Vizeletfehérje és peptid markerek krónikus vesebetegségben 2. rész

3. Minimális változás betegség és fokális szegmentális glomerulosclerosis

Minimális változást okozó betegség (MCD)a primer fokális glomerulosclerosis (FSGS) pedig primer podocita sérüléssel járó betegségek (primer podocytopathiák), amelyek magas proteinuriában és nephrosis szindrómában nyilvánulnak meg [82,83]. Az FSGS korai stádiumában végzett vesebiopszia morfológiai vizsgálatai azonban figyelmen kívül hagyhatják a szegmentális szklerózist az egyes glomerulusokban, és tévesen MCD-ként osztályozhatják a betegséget [84]. Az elsődleges FSGS patogenezis a keringő permeabilitási faktorokkal (például oldható urokináz típusú plazminogén aktivátor receptor (SuPAR), kortikotropin-szerű fehérje-1 és anti-CD40 antitest CD-80 expressziójával függ össze, ami a nefrotikus szindróma kialakulása [85–91]. Általában az FSGS-hez képest az MCD-nek kedvezőbb a prognózisa a veseműködési zavar progresszióját illetően; Az FSGS nagyobb valószínűséggel alakít ki terápiás rezisztenciát, és gyors veseműködési zavart okoz, és nagyobb valószínűséggel lesz szüksége agresszív és tartós terápiás stratégiára [83,92,93]. Ezenkívül a másodlagos FSGS jelenléte megnehezíti a diagnózist és a betegség kezelését. Nem immunitása miatt ez a betegségforma nem igényel immunszuppresszív terápiát [1].

Számos tanulmány célozta a két nefropátia közötti proteomikus különbségek azonosítását. Különösen azt mutatták ki, hogy a kalretinin és az UBA52 szintje magasabb volt FSGS-ben [48,49], míg a 39S riboszomális L17 fehérje magasabb volt MCD-ben [48] (2. táblázat). Szignifikánsan magasabb katepszin B, katepszin C és annexin A3 szinteket mutattak ki az FSGS összeomló variánsa esetén (amelyet a glomeruláris összeomlás és a vesefunkció gyors elvesztése jellemez), mint az MCD, MN és más FSGS variánsokban [94]. Számos, csak az FSGS-re specifikus potenciális marker közé tartozik a kadherinszerű 26, az RNáz A család 1, a DIS3-szerű exonukleáz 1 [50], a mátrix-remodelling fehérje 8 [51], a CD59, az inzulinszerű növekedési faktor megnövekedett szintje. -kötő fehérje 7 és roundabout homológ 4 [52], valamint a polimer immunglobulin receptor és a Golgi-asszociált szaglásjelző szabályozó csökkenése [54] vagy a dipeptidáz 1 (DPEP1) teljes hiánya [52]. A megnövekedett CD14 szintek csak az MCD-re specifikusak [50], és más nephropathiában nem azonosították (2. táblázat). Ugyanakkor a transzferrin és a hisztatin-3 növekedése megkülönböztetheti mind az FSGS-t, mind az MCD-t [48] a vesebetegség egyéb típusaitól.

A vonatkozó tanulmányok szerintcistancheegy hagyományos kínai gyógynövény, amelyet évszázadok óta használnak különféle betegségek kezelésére. Tudományosan bizonyított, hogy gyulladáscsökkentő, öregedésgátló és antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik. Tanulmányok kimutatták, hogy a cistanche jótékony hatással van a betegségben szenvedő betegekrevesebetegség. A hatóanyagok acistancheismert, hogy csökkentik a gyulladást, javítják a veseműködést és helyreállítják a károsodott vesesejteket. Így a cistanche integrálása a vesebetegség kezelési tervébe nagy előnyökkel járhat a betegek számára állapotuk kezelésében.

Kattintson a Cistanche Tubulosa lehetőségre vesebetegség esetén

Kérdezz többet:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Cistanchesegít csökkenteni a proteinuriát, csökkenti a BUN és a kreatinin szintet, és csökkenti atovábbi vesekárosodás. Továbbá,cistanchesegít csökkenteni a koleszterin- és trigliceridszinteket is, amelyek veszélyesek lehetnek a vesebetegségben szenvedő betegek számára.

