A D3-vitamin hiánya az immunrendszer működési zavarait, súlyos fáradtságot és depressziót okoz különféle betegségekben

ANNA DOROTHEA HÖCK

Belgyógyászati ​​Hivatal, Köln, Németország

Kapcsolatba lépni:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Absztrakt

A D3-vitamin-hiányra vonatkozó friss immunológiai adatok segítenek jobban megérteni a krónikus fáradtságot okozó betegségeket, mint például az autoimmun betegségek, a rák és a krónikus fáradtság szindróma (CFS). A D3-vitamin-útvonalat a stressz aktiválja, és elegendő mennyiségű 25--hidroxi-D3-vitamin prekurzor készletre van szüksége a megfelelő sejt- és immunfunkciókhoz. D3-vitamin-hiány esetén az antimikrobiális katelicidin peptid szekréciója csökken, ami károsodott auto/xenofagiához vezet. Ennek eredményeként a fagocitózis, a citotoxicitás, az antigénfeldolgozás és az antigénprezentáció szabályozatlanná válik. Ezen túlmenően a D3-vitamin hiánya befolyásolja a T- és B-limfociták aktivációját, valamint a szabályozó természetes ölő T-sejtek és a bélben lévő megfelelőik, azaz a T-sejt receptor- , a differenciálódási klaszter mennyiségét, érését és működését. 11}}pozitív intraepiteliális limfociták. Következésképpen a veleszületett és adaptív immunitás deregulálódik, amihez a mikrobiális hatások is hozzájárulnak. Tartós fertőzések, krónikus gyulladások és fáradtság következnek. A D3-vitamin szubsztitúciója ilyen körülmények között segíthet megelőzni vagy enyhíteni az ilyen krónikus állapotokat, még rákos betegeknél is. A D3-vitamin és a kalciumhiány különböző betegségekben fordul elő, beleértve az immunrendszeri rendellenességeket (1-6) és a krónikus fáradtsággal járó állapotokat (7-15). Néhány pozitív D-vitamin-kezelési jelentés (11, 12, 15, 16) lehetséges összefüggést jelez a D3-vitamin-hiány és a krónikus fáradtság, kimerültség és depresszió között. Ez a cikk áttekinti az immunreaktivitást a D3-vitamin szintjével kapcsolatban, valamint a D3-vitamin-hiány energia-deregulációját.

Kulcsszavak: D3-vitamin, fáradtság, depresszió

A megfelelő D3-vitamin-ellátás fontos az emberi sejtek megfelelő működéséhez és a stresszválaszhoz

A bőrben történő fényaktiválást és további enzimes feldolgozást követően a D3--vitamin prekurzorának aktív metabolitja, az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin [1,25(OH)2D3], más néven kalcitriol szintetizálódik az azonnali pro-hormon 25- hidroxikolekalciferol (25OHD3) a citokróm p450-hidroxiláz27B1 (CYP27B1) enzim által. A reakciót a vesében a parathormon közvetíti, és kalciumfüggő (17). Ez az endokrin útvonal a szérum kalciumszintjének szigorú szabályozásában szolgál (5, 6, 17). A legtöbb sejt azonban a 25OHD3-at is aktív 1,25(OH)2D3-má alakítja, amely para- vagy autokrin transzkripciós faktorként működik számos génlókuszhoz kötődően (17-22). Ezenkívül az 1,25(OH)2D3 epigenetikus módon közvetlenül befolyásolja a sejtjeleket és a sejtfunkciókat (21, 23-25). Az 1,25(OH)2D3 fontos sejtszabályozó, és befolyásolja a sejtek fejlődését, differenciálódását, proliferációját és a sejtciklus szabályozását (20, 21). Különféle sejtstressz aktiválja a D-vitamin-útvonalat, és az 1,25(OH)2D3 képződéséhez elegendő a 25OHD3 prekurzor ellátása szükséges ahhoz, hogy hatékony védekező válasz alakuljon ki (17, 22). Különösen az immunfunkciók nagymértékben függnek az 1,25(OH)2D3-tól. Az immunsejtek megfelelő működése a D-vitamin-receptor (VDR) és a D-vitamint aktiváló CYP27B1 enzim expressziója által elindított D3-vitamin-útvonaltól függ (1, 5, 17, 26-29). Ezenkívül az 1,25(OH)2D3 közvetíti a feszültségfüggő klorid- és kalciumioncsatornák indukcióját, szabályozva a sejttermékek, például transzmitterek és immungranulátumok kiválasztását (23). A D-vitamin 3-indukált hatásainak összetett kölcsönhatása, amelyek az immunrendszer hatékonyságához és a kiegyensúlyozott immunreakciókhoz vezetnek, a 1-3 ábrákon láthatók.

