A telomeráz és a tumorszuppresszorok fokozása: Összpontosítás az öregedésgátló beavatkozásokra 1. rész

Kérlek keress feloscar.xiao@wecistanche.comtovábbi információért

ABSZTRAKT CT:A legtöbb emberi populáció demográfiai átalakuláson megy keresztül korszerkezetét tekintve. Ez az átmenet a krónikus, nem fertőző betegségekben mutatkozik meg, amelyek a betegségteher fő tényezői közé tartoznak. Tekintettel arra, hogy az öregedési folyamat az ilyen állapotok fő kockázati tényezője, az öregedés és az életkorral összefüggő betegségek hátterében álló mechanizmusok megértése kritikus fontosságú az emberi egészségre a népesség és/vagy az egyén szintjén történő hatást kifejtő stratégiák kidolgozásához. Az öregedési folyamat két különböző aspektusa (nevezetesen a telomerek rövidülése és a DNS-károsodás felhalmozódása) kimutatták, hogy pozitívan befolyásolja az egerek átlagos túlélését. Azonban még nem tárgyalták azokat a stratégiákat, amelyek célja az ilyen ismeretek tényleges humán-egészségügyi előnyökké alakítása. Ebben a kéziratban olyan potenciális expozíciókat mutatunk be, amelyek alkalmasak a populációs szintű beavatkozásokra, és kontextusba helyezzük a populáció szerepét (viselkedési expozíció alapján) és egyéni szintű (kis molekulájú beadás alapján) öregedésgátló beavatkozásokat a betegségek különböző szintjein. megelőzés. Olyan expozíciókat javasolunk, mint például a mérsékelt borfogyasztás. a kalóriabevitel csökkentése és az aktív életmód potenciálisan hasznos lehet a primordiális és elsődleges prevencióban, míg a telomeráz és/vagy tumorszuppressziós válaszokat aktiváló kis molekulák alkalmasabbak a másodlagos és harmadlagos prevencióra (bár fontosak az elsődleges prevencióban bizonyos populációk alcsoportjaiban). Azt is jelezzük, hogy jól lefolytatott randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozni kell ezen expozíciók különböző kombinációinak öregedésre és az életkorral összefüggő betegségekre gyakorolt ​​hatásait, és a Mendel-féle randomizációt javasoljuk, mint értékes alternatívát az emberi populációkban történő információgyűjtésre a betegség hatásairól. lehetséges öregedésgátló beavatkozások.

További információért kattintson ide

Kulcsszavak:Öregedés, Telomeráz, Tumor elnyomás, Populációs szintű beavatkozások, Betegségmegelőzési szintek

Az életkorral összefüggő károsodások és betegségek jelenleg világszerte a legelterjedtebb morbiditási és halálozási okok közé tartoznak. Az olyan állapotok, mint a szív- és érrendszeri megbetegedések, a rák és a cukorbetegség teszik ki a betegségek terhének jelentős részét az országok többségében, mivel az emberi populáció korszerkezete megváltozott, és folyamatosan változik az idősek arányának növekedése felé. (a várható élettartam növekedésének és a termékenységi ráták csökkenésének következményeként)[1]. Bár nem az egyetlen kockázati tényező az ilyen állapotok kialakulásában, maga az öregedési folyamat az időskorúaknál előforduló károsodások alapvető és legelőreláthatóbb oka. Ezért a fiziológiás öregedési folyamat mögött meghúzódó mechanizmusokat célzó beavatkozások ígéretesek az életkorral összefüggő betegségek kezelésében és (legalábbis részleges) megelőzésében.Számos olyan mechanizmus létezik, amelyek bizonyítottan előidézik vagy előnyben részesítik az öregedést, amelyeket a közelmúltban az öregedésnek nevezett többtényezős folyamat hozzájáruló okaként integráltak. Ebben a tekintetben a javasolt öregedési bélyegek olyan mechanizmusok, amelyek elsősorban molekuláris vagy sejtszinten hatnak, és az egyes tényezők kumulatív hatásai, valamint ezek közül kettő vagy több meglehetősen összetett kölcsönhatása révén a szervezet szintjén öregednek. ].cistanche pénisz növekedésAnnak ellenére, hogy felismerjük az öregedési folyamat összetettségét és többtényezős természetét, ahogyan azt jelenleg értelmezik, ez a kézirat a telomerbiológiára, pontosabban a telomerhosszúság és a felnőtt őssejtek (ASC-k) működését érintő tumorszuppressziós válaszok közötti kölcsönhatásra összpontosít. Ezt az indokolja, hogy a telomerbiológia a legjobban megállapított és legtöbbet vizsgált öregedési mechanizmusok közé tartozik, aminek jelentősége abban is megmutatkozik, hogy a 2009-es orvosi és élettani Nobel-díjat a telomeráz felfedezői kapták [3]. Ezen túlmenően két további öregedési bélyeg, valamint ezek kölcsönhatása is figyelembe vehető: a DNS-károsodás felhalmozódása (itt a tumorszuppressziós válaszokkal kapcsolatban tárgyaljuk) és az ASC kimerültsége; így az öregedés különböző ok-okozati tényezői közötti komplex kölcsönhatásnak legalább egy része foglalkozik.

