Vaszkuláris permeabilitás: szabályozási utak és szerepe a vesebetegségekben

További információért. kapcsolatba lépnitina.xiang@wecistanche.com

Absztrakt

Háttér: Vaszkuláris permeabilitás(VP) az érbiológia alapvető aspektusa. Egyre több tanulmány tárta fel, hogy számos jelátviteli útvonal szabályozza a VP-t mind fiziológiás, mind patofiziológiai körülmények között. Ezenkívül az újonnan megjelenő bizonyítékok a VP változását kulcsfontosságú patogén tényezőként azonosítjákakut vese sérülés, krónikus vesebetegség, diabéteszes vesebetegségés egyéb proteinurikus betegségek. Ezért fontos feladat ezen utak és a vesebetegség etiológiája közötti összefüggések feltárása, mivel az ilyen ismeretek új terápiás vagy megelőző orvosi megközelítések kidolgozását indíthatják el. Ebben a tekintetben nagyon indokolt a VP-szabályozási útvonalakat összefoglaló és a vesebetegségekkel való összekapcsolásáról szóló vita.

Összegzés: A VP szabályozás fő útjai angiogén faktorokat tartalmaznak, beleértve a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort/VEGFR-t, az angiopoietint/Tie-t és a 3. osztályba tartozó szemaforint/neuropilint, valamint a gyulladásos faktorokat, beleértve a hisztamint, a vérlemezke-aktiváló faktort és a leukocita extravazációt. Ezek az útvonalak főként a vaszkuláris endoteliális kadherinre hatnak, és modulálják az endothelsejtek (EC-k) adherens csomópontjait, ezáltal növelve a VP-t a paracelluláris útvonalon keresztül. A különböző vesebetegségek emelkedett VP-je EC apoptózissal, kiegyensúlyozatlan szabályozó tényezőkkel és sok más patofiziológiai eseményrel jár, ami viszont súlyosbítja a vese szerkezeti és funkcionális rendellenességeit. A VP-t javító intézkedések hatékonyan javítják a beteg vesét a szövetkárosodás, az endothel diszfunkció, a veseműködés és a hosszú távú prognózis tekintetében.

Kulcsüzenetek: (1) Az angiogén faktorok, gyulladásos faktorok és adhéziós molekulák jelentik a VP-t szabályozó fő útvonalakat. (2) A vaszkuláris hiperpermeabilitás különféle patofiziológiai folyamatokat kapcsol össze, és több vesebetegségben is káros szerepet játszik. 2021 S. Karger AG, Bázel

Kulcsszavak: Vaszkuláris permeabilitás · Vaszkuláris endoteliális cadherin · Akut vesekárosodás · Krónikus vesebetegség · Cukorbeteg vesebetegség

Kattintson ide, hogy megtudja, mire használják a cistanche-t

Bevezetés

A gerincesek számára az érrendszer nélkülözhetetlen szerepet játszik a vér tárolásában, a szövetek oxigénnel és tápanyagokkal való táplálásában, a metabolitok szállításában és az immunrendszer kapujának biztosításában. E küldetések teljesítéséhez megfelelő interfészeket és megfelelő permeabilitást biztosít a keringés és a különböző szövetek közötti anyagcseréhez [1].

A vaszkuláris permeabilitást (VP) általában úgy határozzák meg, mint a vérerek azon képességét, hogy szabályozzák bizonyos mérettartományú molekulák és immunsejtek kétirányú áthaladását, és korlátozzák a nagyobb molekulák extravazációját. Fiziológiás körülmények között a molekulák<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