Az 1,25(OH)2D3 fokozza a fizikai és funkcionális epiteliális gátakat

A dermális és nyálkahártya-gátakon való védekezés első szakaszában az 1,25(OH)2D3 szabályozza a hámszövet szoros csomópontjainak lezárásáért felelős fő fehérjék, azaz a claudinok génexpresszióját, így stabilizálja a bőr- és nyálkahártya-gátakat (28, 30-32) . Az 1,25(OH)2D3 fokozza a keratin differenciálódását (33-34), modulálja a mitogén által aktivált protein kináz jelátvitelt a keratinocitákban gyulladáscsökkentő és védő hatások kifejtésével (35), és csökkenti a mátrix metalloproteinázt{{16} } (36). Az 1,25(OH)2D3 emellett védelmet nyújt a sugárzás hatásaival szemben (37), valamint a stresszes keratinocitákban a programozott sejthalál ellen (38). Az 1,25(OH)2D3 csökkenti az interleukin-2(IL-2) által aktivált T-limfociták válaszkészségét, ezáltal mérsékli a stressz által kiváltott helyi gyulladásos reakciókat (39).

1.ábra.A D3-vitamin feltöltése hatékony mikrobiális eliminációt biztosít, ugyanakkor azonnali védő gyulladáscsökkentő és immunszabályozás mellett.

Az 1,25(OH)2D3 hatása az Αantimikrobiális peptidekre (AMiP)

Az AMiP-ket mikrobiális fertőzés után termelik a hámsejtek, a természetes gyilkos sejtek (NK), a δ-T-limfociták, valamint a B-limfociták (28, 29, 40, 41), amelyek fontos biokémiai gátakként szolgálnak. Az AMiP-k kationos és elektrosztatikus hatásokkal destabilizálják a bakteriális membránokat (28, 29, 40). Ezenkívül többfunkciósak, és bizonyos sejtjelátviteli receptorokhoz és DNS-hez kötődnek (42-45). Kölcsönhatásba lépnek az immun-, endoteliális és hámsejtekkel (42, 46, 47), fokozva a fagocitózist, az auto/xenofagiát, a sejtes citotoxicitást, az immunsejtek kemoattrakcióját, a memória T-sejtek indukcióját, az angiogenezist és a sebgyógyulást (28, 29, {{). 18}}, 46, 47). Az AMiP-k immunszabályozó hatásokkal is rendelkeznek azáltal, hogy elnyomják a gyulladást elősegítő citokineket, csökkentik a toll-like receptor (TLR) expresszióját, és semlegesítik az endotoxinokat (27, 28, 42, 46, 47). Emberben az 1,25(OH)2D3 jelentősen fokozza két antimikrobiális peptid, a katelicidin és a defenzin-4B expresszióját (27-29, 40, 49, 50). Fontos, hogy az AMiP-k szinergikusan hatnak az 1,25(OH)2D3-mal, fokozva a veleszületett immunfunkciókat, valamint csökkentik a gyulladást és az adaptív immunszabályozást. Ellenintézkedésként a bakteriális toxinok csökkentik a katelicidin expresszióját (51). Érdekes módon az emberekkel ellentétben a napsugárzástól mentes egerek az 1,25(OH)2D3-tól függetlenül szabályozzák a katelicidin expresszióját (52). A szekréciós immunglobulin A-t (sIgA), a bőr és a nyálkahártya egy másik biokémiai gátját, az 1,25(OH)2D3 támogatja, meglehetősen közvetetten azáltal, hogy indukálja a fagocitákon az immunglobulin A fragmens kristályosítható (IgA Fc) receptor expresszióját, ami az sIgA fokozott kötődéséhez vezet. 53-55). Ezenkívül az 1,25(OH)2D3 indukálja a CC-motívum kemokin receptort-10 (CCR10) a humán B-sejtekben, ami a B-sejtek fokozott differenciálódását eredményezi IgA-szekréciós sejtekké, ami lehetővé teszi a bélbe való bejutást. 56, 57).