Telomerek, tumorszuppresszió és ASC-k az öregedésben és a rákban: áttekintés

A telomerek guaninban gazdag (5' TTAGGGG 3') DNS-ismétlődések tandemben, amelyek az eukarióta kromoszómák végein helyezkednek el a shelterin nevű fehérjekomplexszel kapcsolatban [4]. A telomerek integritása elengedhetetlen ahhoz, hogy megakadályozzuk, hogy a kromoszómavégeket kétszálú DNS-törésként ismerjék fel, és ne egyesüljenek egymással [5]. Mivel a sejtrendszer nem képes replikálni a lineáris kromoszómák legvégét (azaz a replikációs végprobléma)[6] és más jelenségek, például az oxidatív stressz [7] miatt, a telomerek minden sejtosztódás után lerövidülnek. Egyes sejttípusokban – beleértve az embrionális őssejteket, a csíravonali őssejteket és az ASC-ket – a telomeráz nevű ribonukleoprotein komplex aktivitása ellensúlyozza a telomerek rövidülését azáltal, hogy de novo reverz transzkripcióval meghosszabbítja ezeket a struktúrákat [8, 9]. A telomeráz főként két alegységből áll: a telomeráz reverz transzkriptázból (a TERT -EntrezGene ID:7015 kódja), amelynek expressziója a fő sebességkorlátozó tényező a telomeráz aktivitáshoz (mivel a másik komponens különböző szinteken található meg több szövetben). . Ez az alegység katalizálja a reakciót egy telomeráz RNS-komponensnek nevezett RNS-templát alapján (a TERC-EntrezGene ID:7012 kódja). A telomer diszfunkció (amelyet a progresszív telomer rövidülés vagy a telomer feloldás okoz) tumorszuppressziós válaszokat (apoptózist és/vagy öregedést) vált ki, így korlátozza a sejtek életképességét. Az ASC-kben a telomeráz szintek csak a telomer rövidülésének késleltetésére elegendőek [10], ami azt eredményezi, hogy az ASC-k idővel elérik a kritikus telomerhosszúságot. Figyelembe véve az ASC-k alapvető szerepét a szervezet homeosztázisának fenntartásában a szöveti önmegújulás elősegítése révén, a telomer rövidülése jelentős szerepet játszik a szervezet öregedésében és az életkorral összefüggő betegségekben, mivel korlátozza az ASC-k életképességét.a cistanche salsa előnyeiValójában egy transzgenikus egerekkel végzett elegáns tanulmány kimutatta, hogy az öregedő [pl6(Ink4a)-pozitív] sejtek eltávolítása nemcsak a szöveti diszfunkció megelőzésével vagy késleltetésével meghosszabbíthatja az egészségi állapotot, hanem a már kialakult, életkorral összefüggő károsodásokat is enyhíti [11].