A Cistanche antioxidánsaés öregedésgátló tulajdonságai segítenekvédi a vesétaz oxidációtól és a szabad gyökök okozta károsodástól. Ez javítja a vese egészségét és csökkenti a szövődmények kialakulásának kockázatát. A Cistanche emellett segít az immunrendszer erősítésében, ami elengedhetetlen a vesefertőzések leküzdésében és a vese egészségének javításában.

A hagyományos kínai gyógynövénygyógyászat és a modern nyugati orvoslás kombinálásával a vesebetegségben szenvedők átfogóbb megközelítést kaphatnak az állapot kezelésében és életminőségük javításában. A Cistanche-t a kezelési terv részeként kell alkalmazni, de nem a hagyományos orvosi kezelések alternatívájaként.

A feltárt potenciális markerek közül a ribonukleáz 2 túlreprezentáltsága és a haptoglobin alulreprezentáltsága utalhat a legrosszabb FSGS prognózisra, míg az apolipoprotein A1 és a mátrix-remodelling protein 8 (MXRA8) szignifikáns változásokat mutatott a szteroidérzékeny és szteroid rezisztens FSGS formái között [51 ].

Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb fent említett fehérje jelenléte a vizeletben és szintjük emelkedése masszív sejtpusztulást és intracelluláris tartalom felszabadulását tükrözheti a podociták glomeruláris membrántól való elválasztása során. Ezek az eredmények az immunitás, a gyulladás és az apoptózis speciális szerepére is utalhatnak az FSGS kialakulásában. A sejtek szaporodása, differenciálódása és halála szerepet játszhat az MCD kialakulásában [95]. A fokális szegmentális glomerulosclerosis patkánymodelljével végzett dinamikus vizsgálatok (adriamycin (ADR) által kiváltott nephropathia) az afamin és a ceruloplazmin fokozatos növekedését, valamint a cadherin-2 és az aggrecan core protein fokozatos csökkenését mutatták ki az FSGS-ben, és azt javasolták, hogy hogy a fetuin-B, a -1-mikroglobulin és a -2-HS-glikoprotein csökkent szintje ígéretes marker lehet az FSGS korai kimutatására [96]. További ígéretes markerek a CD44, MXRA8, katepsinek és az apolipoprotein A1. A CD44 a parietális hámsejtek aktiválódását tükrözi, ami glomerulosclerosis-t vált ki. Az MXRA8 katepsinek részt vesznek a fibrózis felhalmozódásában és a betegség progressziójában. Az apolipoprotein A1 az oxidatív stresszt tükrözi, hiperlipidémiához kapcsolódik, és az egyik patogenetikai tényező az FSGS kialakulásában.

4. Membrános nephropathia

A membrános nephropathia (MN) a nefrotikus szindróma (NS) vezető oka felnőtteknél. Ez a betegség autoimmun természetű, amit a podocita antigénekkel szembeni autoantitestek jelenléte igazolt, beleértve a foszfolipáz A2 receptorok (aPLA2R) és a trombospondin 1 domént tartalmazó 7A (THSD7A) antitesteket [97,98]. Az MN másodlagos okai közé tartozik a kábítószer-használat, a fertőzések, az autoimmun betegségek és a rák [99]. Az MN elsődleges mechanizmusa a foszfolipáz A2 receptor antitestek által okozott podocita autoimmun károsodás, amely masszív proteinuriához vezet. A betegség diagnózisa és kezelése jelenleg az aPLA2R antitest-titer meghatározásán alapul. További markerek keresése ígéretesnek tűnik az aPLA2R-negatív típusú idiopátiás MN-ben.

Az MN betegek vizsgálatai összehasonlító keresztmetszeti elemzést nyújtanak a proteomról MN-ben, összehasonlítva más nephrosis típusú nephritisekkel és egészséges kontrollokkal. Az MN-t más nephropathiáktól megkülönböztető specifikus vizeletfehérje markerek panelje a cink ujjfehérje ZFPM2, az E1A-kötő fehérje és a mikrotubulusokhoz kapcsolódó protein tauAP-3 komplex alegység delta-1 [54] szintjének csökkenése. valamint a tiroxinkötő globulin (SERPINA7) [50], a lizoszóma membránfehérje-2 (LIMP-2) [56], a plazminogén [54], az LDB3, a PDLI5 [100] és az afamin megnövekedett szintje [55,57]. Az APLA2R-pozitív MN-ben és APLA2R-negatív MN-ben szenvedő betegek, valamint egészséges egyének mintáinak összehasonlítása szignifikánsan magasabb A1AT-szintet és éhínséget mutatott a pozitív MN-csoportban [101]. A vizelet retinol-kötő fehérje 4 és SH3 doménkötő glutaminsavban gazdag fehérje 3 kombinációja megkülönböztetheti az MCD-t a DN-től. Hasonlóképpen, a vizelet afamin és a komplement C3 vizelet/plazma arány kombinációja megkülönböztetheti az MN-t a DN-től [55].