Az auto/xenofág mint fontos sejtes reosztát és kapcsolata az 1,25(OH)2D3-mal és a katelicidinnel

Az autofágia, egy fertőzés, amelyet immun- vagy xenofagiának is neveznek, elengedhetetlen a sejtek és az immunrendszer működéséhez (58-62). A sérült anyag (pl. sejt vagy szövet) többlépcsős folyamatban bomlik le, termékeit funkcionális adaptációra, építőelemek újrahasznosítására és energiatermelésre használják fel (58, 60). Az autofágia reosztátként működik, összekötve a belső és külső feltételeket a sejtszabályozási útvonalakkal (60, 63). Különböző autofág lépések (kezdeményezés/indukció nukleációval; az autofagoszómális kettős membrán megnyúlása és lezárása; érés és fúzió a lizoszómával) létrehozzák az auto(fago)lizoszómát, amely a fagolizoszómánál nagyobb hatékonysággal bontja le vagy extrudálja a bevitt anyagot ( 52., 58., 60., 62., 64.). Három sejtjelző rendszer indítja be az auto/xenofagiát. Először is, a rapamicin (mTOR) – AutoTophaGy-vel rokon-1 (ATG1) komplex emlős célpontjának gátlása; másodszor, a beclin1/III. osztályú foszfoinozitol-3 kináz C3/vacuolar protein sorting asssociated protein (PI3KC3)/VPS34) komplex (58, 65); és harmadszor, az AutoTophaGy-val rokon fehérjék ATG5- ATG12-ATG16L1 és ATG7-ATG3-ATG8/mikrotubulus-asszociált protein 1A/1B-light chain 3 (LC3) /gamma-aminovajsav receptor-asszociált fehérje komplex (GABARAP) (59). Ezek a jelrendszerek a stresszre a TLR-ek vagy a nukleotid-kötő oligomerizációs domén (NOD)-szerű receptorok, a nukleáris faktor-ĸB (NF-kB) és a gyulladást elősegítő citokinek, például az interferon-gamma (IFN-) és a tumor aktiválásával reagálnak. nekrózis faktor-alfa (TNF-), valamint az intra- vagy szubcelluláris kalciumszint emelésével, majd az adenozin-monofoszfáttal aktivált protein kináz (AMPK) aktiválásával (59, 63, 66, 67).

Az autofagolizoszómákban fontos, hogy a saját és nem saját peptidek antigénprezentáló molekulákhoz kapcsolódnak (58, 62), ez a folyamat jelentősen hozzájárul az immunkontrollhoz, a gyulladáscsökkentő aktivitáshoz és az immunmemóriához (59, 62, 68-70). ), valamint az öntoleráns T-sejtek indukciója (58, 65). A csecsemőmirigy-hámsejtek és timociták hatékony auto/xenofagiát alkalmaznak a T- és B-sejtek pozitív és negatív szelekciójára (71). Beszámoltak arról, hogy a deregulált autofágia autoimmun betegségeket (62, 64) és rákot (63, 72) eredményez. Az 1,25(OH)2D3 több szinten fokozza az auto/xenofagiát, mint például a NOD2 receptor expressziója, az ATG16L toborzása a baktériumok bejutásának helyére (73), vagy a PI3KC3 aktiválása, így támogatja az autofagoszómális membrán iniciációját, magképződését és megnyúlását ( 64). Sőt, ami az auto/xenofagiában hatékony, az az 1,25(OH)2D3 és a katelicidin együttműködése (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Mindkét szer fokozza a beclin-1 génexpressziót (66, 75, 76), és elősegíti az autofagoszóma érését, valamint a lizoszóma fúziót (26, 64, 74). Emellett növelik az autofagolizoszómák savasságát és proteázaktivitását (66, 74). Érdekes módon az elromlott autofágia veszélyezteti a katelicidin expresszióját, feltárva a katelicidin és az autoxenofág közötti kétirányú kapcsolódást (64). Az auto/xenofágia a negatív kontrollmechanizmusoktól is függ (77). A negatív kontroll szabályozók magukban foglalják az autofágia gépezet tagjait, például az ATG16L1 és ATG5-ATG12 komplexet, ami csökkenti az IL-1, IL-18 és az I-es típusú IFN- termelést (58, 62). , 77). Az 1,25(OH)2D3 hozzájárul a negatív kontrollhoz azáltal, hogy gátolja a pro-inflammatorikus szignálokat, mint például az NF-kB, TNF-, IFN-, és elősegíti a ciklinfüggő kináz inhibitor P19INK4D (64).