A vese érrendszere egyedi és összetett: a vese artéria a vese veséjénél lép be, majd továbbágazik az interlobuláris és íves artériákba, amelyek végül a glomeruláris kapillárisokat és a posztglomeruláris kapillárisokat alkotják. Ez a specifikus érrendszer biztosítja a vese működését, a vér ultraszűrését, a vizelettermelést, valamint a folyadék-, elektrolit- és sav-bázis egyensúly fenntartását [3]. A vese érrendszerének létfontosságú tulajdonságaként mind a glomeruláris, mind a posztglomeruláris kapillárisok VP-je döntő szerepet játszik a vese homeosztázisában. A szűrőgát glomeruláris permeabilitása határozza meg a szérumból a Bowman-kapszulába szűrendő molekulák típusait. Ezenkívül a posztglomeruláris kapillárisok VP-je, beleértve a peritubularis kapillárishálózatot és a vasa rectát, elengedhetetlen az ultrafiltrációs reabszorpcióhoz és a medulláris ozmotikus gradiens fenntartásához [4].

A VP változása szorosan összefügg a különböző vesebetegségekkel. Akut vesekárosodásban (AKI), kapilláris hiperpermeabilitás – hozzájárul a mikrovaszkuláris hipoperfúzióhoz, ödémához, hipoxiához és gyulladáshoz, tovább súlyosbítva a szövetkárosodást és a diszfunkciót [5]. A szisztémás és glomeruláris permeabilitás változásai albuminuriával és ödémával járnak együtt több proteinuriás betegségben, például diabéteszes vesebetegségben (DKD), idiopátiás nefrotikus szindrómában (INS) és magas vérnyomásban [6-8]. Krónikus vesebetegség (CKD), különösen a végstádiumú vesebetegség (ESRD) esetében kapillárisritkulással és tubulointerstitialis fibrózissal kísért mikrovaszkuláris szivárgásról számoltak be állatoknál és betegeknél is, ami rossz prognózishoz társult [9,10].

Tekintettel a VP kulcsfontosságú szerepére a vese homeosztázisában fiziológiás és kóros körülmények között is, a szabályozási mechanizmusának és a vesebetegségekkel való kapcsolatának további vizsgálata rendkívül indokolt. Ez az áttekintés a VP-szabályozás jelenlegi kutatási előrehaladását tárgyalja a főbb jelátviteli útvonalakon, a VP-elváltozásokat különböző vesebetegségekben, ezek összefüggéseit, valamint az ilyen molekuláris mechanizmusok preklinikai és klinikai gyakorlatba való átültetését. A VP elemeit és útjait a vesekapillárisokban az 1. ábra foglalja össze.

1. ábra. Vesekapillárisok és permeabilitási utak. A VP elemeinek és útjainak sematikus összefoglalása a vesekapillárisokban. A vesében kétféle kapilláriságy található, a glomeruláris kapilláris és a posztglomeruláris kapilláris (peritubuláris kapilláris), amelyek különböző elemekkel befolyásolják áteresztőképességüket. Mindkettőben megtalálhatók az endothel felszíni glikokalix és az EC egyrétegű réteg a transzcelluláris útvonalhoz, az EC-csatlakozások (TJ-k és AJ-k) a paracelluláris útvonalhoz, az EC fenestrae (a peritubuláris kapilláris fenestrae vékony rekeszizom), a periciták (mezangiális sejtek mint glomeruláris periciták) és bazális membrán (GBM). Ezen túlmenően a glomeruláris permeabilitási gát magában foglalja a podocitákat, amelyek lábnyúlványaik között hasított rekesz van. VP, vaszkuláris permeabilitás; EC, endoteliális sejt; TJ-k, szoros csomópontok; AJ-k, adherens junctions; GBM, glomeruláris alapmembrán.

VP rendelete

VEGF/VEGFR jelátviteli útvonal

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) eredetileg vaszkuláris permeabilitási faktornak nevezték, jelezve, hogy kulcsszerepet játszik a permeabilitás szabályozásában. A VEGF család tagjai a VEGF-A-tól VEGF-E-ig és a placenta növekedési faktoraiból állnak, amelyek a VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3 receptoraikon, valamint a neuropilin-1 (NRP1) és neuropilin-2(NRP2) társreceptorokon keresztül hatnak. [11].