Számos életkorral összefüggő állapot bizonyítottan fontos ok-okozati tényező a telomer diszfunkció. Valójában a közelmúltban „telomer szindrómáknak” nevezett telomerekkel kapcsolatos rendellenességek gyűjteményét javasolták fontosnak az életkorral összefüggő betegségek megértéséhez[12]. Ebben a tekintetben fontos megjegyezni, hogy a telomerbiológia szintén kritikus szerepet játszik a rák kialakulásában. A telomer diszfunkció okozta genomiális instabilitás nagymértékben hajlamosítja a mutációk felhalmozódását, és ennek következtében tumorigén tulajdonságok megszerzését [13]. Ezen túlmenően a telomeráz aktivitás a daganatok fő halhatatlansági mechanizmusa (az emberi rákos megbetegedések körülbelül 85 százalékában -90 százalékban jelen van)[14,15], így a rák igen elterjedt biomarkere. Valójában mind a telomer-diszfunkció, mind a telomeráz aktivitás a rák két jellemzőjének tekinthető [16]. Ezért az expozíció illusztrálja a telomerbiológia és a tumorszuppresszió közötti kölcsönhatást az életkorral összefüggő károsodások (különösen a szöveti önmegújulási kudarcok) és a rák esetében, és a tumorszuppressziós gépezet azon képessége, hogy érzékeli a kritikusan lerövidült telomereket, döntő szerepet játszik a egyensúly" e két korral összefüggő állapot között a telomer diszfunkció tekintetében. Az ilyen kölcsönhatást máshol részletesebben tárgyalták a veleszületett dyskeratosis (a telomer szindróma) összefüggésében[17].

Telomerhossz és daganatelnyomás: potenciális öregedésgátló hatások

Az egyik legkorábbi elképzelés, miszerint a kromoszómavégek valamilyen módon kapcsolatban állnak a sejtek in vitro osztódási képességével, az in vitro öregedés elméletében, amelyet több mint 30 éve publikáltak [18]. A telomerek öregedésben betöltött szerepére vonatkozó legkorábbi szilárd kísérleti bizonyítékok között említhetők a humán fibroblasztokkal végzett in vitro vizsgálatok, amelyek kimutatták, hogy a telomerek rövidülése a sorozatos passzázs során következik be [19], és a kezdeti telomerhossz előrejelzi az in vitro replikáció képességét [20] ]. Fontos megjegyezni, hogy addigra a tumorszuppresszió szerepe a telomerrövidüléstől függő öregedés indukálásában (amiről kimutatták, hogy a DNS-károsodás ellenőrzőpontjaitól függ, mint a TP53 és RB1 által kódolt RB; EntrezGene ID:7157 és 5925) már felismerték [21].cistanche tubulosa adagolás redditEzt követően kimutatták, hogy a TERT expresszió bevezetése helyreállítja a telomeráz aktivitást, és meghosszabbítja a normál emberi sejtek élettartamát (hosszabb telomerekkel, erőteljes sejtosztódással és csökkent öregedéssel együtt) in vitro [22-24].