2. ábra.A D3-vitamin útvonal legfontosabb közvetlen és közvetett kooperatív, részben pedig kétirányú immunrendszeri hatásai. 25-OHD3 25- Hidoxi-D3-vitamin; 1,25(OH)2D3 1,25-dihidroxi-D3-vitamin; VDR D-vitamin receptor; mDC mieloid dendritikus sejt, NK T-sejtek Natural Killer T-sejtek.

3. ábra.A D-vitamin{0}}kiürülése jelentős veleszületett immunrendellenességet eredményez, míg a várható adaptív immunintoleranciát feltehetően mikrobiális immunszubverziós mechanizmusok módosítják, amelyet a parázsló krónikus gyulladás ellenére is kifejezett immuntolerancia jellemez. További immunderegulációs lépések hierarchiája következik, amely a krónikus kalciumhiány problémájában csúcsosodik ki, az immunreguláció súlyosbodásával.

Az endo- és fagocitózist fokozza az 1,25(OH)2D3 és a katelicidin

Az 1,25(OH)2D3 fokozza az endocitózist az antigénfelvétel receptorok, köztük a mannóz receptor és az FC-receptor II (CD32) fokozott génexpressziója révén (74, 78). A fagocitózist a makrofágok érésének 1,25(OH)2D3-közvetítette fokozása, a savas foszfatázok és a hidrogén-szuperoxid (H2O2) lizoszómális termelése, valamint a fokozott xenofágia (1, 5, 28, 50, 79) elősegíti. Bár az 1,25(OH)2D3 elősegíti az endocitózist és a fagocitózist, csökkenti az antigénprezentációt, a T-sejt-aktivációt és a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját (80, 81). Az 1,25(OH)2D3, a katelicidin és az autoxenofág együttműködése optimalizálja az endotoxinok által kiváltott gyulladásos TNF- és nitrogén-monoxid-termelés semlegesítését (42, 52, 75, 82).

Az 1,25(OH)2D3 immuntoleráns mieloid dendritikus sejteket és szabályozó T-sejteket indukál

A veleszületett és adaptív immunitás a dendritikus sejtekhez (DC) kapcsolódik, amelyek adaptív immunválaszokat és gyulladásgátló szabályozást szerveznek (56, 83, 84). A legismertebb DC altípusok a mieloid (mDC) és plazmacitoid (pDC) dendritikus sejtek (56, 83, 85). Az mDC-k antigénprezentáló sejtek (86), és a fő hisztokompatibilitási (MHC) csoportba tartozó antigénkötő felszíni receptorokat (83, 86, 87), valamint MHCI-szerű receptorokat, pl. mint a differenciálódó fehérje-1 családtag (CD1d) glikoprotein klasztere (83). Az aktivált mDC-k IL-12-t (87, 88) szekretálnak, és különböző T-sejt-populációkat indukálnak, például Th1- sejteket az intracelluláris, Th17-sejteket az extracelluláris kórokozók számára, és Th{{24} }}szabályozó T-sejtekkel (Treg) rendelkező populációk a nem teljesen elpusztult kórokozók számára (86, 87). Aktiváció nélkül az mDC-k nagymértékben függenek az 1,25(OH)2D3-tól, ami jelentős immuntoleranciát vált ki (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Az éretlen mDCS, még nem stimulált, és prekurzor sejtjeik bőséges VDR-t expresszálnak, ellentétben a stimulált mDC-kkel. Ezért a differenciáltabb mDC-k, kevesebb VDR-expresszióval, megőrzik a szükséges védekező potenciáljukat (56, 84, 88). Azonban még antigén stimuláció esetén is az mDC-k jobban toleránsak, ha 1,25(OH)2D3 van jelen (56, 84, 88, 89). Az 1,25(OH)2D3-indukált immuntoleranciát az mDC-kben lévő gyulladást elősegítő molekulák, például CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40, és a CC-motívum kemokin ligandum 17 (CCL17) (56, 84, 88). Ezen túlmenően az immungátló molekulák fokozottan szabályozottak, beleértve az immunglobulin-szerű transzkriptumot-3 (ILT3) és a programozott halál ligandumát-1 (PDL-1) (56, 84). Ennek eredményeként az mDC-k kevesebb IL-12-t, de több IL-10-t és transzformáló növekedési faktort (TGF) választanak ki (26, 56, 91), így elősegítve az elmozdulást a Th17-ről és Th9-ről a szabályozó CD4 plusz CD25-re. plusz Tregs (3, 92, 93).