A VEGF-A/VEGFR2 az NRPl koreceptorral a fő útvonal az angiogenezis és a VP modulálására [11]. A vesében a VEGF-et elsősorban podociták és tubuláris epiteliális sejtek termelik, a VEGFR2 pedig az endothelsejteken (ECs) expresszálódik. ahol mechanoszenzoros komplexet képez a vaszkuláris endoteliális kadherinnel (VE-cadherin), a fő tapadó fehérjével az adherens junctions (AJ-k) között. A VEGF stimuláció kiváltja a VEGFR2 foszforilációját az Y949 tirozinnál, amely megköti a T-sejt-specifikus adaptort, tovább Srccitating downstream. Vav2/Race/PAK1 szignál, ami VE-cadherin foszforilációjához vezet az Y658-nál és Y685-nél, majd endocitózishoz, majd degradációhoz vagy újrahasznosításhoz vezet, így növelve a VP-t [12, 13]. A VP-ért felelős másik VEGFR2 foszforilációs hely az Y1173, amely a PLC-függő kalcium-beáramláson keresztül a PI3K/Akt útvonal által indukált endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) foszforilációja révén az S1177 szerinnél, ac private eNOS] NO-t termelhet [12]. A NO vasodilatációt és helyi véráramlás növekedést vált ki, így megváltozott nyírófeszültséget eredményez, ami modulálja a VE-cadherin foszforilációját, valamint a hidrosztatikus nyomás változását, hogy elősegítse az intravaszkuláris komponensek extravazációját [14,15]. Ezen kívül a NOmedi-esíti a -catenin S-nitrozilációját a Cys619-ben, elősegítve annak disszociációját a VE-cadherinből és az AJ-k szétszereléséből[16]. Ezenkívül a VEGF/VEGFR2 útvonal közvetítheti a VP-t a szoros csomópontok (TJ-k) megzavarásával[17].

Érdekes módon a VEGFR3-ról a ko-receptor NRP2-vel korábban úgy tartották, hogy szabályozza a limfangiogenezist, de a VEGFR3 modulálhatja a VP-t is azáltal, hogy elnyomja a VEGFR2 expressziót és a VEGF/VEGFR2 útvonal aktivitását nyugalmi, angiogén EC-kben [18]. Ez a jelenség magában foglalja a VEGFR-ek közötti kölcsönhatást, és kiemeli szintetikus hatásukat, ha ezen útvonalak bármelyikére összpontosítanak, annak ellenére, hogy a VEGFR-ek eltérő affinitást mutatnak a különböző ligandumokhoz. Megjegyzendő, hogy a fent tárgyalt adatok egérmodellek [12-18] és in vitro tenyésztett EC-k felhasználásával keletkeztek, beleértve a humán [14,15,17] és egér [14-16,18]ECline-eket, amelyek nem tükrözik tökéletesen az emberi test jelátviteli folyamatát. Ezenkívül hangsúlyozni kell, hogy a VE-cadherin internalizálása, mint a VEGF-indukált VP közös útja, az AJ-k megzavarásához vezet, és végül a VP-t közvetíti a paracelluláris úton.