Általánosságban elmondható, hogy az MN-ben található markerek szerepet játszanak a komplement aktiváció és az immunválasz, a sejtadhézió, a receptor által közvetített endocitózis, a thrombocyta degranuláció és a koagulációs kaszkád klasszikus folyamatában [57]. A LIMP-2 kulcsszerepet játszik a gyulladásos immunválasz szabályozásában a veseszövetben [56], és az immunsejtek szöveti beszűrődését tükrözi. A LIMP-2 segíthet a betegség aktivitásának meghatározásában is. Az LDB3 és PDLI5 fehérjék szerepet játszanak a podocita citoszkeleton módosulásában, ami proteinuriához vezethet. Az Afamin, amelynek emelkedése idiopátiás MN-hez kapcsolódik, a legígéretesebb specifikus MN marker, mivel jelentőségét több tanulmány is megerősítette (2. táblázat).

5. IgA nephropathia

Az IgA nephropathia (IgAN) a krónikus glomeruláris betegség leggyakoribb formája felnőtteknél. Európában az IgAN gyakorisága a glomeruláris betegségek miatt végzett vesebiopsziák 19–51 százaléka között mozog [102–104]. Az IgAN-ban szenvedő betegeknél gyakran megemelkedik az IgA1 szintje, a galaktózhiányos O-glikánokkal a csuklórégióban. A rendellenesen glikozilált IgA1 vérszintje magasabb az IgAN-ban, mint az egészséges kontrollokban vagy más vesebetegségben szenvedő betegeknél. A galaktózhiányos IgA1 antitestek termelése, az immunkomplex képződés és ezeknek a komplexeknek a mezangiumban való felhalmozódása beindítjavesesérülés[105]. Ezen túlmenően, az alternatív komplement útvonalak aktiválása fokozta a szövetkárosodást [106]. A humán mesangiális sejtek transzferrin receptora (CD71) képes megkötni a galaktózhiányos IgA-t tartalmazó immunkomplexeket [107].

About 40 urinary protein markers differentiating IgAN have been described, >Ebből 20 csak az IgAN-ra specifikus (2. táblázat). A komplement C9, az Ig kappa lánc C régió és három citoszkeleton keratin (I. típusú (10) és II típusú (1 és 5)) szintje szinkronban változott az IgAN betegek glomerulusaiban (biopsziás minta) az ép veseszövethez képest. daganatos betegek területei [59]. 30 vizeletfehérje és négy potenciális marker (intercelluláris adhéziós molekula 1 (ICAM1), metalloproteináz inhibitor 1, antitrombin III és adiponektin) megváltozott szintjét mutatták ki alacsony proteinuriával járó IgAN-ban.<1 g/L) and stable renal function (glomerular filtration rate: 57.3 (23–106) mL/min). A larger multicenter study suggested that a decreased number of collagen fragments in the urine (specifically type I collagen) might be most informative in progressive IgAN, due to decreased collagen degradation and collagenase inhibition in kidney fibrosis [62].

További lehetséges IgAN-specifikus markerek közé tartozik az adiponektin [60], 2-makroglobulin, komplement C4a, protrombin [63], antitrombin III [60,63], -1B glikoprotein [64], glikoprotein megnövekedett szintje. 2, epidermális növekedési faktor, CMRF{10}}szerű molekula, protokadherin, uteroglobin, dipeptidil-peptidáz IV, NHL-ismétlést tartalmazó fehérje 3 és CD84 [36], valamint a rifabutin-5 csökkent szintje, a YIP1 család 3 tagja [108], aminopeptidáz N [65] és az endorepellin LG3 fragmentuma [64]. Az utolsó volt az egyetlen csökkent fehérje a nehezebb IgAN-ban, alacsonyabb glomeruláris filtrációs rátával [64]. Ugyanakkor a magas LG3 szintek gátolhatják az angiogenezist és felelősek aveseműködésveszteség néhány más IgAN-betegben [64]. Bár a vazorinszint változásaira vonatkozó adatok nem konzisztensek [36,65], specifikus IgAN markernek is tekinthető. Az antitrombin III különösen figyelemre méltó, mint az egyetlen specifikus IsAN marker, amelyet két független tanulmány is megerősített [60,63].