A tregek fokozott gátló receptorokat expresszálnak, beleértve a FOXP3-at és a citotoxikus limfocita antigént-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Érdekes a DC-k és a Treg-ek között megfigyelt kölcsönös tolerancia-indukció (56, 96). Azonban a közelmúltban megkérdőjelezték az 1,25(OH)2D3 által okozott jelentős Th{9}}polaritás indukálását (97). Az 1,25(OH)2D3-indukált T-sejt-toleranciát az aktivált T-sejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatás is közvetíti (26, 56, 98, 99). Az 1,25(OH)2D3 csökkenti a Th1 sejtek proliferatív aktivitását azáltal, hogy csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-2, IFN- és TNF- expresszióját (56, 98-100). Az 1,25(OH)2D3 fokozza az IL-4 és IL-13 (90) T-sejt szekrécióját is azáltal, hogy indukálja a stresszt és a transzlációt gátló proteint, a citidin-citidin-adenozin-adenozin-timidin doboz motívumot (CCAAT) )/ fokozó-kötő fehérje (EBP) homológ fehérje (CHOP) (101, 102), és fontos Th2 transzkripciós faktorokat indukál, mint például a jelátalakítót és a transzkripció aktivátorát-6, valamint a GATA-kötő fehérjét és a CD 200-at. , egy immunglobulinszerű molekula CD4 plusz T-limfocitákon, amely gátolja a Th17 differenciálódását (103). A védő nyálkahártya-toleranciát az 1,25(OH)2D3 is indukálja az immunszabályozó dendritikus sejtek nyálkahártya-homingjának fokozásával (1, 28, 104-106). A D-vitamin-up-szabályozó fehérje (VDUP1) stressz és 1,25(OH)2D{70}}indukálta indukciója emellett elnyomja a gyulladást elősegítő limfociták számát a lamina propriában (107). Az mDC-kkel ellentétben a pDC-k az IFN-szekréción keresztüli víruskontrollra specializálódtak (56, 84, 89). Tregeket is indukálnak, de úgy tűnik, hogy függetlenek az 1,25(OH)2D3-tól (56). A pDC-k többféle módon indukálják a Treg-eket és az adaptív immuntoleranciát: i) az indukálható kostimuláló ligandum (ICOSL) fokozásával, indoleamin-2,{88}}-dioxigenáz (IDO) szekréciójával vagy anélkül (84, 108), ii. ) az IL-27, IL-10 és TGF- 1- fokozott expressziója révén a Th17 polarizációjának gátlása (84, 85), iii) a vazoaktív intestinalis polipeptid (VIP) szekréciója révén ) olyan állapotokban, mint a krónikus gyulladás és/vagy autoimmunitás (109), és iv) a thymus stroma lymphopoietin (TSLP) által pDC-k vagy hámsejtek által (84, 110). A tregeket a retinsav is indukálja (84, 111).