Angst/Tie és VE-PTP

Az angiopoietinek (Angpts) szekretált növekedési faktorok, amelyek szabályozzák az angiogenezist és a gyulladást az endothel receptor tirozin kináz Tie révén. Az Angel és az Angpt2 antagonisztikusan hatnak a VP-modulációban: Az Angptl konstitutívan expresszálódik nem-EC-ben, foszforilálja a Tie2-t az EC-ken, elősegíti annak újraelosztását, és tovább váltja ki a Rapl/Race útvonalat a miozin könnyűláncának RhoA/ROCK útvonal által közvetített foszforilációjának deaktiválására. a VE-cadherin átrendeződése és a vaszkuláris szivárgás [19,20]. Ezzel szemben az EC-k Angpt2 expresszióját általában alacsony szinten szabályozzák, de patológiás körülmények között felfelé szabályozzák, és kompetitív módon kötődik a Tie2-hez, hogy inaktiválja azt [20]. Ezenkívül az Angpt2 csökkenti a claudin-5 expresszióját a TJ-kben, növeli a caveolin-1 expresszióját, hogy támogassa a transzcelluláris útvonalat, és serkenti a pericita leválását és migrációját a VP közvetítése érdekében [21]. Az Angpt2-indukált VP egy másik lehetséges mechanizmusa az endothel felszíni glikokalix károsodását foglalhatja magában, ami fontos az endothel diszfunkcióhoz, mivel egy klinikai vizsgálat azt sugallja, hogy a megnövekedett Angpt2 közvetítheti az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin és a glikokalix sérülés közötti kapcsolatot. nephrosis szindrómában szenvedő betegeknél a syndecan-l biomarker [22]. A Tiel kevésbé jellemzett, mint a Tie2, amely közvetlenül kölcsönhatásba léphet a Tie2-vel, hogy szabályozza az Angpt/Tie2 útvonalat, és deléciója megfeszíti az AJ-ket a VE-cadherin expressziójának felszabályozásával [23].

A vaszkuláris endoteliális protein tirozin-foszfatáz (VE-PTP) egy endothel-specifikus foszfatáz, amely mind a VE-kadherinhez, mind a Tie2-hez kapcsolódik, és stabilizálja a VE-cadherint a nyugalmi endotéliumban a GEF-H{6}}közvetített RhoA aktiváció gátlásán keresztül. az aktivált endotélium defoszforiláló VE-cadherin révén az Y658/Y685-nél [24]. Ellentmondásos, hogy kettős szerepet játszhat a fertőzött endotéliumban, ahol gátlása aktiválja a Tie2-t, hogy stabilizálja az AJ-ket. Tie2 hiányában azonban a VE-PTP gátlás növeli a VP-t, összhangban a VE-kadherin defoszforilációjára gyakorolt ​​hatásával [19,24]. . Ezenkívül a VE-PTP Ang1/Tie2-dependens módon defoszforilálja a VEGFR2-t, ami gátolja a VE-cadherin foszforilációját [25]. Viszont a leukocita extravazáció VEGF-stimulációja során a VE-PTP disszociálódik a VE-cadherintől, hogy megnyíljon. AJs [26]. Összefoglalva, a VE-PTP szabályozza a VP-t a VE-cadherin defoszforilációjára, a Tie2-szuppresszióra és a VEGFR2-szabályozásra gyakorolt ​​kombinált hatása révén. A VEGF, Angpt2 és VE-PTP egyidejű célzása ígéretes terápiás stratégia lehet a mikroangiopátia kezelésére [27].

A VEGF-re vonatkozó kutatásokhoz hasonlóan ezeket az adatokat főként egérmodellekből [19-21,23,27], ember-ember EC-vonalakból [19,21,23,27] és egér EC-vonalakból [21, { {9}}], amely bemutatja az Angpt/Tie jel hatásait a transzcelluláris [21] és a paracelluláris [19,20,24,25] útvonalon keresztül. A klinikai vizsgálat [22] bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az Angpt2 hogyan modulálja a VP-t a glikokalix károsodásán keresztül a betegekben, és további klinikai vizsgálatokra van szükség a jelenlegi következtetések megbízhatóságának növeléséhez.

3. osztályú Semaphorin és NRP1

A 3. osztályba tartozó szemaforinok szekretált oldható molekulák, amelyeket kezdetben axonális irányító fehérjékként azonosítottak. Az NPL gerincesekben a 3. osztályba tartozó szemaforinok membránhoz rögzített receptora, amely nem kompetitív módon képes megkötni a VEGF-et, és megfelelő downstream útvonalakat indítani [28].