6. Diabetikus nephropathia

A diabéteszes nefropátia (DN) a diabetes mellitusban (DM) szenvedő betegek körülbelül 30-40 százalékát érinti, és a betegség vezető oka.CKDés a végstádiumú vesebetegség (ESRD) szerte a világon, különösen a magas és közepes jövedelmű országokban. A DN glomeruláris mesangiális expanzióhoz vezet; az alapmembrán megvastagodása; és jellemzően a noduláris glomerulosclerosis progressziója a glomeruláris hiperfiltráció következtében [109].

The array of potential specific DN markers in the urine includes >10 fehérje (2. táblázat), megnövekedett D-vitamin-kötő fehérjeszinttel, kalgranulin B, hemopexin [71], cink- 2-glikoprotein [71,74], 408 N-kapcsolt glikoprotein [73], cisztatin C, ubiquitin, -1-savas glikoprotein 1, pigment epitélium eredetű faktor [74], Clara sejt fehérje CC16 [76] és fibronektin [110], valamint csökkent transztiretinszint [71,74] és eltérően változó szintek a -1 mikroglobulin/bitumen prekurzor (AMBP) [71,74,75].

Jelentős emelkedés a vizeletben az 1B-glikoprotein (7--szeres), a cinktartalmú 2-glikoprotein (59--szeres), a 2-HS-glikoprotein (4. 7-szeres), D-vitamin-kötő fehérje (4.8-szeres), calgranulin B (3.{15}}szeres), A1AT (2.{18}}szeres), és A hemopexin (2{20}}szeres) megbízhatóan megkülönböztette a makroalbuminuriával járó DN-t az albuminuria nélküli DM-től [71]. Ezzel szemben a transztiretin (4{23}}szeres), az apolipoprotein A1 (32-szeres), az AMBP (1{28}}szeres) és a retinolkötő plazmafehérje ( 1.{31}}szeres) volt megfigyelhető makroalbuminuriával járó DN-ben [71]. Egy kiválasztott fehérjékkel végzett modellvizsgálat felvetette a katepszin A, a mucin 1, a GM2 gangliozid aktivátor, a SPARC-szerű protein 1 és a lizoszomális savas foszfatáz jelentőségét a DN korai kialakulásának rossz prognózisában, valamint a vesefibrózisban [111 ]. Kimutatták, hogy 408 N-kapcsolt glikoprotein, A1AT és ceruloplazmin kombinációja képes megkülönböztetni a mikroalbuminuriát és a normoalbuminuriát DN-betegekben [73]. A vizelet haptoglobin és az AMBP különbséget tesz a DN-ben szenvedő és nem szenvedő cukorbetegek között [75]. A 15,8 kDa-os Clara sejt fehérje CC16 fokozott kiválasztódása összefüggést mutatott a proximális tubulus diszfunkcióval mikro- vagy makroalbuminuriában szenvedő DM-es betegeknél, összehasonlítva az albuminuria nélküli DM-betegekkel és egészséges kontrollokkal [76]. Az oszteopontin és a fibronektin szintje szintén magasabb volt DN-ben, mint DM-ben, és a vizelet neprilizin és a VCAM-1 növekedését figyelték meg a lozartán-kezelést követően [110].

A 2-es típusú DM longitudinális vizsgálata a vizelet transztiretin/albuminszintjének és az Ig kappa C lánc régiójának növekedését mutatta ki a DM kezdetétől számított 0–5 éven belül; a cisztatin C és az ubiquitin megjelenése 5-10 év után; valamint a -1-savas glikoprotein 1, az apolipoprotein A1, az AMBP, a pigment epitéliumból származó faktor és a cink--2- glikoprotein kimutatása 10–20 év után [74]. E fehérjék és peptidjeik nem enzimatikus glikációja megzavarja a normál tubuláris reabszorpciót, és a proximális tubulusok károsodásához és a fehérjék vizeletbe történő közvetlen kiválasztásához vezethet.