Cathelicidin és NK sejtek a veleszületett és adaptív immunitásban

Az NK-sejtek közvetlen DC/NK-kontaktussal aktiválódnak, és együttműködnek CD8 plusz citotoxikus T-sejtekkel (112, 113). További kétirányú aktiváló jelek fogadhatók és küldhetők a makrofágokból, polimorfonukleáris leukocitákból, T- és B-limfocitákból, hízó- és hámsejtekből, vagy gátló jelekként a Treg-sejtekből (112, 114, 115, 116). Az NK-sejtek antimikrobiális peptideket, például -defenzint és katelicidint (48, 115, 117) választanak ki, és gyulladásgátló, immunszabályozó (118) és immunmemória hatást váltanak ki (112, 113, 115). Érésük és működésük a környezeti jelátviteli környezettől függ (112-114, 118, 119). Az NK-sejtek funkcióinak megbízható in vivo kiértékelését azonban korlátozzák a komplex sejtkinetika és a környező környezetből érkező változó jelek (114, 120, 121). „Kimerült” NK effektor sejteket írtak le krónikus fertőző folyamatokban (113). Ezen összetett összefüggések miatt az 1,25(OH)2D3 NK-sejtekre gyakorolt ​​hatása továbbra is ellentmondásos. Egyes jelentések gátló hatásokat (122) írnak le, patkányokban csökkent NK-sejtaktivációval és citotoxicitással (123-125), csökkent NK-sejt-kemotaxissal az eozinofilekkel szemben, és csökkent IL-15--indukálta IL-8-szekréciót. 126). Mások azt mutatták, hogy az 1,25(OH)2D3 gátolta az NK-sejtek aktiválódását, de nem gátolta a citotoxicitást, fordított gátlás mellett IL-2-szekrécióval vagy exogén IL-2-addícióval történő immunaktiválást követően (127, 128). . Ezzel szemben a hemodializált betegeknél fokozott NK-sejtek citotoxicitást figyeltek meg aktív D3-vitaminnal (kalcitriollal) végzett kezelést követően (129). A rákos sejtekkel szembeni fokozott NK citotoxicitás a katelicidin 1,25(OH)2D{50}} által indukált növekedése eredménye (46, 48). Az NK citotoxicitására gyakorolt ​​közvetett pozitív hatást a glutation szintézis 1,25(OH)2D3- indukált növekedése (130, 131), valamint az 1,25(OH)2D3- által kiváltott extracelluláris növekedés közvetítette. kalciumszint a protein kináz C (PKC) és az N alfa-benzil-oxikarbonil-L-lizin-tiobenzil-észter (BLT) észteráz (132) fokozott aktivitásával. Ezen túlmenően, az NK-sejtek differenciálódását és érését fokozta a VDUP1 expressziója, amely hatás tovább fokozható a differenciális celluláris kalcium-beáramlással (107, 133).

A D-vitamin receptor és az 1,25(OH)2D3 a legfontosabbak az invariáns NK T-sejtek számára

Az NK T-sejtek NK- és T-sejttípus-specifikus receptorokat expresszálnak (134, 135). A legtöbb NK T-sejt az invariáns NK T-sejtek alcsoportjába tartozik, amelyeket I. osztályú NK-sejteknek is neveznek (110, 136- 139), amelyek funkcionálisan inkább a Treg-sejtekre, mintsem az NK-sejtekre hasonlítanak (134, 135). Ezeket tekintik a legfontosabbnak az általános immun-egyensúly szempontjából (134, 140, 141). Az „invariáns” kifejezés a félig invariáns speciális T-sejt-receptorukra (TCR) utal, invariáns alfa- és korlátozott béta-lánccal (140). A hagyományos T-sejtektől eltérően IL-4-t és IFN-t szekretálnak, és immunterhelés után gyorsan fokozzák a szekréciót (134-136). Az IL-4 fontos az immunrendszer B-sejt-aktiválásához (142), és megakadályozza az immunrendszer túlzott stimulációját, a krónikus gyulladást és az autoimmunitást (136). Ezzel szemben az IFN- fontos a vírus kiürülésében, a további immunaktiválásban, az antimikrobiális védekezésben (143, 144) és a fagoszóma érésében (52). Az NK-sejtekhez hasonlóan az invariáns NK T-sejtek is immunaktiváló és immunszabályozó aktivitást fejtenek ki, és kölcsönös és többdimenziós átbeszéléssel kapcsolják össze a veleszületett és adaptív immunfunkciókat (145-148). Növelik a citotoxikus CD8 és T-sejt válaszokat a CD70 expressziójának indukálásával dendritikus sejteken (147). Az invariáns NK T-sejtek több alcsoportból állnak, amelyek funkcionális különbségekkel rendelkeznek (145, 146). Számuk csökkent bizonyos autoimmun betegségekben (145, 146). Az invariáns NK T-sejtek szorosan kapcsolódnak a D-vitamin-útvonalhoz (100, 136-139). A kettős pozitív csecsemőmirigyen belüli invariáns NK T-sejt prekurzor kialakulása és működése kizárólag a csecsemőmirigyen belüli VDR expressziótól és a nem klasszikus MHCI CD1d receptor VDR-függő indukciójától függ (100, 136-139). A CD1d szerkezetileg a 2-mikroglobulinhoz kapcsolódik, hasonlóan az MHCI receptorhoz (134, 140). A CD1d receptor saját antigéneket, elsősorban endogén lipideket és glikolipideket mutat be (136, 138, 141). Az invariáns NK T-sejtek önreaktívak, de nem önpusztítóak (134, 136-138).