Bár számos különböző természetű tanulmányt lehetne idézni, két mérföldkőnek számító egereken végzett vizsgálat felbecsülhetetlen értékű bizonyítékot szolgáltatott a vitához. Egyikük egy elegáns géntechnológiai stratégiát alkalmazott, amely lehetővé tette a TERT indukálható reaktiválását késői generációs telomeráz-null egerekben (pl. telomerhiányos állatokban), hogy bemutassa, hogy a telomeráz képes visszafordítani az életkorral összefüggő szövetdegenerációt számos szervben (pl. herékben). , lép és belek), nevezetesen az idegszövetet is beleértve (amely alacsony forgalmú szövetnek számít)[25]. A másik tanulmány kombinálta a konstitutív TERT expressziót a hámszövetekben (azaz a KRT5 EntrezGene ID: 3852 - promoter szabályozása alatt) és a tumorszuppressziós gének [nevezetesen a CDKN2A (EntrezGene ID:) fokozott expresszióját (normál szabályozásukban). 1029) - a p16 és az Arf- és a TP53 fehérjéket kódoló fehérjéket], ami hosszú életű rákrezisztens egereket eredményez, amelyeket SUPER-M-nek neveznek.cistanche แอ ม เว ย์Ezeket az egereket használták fel a telomeráz hosszú élettartamra gyakorolt ​​hatásának felmérésére rákrezisztens háttérben (ami fontos, tekintettel a konstitutív telomeráz aktivitással összefüggő rákkockázatra). Mind az általános, mind a rákmentes egerekben a telomeráz egyértelmű hatása a medián túlélés meghosszabbítására. megfigyelték [26]. Ezenkívül fontos figyelembe venni, hogy a tumorszuppresszív gének fokozott expressziójáról egerekben már kimutatták, hogy védelmet nyújt az öregedés ellen [27], ami összhangban van azzal az elképzeléssel, hogy a tumorszuppresszorok visszafogják az ASC-k proliferációját (így késleltetik kimerülésüket). bizonyítottan csökkentik vagy megakadályozzák a DNS-károsodással járó ASC-k felhalmozódását [28].

Amellett, hogy a SUPER-M egerekkel végzett vizsgálat nagymértékben hozzájárult a telomeráz és a tumorszuppresszió megértéséhez öregedés és rák esetén, a medián túlélési eredmények részletesebb megfigyelése (amint azt egy későbbi publikációban bemutatjuk [29]) feltárja. hogy a telomeráz és a tumorszuppresszió egymás hatásmódosítói mind az általános, mind a rákmentes állatokban (1. táblázat). Valójában az ilyen hatásmódosítás már kimutatható volt a TgTERT-Sp53 és a SUPER-M-rákrezisztens egerek átlagos túlélési különbségeinek összehasonlításával, ahol az utolsó sokkal nagyobb különbséget mutatott (és a telomeráz erősebb hatását), mint az első. .mennyi cistanche-t kell venniAz 1. táblázat alapján azonban azt is meg lehet jegyezni, hogy ugyanez történik a tumorszuppresszió esetében is (azaz sokkal nagyobb hatása van a medián túlélésre, ha az epiteliális konstitutív telomeráz aktivitással egyidejűleg jelentkezik).

Fontos, hogy az 1. táblázatban szereplő értékek azt is jelzik [bár a medián túlélés a SUPER-M egerekben (az Sp53 egerekkel összehasonlítva) nagyobb volt a rákdíjas állatoknál], hogy a TgTERT rákrezisztens háttérben történő hozzáadása hasonló, ha nem valamivel magasabb hatásokkal jár. a teljes medián túlélésre. Az ilyen megfigyelések lehetővé teszik azt a spekulációt, hogy a telomeráz aktivitás növekedése (legalábbis) a rákrezisztenciával kombinálva nem növeli a rák kockázatát, sőt szerény rákellenes hatása is lehet. Másrészt a SUPER-M és Sp53 egerek összehasonlítása során az összesített és a rákmentes állatok átlagos túlélésében megfigyelt különbségek egyszerűen arra utalhatnak, hogy az élettartam ilyen növekedése arra utal, hogy a rák fontos halálok még a telomeráz és a rákmentes állatok hátterében is. tumorszuppresszió-up-reguláció. Ez az indoklás összhangban van a rák multifaktoriális természetével (a telomer-diszfunkción és a DNS-károsodáson/mutációk felhalmozódásán kívül számos más jellemzővel)[16], valamint azzal az elképzeléssel, hogy a tumorigén telomeráz aktiválódását általában a karcinogenezis viszonylag késői eseményének tekintik, amely valószínűleg egy a genomi instabilitás következménye, amelyet például a telomer diszfunkció okoz [13].

Ez a cikk az Öregedés és betegségek • 5. évfolyam 1. számából származik, 2014. február