Az NRP1, mint a VEGF/VEGFR2 társreceptora, növelheti a ligand-receptor affinitást, és részt vehet a jelátvitelben [11,28]. Ezenkívül az NRP1 és a VEGFR2 egymástól függetlenül közvetítheti a VP-t [29]. Például a SEMA3A/NRPl útvonal gátolja a PP2A aktivitást az Src/Set jelen keresztül, ami VE-cadherin foszforilációjához vezet az S665 szerinnél, és internalizálódik vagy kiváltja a PI3K/Akt útvonalat [30, 31]. Ezenkívül a SEMA3A kölcsönhatásba léphet a VEGFR1/NRP2 komplexszel, ami a Mical2 aktivációját, az F-aktin dezorganizációját és a citoszol-Eton szétesését idézheti elő [32]. Ezenkívül vizsgálatunk a SEMA3Cas-t pro-permeábilis tényezőként azonosította, amely hozzájárul a szövetkárosodáshoz az AKI során. Érdekes, hogy a SEMA3A anti-angiogén és bizonyos mértékig antagonizálja a VEGF-A-t, miközben elősegíti a VP-t [31]; A SEMA3C funkciói hasonlóak a VEGF-hez, mivel elősegíti az angiogenezist és a VP-t egerekben (Cai A és munkatársai, revíziós adatok). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a SEMA3A (SEMA3C)/NRP1 útvonal különböző betegségekben is részt vehet a VP modulálásával, ami nemcsak magát az útvonalat foglalja magában, hanem a VEGFR-rel való interakcióját is. Ami a lehetséges terápiát illeti, specifikusan gátolhatjuk a 3. osztályú szemaforin kötőhelyet az NRP1-en, hogy blokkoljuk a permeabilitási választ, míg a VEGF kötődés érintetlen marad az EC proliferáció és túlélés fenntartása érdekében.

Összességében ezeknek az adatoknak a forrása mind a rágcsálómodellel [28-32] végzett in vivo kísérletek, mind a humán EK-vonalakat [29-31] vagy egérvonalakat [32] alkalmazó in vitro sejttenyészetekből származó kombináció. Feltételezhető, hogy a 3. osztályba tartozó szemaforinok az NRP1-hez kötődnek, hogy a VP-t a paracelluláris úton indukálják, de a klinikai gyakorlatba való átültetésének módja további vizsgálatokat igényel.

Gyulladásos faktorok és leukocita extravazáció A különböző gyulladásos faktorok által okozott vaszkuláris hiperpermeabilitás kritikus szerepet játszik a gyulladásban és az anafilaxiában. A hisztamin, egy kiemelkedő gyulladásos faktor, 4 rokon G-fehérjéhez kapcsolt receptorral rendelkezik, amelyeket HIR-nek H4R-nek neveznek. A hisztamin a HIR-en keresztül növeli a VP-t, amelyet a thrombocyta-aktiváló faktor (PAF) is aktiválhat. A H1R aktiváció elősegíti a kalcium PLC-közvetített mobilizációját és a RhoA/ROCK útvonalat, amelyek együttesen indukálják a miozin könnyű lánc foszforilációját és a VE-cadherin újraeloszlását, majd résképződés [33]. A fent említett eNOS útvonal mellett, amely magában foglalja a hemodinamikai változásokat és a -catenin, a p120 és a VE-cadherin NO által kiváltott S-nitrozilációját, ezeknek a gyulladásos faktoroknak egy másik fő pro-permeábilis mechanizmusa [34, 35]. Ezenkívül a TNF-a, egy másik híres gyulladást elősegítő citokin, erősen elősegíti a permeabilitást azáltal, hogy kiváltja a RhoA/ROCK jelet, aktiválja a Rac/ROS útvonalat a VE-PTP-nek a VE-cadherintől való disszociációja érdekében, és modulálja a TJ-molekulákat, beleértve a ZO-t is. {21}}, occludin és claudin [36, 37].

