltak be [25], és egy közelmúltbeli szisztematikus áttekintésből származó bizonyítékok megerősítik, hogy jól megtervezett klinikai vizsgálatok szükségesek a meglévő kezelések optimalizálása ennek a kielégítetlen szükségletnek a kielégítésére [125].

Veseelégtelenségés más klinikai kimenetelek a CKD késői szakaszában alakulnak ki, és viszonylag hosszú ideig tartó vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy nagy betegpopulációkat vonjanak be [10]. A helyettesítő végpontok felhasználhatók a betegség progressziójának nyomon követésére és a kezelések értékelésére a CKD korábbi szakaszaiban [10, 126–129]. Ez az áttekintés azonban a helyettesítő végpontok változatos skáláját azonosította, beleértve a specifikus eGFR-változásokat az alapvonalhoz képest (33,7 százalék), a végső eGFR-értékeket a követés végén (28,1 százalék), az eGFR meredekségét (16,9 százalék) és az eGFR százalékos csökkenését az alapvonalhoz képest. (12,4 százalék). A CKD korábbi stádiumában lévő betegek új kezelési módjait értékelő jövőbeni klinikai vizsgálatok ezért előnyösek lehetnek a helyettesítő végpontok szabványosításából.

A CISTANCHE JAVÍTJA A VESE/VESEDIALÍZIS

Míg máshol kimutatták, hogy a HRQoL csökken a CKD progressziójával [5, 6], ez az áttekintés rávilágít arra, hogy kevés az adat, amely azt mutatja, hogy a kezeléssel elért javulást a HRQoL javulása kíséri. Csak öt olyan vizsgálatot (5,6 százalék) azonosítottak, amelyek a kezelés alatti HRQoL-t értékelték, és jelentős javulás a metabolikus acidózisban szenvedő betegek sósavkötőjének vizsgálatára korlátozódott [104]. A közelmúltban felhívták a figyelmet a HRQoL változásainak rögzítésének nehézségeire, beleértve a használt eszközök számát és érzékenységük különbségeit [6].

Ennek az áttekintésnek számos korlátja van, beleértve a nem angol nyelvű publikációk és az albuminuria nélküli betegek bevonásával végzett vizsgálatok kizárását. Fázisról a vizsgálatok 51,7 százalékában nem számoltak be, és lehetséges, hogy néhány 2. fázisú vizsgálatot is bevontak a jogosultsági kritériumok alapján. Az elfogultság „nagyobb” kockázatát a nem kettős vak kísérletek 35 százalékánál azonosították. Végül a jogosultsági kritériumok tágak voltak, és ez az áttekintés a CKD bármely stádiumában, T2D-vel vagy anélkül szenvedő betegeket vont be, és 1990 óta bármilyen gyógyszercsoporttal kezelték. A CKD etiológiája jelentősen eltér a T2D-ben szenvedő és a T2D nélküli betegek között, és a komparátorok változatos skálája volt. is azonosították. A hanyatlás helyettesítő és klinikailag objektív méréseiveseműködésés a kezelés hatékonysága is fejlődött az idők során, és 57 különböző összetett eredményt azonosítottak. Tekintettel a megszerzett adatok sokféleségére és sokféleségére, a metaanalízis elvégzése kivitelezhetetlennek bizonyult.

KÖVETKEZTETÉS

Egészen a közelmúltig csak a RAAS-gátlók bizonyították, hogy késleltethetik a CKD progresszióját és csökkenthetik annak kockázatátveseelégtelenség; ezt a bizonyítékot azonban csak egy kis vizsgálatban hozták létre T2D-ben szenvedő betegekkel és négy kisebb, T2D-s betegekkel végzett vizsgálatban. A CREDENCE, DAPA-CKD és FIDELIO-DKD vizsgálatokból származó jelenlegi adatok azt sugallják, hogy megfelelő SGLT2-gátló vagy fifinerenon hozzáadása a standard RAAS-gátláson felül jelentősen javíthatja mindkettőt.vesevalamint a szív- és érrendszeri eredmények T2D-s vagy anélküli betegeknél. Ezenkívül a DAPA-CKD-ből származó adatok arra utalnak, hogy a standard RAAS-gátláshoz hozzáadott dapagliflflozin jelentősen csökkentheti a T2D-s vagy anélküli betegek minden okból bekövetkező mortalitását. Tekintettel a CKD morbiditási és mortalitási terhére, a CKD progressziójának a HRQoL-ra és az egészségügyi költségekre gyakorolt ​​hatására, valamint az olyan rizikófaktorok növekvő elterjedésére, mint a magas vérnyomás és a cukorbetegség az idősödő népesség körében, ezek az új gyógyszerosztályok potenciálisan fontos szerepet játszhatnak a jövőbeni kezelésben és kezelésben. CKD kezelése.