Összességében a fent említett DN markerek tükrözhetik a tubuláris atrófia és tubulointerstitialis fibrózis folyamatait, amelyek közül sok fontos a DN prognózisa szempontjából. Külön meg kell jegyezni a cink- 2- glikoproteint, a transztiretint és az AMBP-t, mivel prognosztikai jelentőségüket legalább két független tanulmány igazolta [71,74,75].

7. Lupus Nephritis

A lupus nephritis (LN) a szisztémás lupus erythematosus egyik leggyakoribb és legsúlyosabb szövődménye, és általában legalább 3-5 évvel a betegség kezdete után jelentkezik. A vese glomerulusok károsodásának mechanizmusa az immunkomplexek vagy autoantitestek lerakódásában keresendő, és ezt követően komplement aktiválódik [112]. Az LN súlyos vesekárosodáshoz vezet, amely végstádiumú vesebetegséghez vezet, ha nem kezelik megfelelően. Az LN kezelés legfontosabb célja a vesekárosodás mértékének dinamikus felmérése, mivel a rendelkezésre álló aktivitási markerek (napi proteinuria, erythrocyturia, kompliment és antinukleáris antitestek) nem informatívak. Az LN-betegeknek jelenleg több vesebiopszián kell átesnie az LN-aktivitás monitorozása érdekében az immunszuppresszív terápia során, hogy meghatározzák, hol kell az LN-kezelést folytatni vagy megszakítani. Ebben az esetben nagyon érzékeny és specifikus LN markerekre van szükség, amelyek képesek előre jelezni a betegség súlyosbodását, vagy jelezni a terápia elégtelen hatékonyságát.

Csak néhány, az LN-re specifikus lehetséges vizeletfehérje marker figyelhető meg (2. táblázat). A "3340" és a "3980" (m/z) peptidpár 92 százalékos érzékenységgel és 92 százalékos specificitással lehetővé tette az akut LN állapot és az LN remisszió megkülönböztetését a klinikai paraméterek (a vizelet fehérje) változása előtt. /kreatinin arány, DNS elleni antitestek, hematuria, szérum kreatinin stb.). Ezenkívül ezek a peptidek képesek voltak előre jelezni a korai visszaesést és remissziót [66].

A vizeletproteómán végzett dinamikus vizsgálat során a hepcidin egyes fragmensei, az A1AT és az albumin fragmentumaival együtt jelentősebbnek bizonyultak, mint a szisztémás lupus erythematosus renális flflare ciklus LN [67]. A hepcidin 20 megváltozott expressziója a vese fellángolásának markere lehet, míg a hepcidin 25 növekedése a kezelés során felhasználható a terápia hatékonyságának becslésére [67].

A 172 peptiden alapuló osztályozó megbízhatóan megkülönböztette 92 LN-esetet az általános CKD-csoporttól (1180 beteg), és az S100-A9 fehérjét azonosította egy másik specifikus LN-markerként, amelynek megnövekedett szintjét lényegesnek találták a kombinált LN differenciálódáshoz. a kollagén peptidek és az uromodulin szintje, valamint a klaszterin, a -2-mikroglobulin és a -2-HS-glikoprotein csökkent szintje [54].

-1-Az antikimotripszin (SERPINA3) egy másik lehetséges specifikus LN-marker a vizeletben, és az egyetlen LN-marker, amelynek jelentőségét két független tanulmány is megerősítette [68,69]. A haptoglobinnal és a retinol-kötő fehérjével együtt a SEPINA3 szignifikánsan megemelkedett aktív LN-ben az inaktív LN-hez képest [68]. Ezen túlmenően a SERPINA3 mérsékelten pozitív korrelációt mutatott az LN szövettani aktivitásával, amit immunhisztokémiával igazoltak [69].

Általánosságban elmondható, hogy a leírt LN markerek lehetővé teszik a betegség aktivitásának és a fibrózis felhalmozódásának felmérését a vesékben, amelyek nagyon fontosak a klinikai gyakorlatban a betegek kezelése során. Egyes fehérjék megnövekedett szintje tubuláris diszfunkcióra utalhat a betegség akut formája során [68].

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501