A leukocita extravazáció, amely a gyulladás kulcsfontosságú eseménye, szorosan összefügg a VP-vel a VE-cadherin révén, mivel a VE-cadherin-a-catenin komplexen keresztüli antipermeabilitás erősen csökkentette a leukocita infiltrációt bizonyos szövetekben anélkül, hogy befolyásolta volna a VEGFR2 jelet, a VE-PTP-t. asszociáció vagy citoszkeletális szerveződés [13, 38]. Érdekes módon a VP és a leukocita extravazációt a VE-cadherin különböző tirozinjai szabályozzák, mivel az Y685 foszforilációja lehetővé teszi a VP és a leukocita, defoszforilálja az Y731 extravazációját [39]. Annak ellenére, hogy a VE-PTP szelektíven működik az Y685-ön, kritikus a leukocita-transzmigrációban, mivel a VEGF-stimuláció vagy a limfociták vaszkuláris sejtadhéziós molekulához való kötődése{17}} aktiválja a Race/NOX/ROS/Pyk2 útvonalat, amely közvetíti a VE-PTP leválását VE-cadherin, szükséges a VP-hez és a leukocita diapedézishez in vivo [26]. Ezenkívül a VE-cadherin Y685 foszforilációja támogatja a kemokin diffúziót a gyulladt interstitium tovascularislumenből, ezáltal elősegíti az aktivált neutrofilek fordított endoteliális migrációját, távoli szervkárosodást okozva [40].

Ezek a gyulladásos citokinekkel és sejtekkel kapcsolatos preklinikai kutatások mind rágcsáló modelleken [33-40], humán EK-vonalak [33,35,38,39] vagy izolált primer sejtek [36, 39] segítségével. Összességében ezek a gyulladásos faktorok számos közös mechanizmussal rendelkeznek, nemcsak önmagukban, hanem angiogén faktorokban is, és úgy tűnik, hogy a VE-cadherin módosítása a paracelluláris útvonal elősegítése érdekében központi szerepet játszik. A VP-t szabályozó útvonalakat a 2. ábra foglalja össze.

2. ábra: A VP-t szabályozó főbb jelátviteli útvonalak. Ezek az útvonalak főleg az angiogén jelátviteli útvonalat (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2 és SEMA3A/NRP1) és a gyulladásos jelátviteli útvonalat (hisztamin/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR és leukocita/VCAM) foglalják magukban.{6} }). A jelátvitel pontos folyamatától függetlenül modulálják a közös szubsztrátot, a VE-cadherint az AJ-ben. Az Y658, Y685 és S665 VE-cadherin foszforilációja internalizációhoz vezet, amelyet lebomlás vagy újrahasznosítás követ, ezáltal növelve a VP-t. A VE-PTP gátolja a VE-cadherin és a VEGFR2 foszforilációját, hogy stabilizálja az endothel csomópontokat; ezért a VE-cadherintől való disszociációja fokozza a VE-cadherin, -catenin VP.S-nitrozil-hatását, és pl20közvetíti az AJ-k és a VE-cadherin endocitózisának megzavarását. Az MLC, a stresszrost foszforilációja elősegíti a VE-cadherin átrendeződését és újraeloszlását, hogy megnyíljon az endothel kontaktus. A leukociták defoszforilálják a VE-cadherin Y731-et, hogy extravazációt váltsanak ki. A VP-t a TJ-k, a caveolin-l expressziója (transzcelluláris transzport), a pericita leválása és a hemodinamikai faktorok is modulálják. VP, vaszkuláris permeabilitás; VE-cadherin, vaszkuláris endoteliális kadherin; AJ, tapadó csomópont; VE-PTP, vaszkuláris endoteliális protein tiro-szin-foszfatáz; MLC, miozin könnyű lánc; TJ-k, szoros csomópontok; IS, indoxil-szulfát; EC, endoteliális sejt.