Míg az invariáns NK T-sejtek agonista szelekciója a csecsemőmirigyben fejeződik be, a teljes érés a periférián fejeződik be, ahol az invariáns NK T-sejtek elsősorban a májban és a lépben élnek (140, 141, 143, 145). Az invariáns NK T-sejtek sajátos differenciálódási lépéseik során elveszítik a CD8-at, gyakran a CD4-koreceptort is (100). Elkezdik expresszálni az NK törzsreceptorokat, például az aktiváló II-es típusú integrált membránfehérje receptort (NKG2D).a Ly-49 családból, végül a természetes gyilkos (NK) sejthez kapcsolódó marker NK1.1 (CD161) (138) és a T-sejt memória CD44 receptor (137). Ezen érési lépések során a kórokozók, a rák és az autoimmunitás elleni védelmet biztosító immunregulációs tulajdonságok sajátítják el (145, 146). Érdekes módon nemcsak 1,25(OH)2D3, hanem VDUP1 is szükséges az invariáns NK T-sejtek kialakulásához (133). A kiütött VDR-t mutató egereken végzett vizsgálatok csökkent invariáns NK T-sejtek számát és csökkent IFN- és Il{21}} szekréciót mutattak ki az antigénnel való provokáció után (100, 136, 149, 150). A sejtek érése veszélybe került, és képtelen volt a CD44 plusz és NK1.1 plus receptorok felszabályozására (100, 138, 149-151). A D-vitamin-hiányos vad típusú egerekben a csecsemőmirigy fokozott apoptózisa miatt csökkent az invariáns NK T-sejtek száma, de a D3-vitamin-pótlás után szinte normális sejtműködést mutattak (100, 106, 138, 150). Az 1,25(OH)2D3 szubsztitúciója azonban nem állította vissza teljesen az invariáns NK T-sejtek számát, ez a hatás még az utódaikra is átterjedt, valószínűleg a D3-vitamin-hiány által kiváltott epigenetikai változások miatt (150). Mind a VDR-, mind a D-vitamin-hiányos állatok hajlamosak voltak gyulladásos bélbetegség és kísérletileg kiváltott encephalomyelitis kialakulására (32, 100, 106, 149).

Az intraepiteliális CD8 TCR sejtek invariáns NK T-sejtekkel egyenértékű bélnyálkahártya sejtek, és elengedhetetlenek a helyi immunegyensúlyhoz

A bélhámban egy sejtpopulációról azt találták, hogy funkcionálisan hasonlít az invariáns NK T-sejtekre (32, 100, 106, 136). Ugyanabból a csecsemőmirigyen belüli invariáns NK T-prekurzor sejtből fejlődnek ki. Az invariáns NK T-sejtekhez hasonlóan ezek is a csecsemőmirigyen belüli agonista szelekciótól függenek, önreaktívak önpusztítás nélkül, és szabályozó- vagy memóriasejtek fenotípusait mutatják (32, 100). Az invariáns NK T-sejtekkel ellentétben ezek egy bélspecifikus homodimer CD8 plusz láncot expresszálnak IL-15 jelenlétében (152), és TCR plusz CD8 plusz intraepiteliális limfocitákként azonosítják őket (100, 106, 136). . A VDR-knockout állatok bélnyálkahártyája csak feleannyi CD8 plusz sejtet tartalmaz, és a CD4/CD8 intraepiteliális limfociták teljesen hiányoznak, feltehetően a bélbakulás sikertelensége miatt (3, 100, 106, 136).

Az aktivált B-sejtek expresszálják a VDR-t és a B-sejt/invariáns NK T-sejt kölcsönhatások modulálják az immunválaszt

Az aktivált B-sejtek, akárcsak az aktivált T-sejtek, VDR-t expresszálnak. A B-limfociták antigén-specifikus B-sejt receptoruk által közvetítve antigéneket is prezentálnak, és támogatják a fagocitózist (153, 154). Végül az aktivált B-sejtek katelicidint választanak ki, és az 1,25(OH)2D3-mal és a katelicidinnel való kölcsönhatás révén hozzájárulnak az optimális immunvédelemhez és egyensúlyhoz (155, 156). Az 1,25(OH)2D3 közvetlenül gátolja a B-sejt proliferációt azáltal, hogy stabilizálja a p27 ciklinfüggő kináz inhibitort (157). Ezenkívül gátolja a „post-switch” memória B-sejtek és plazmasejtek differenciálódását, és csökkenti az immunglobulintermelést és -szekréciót, például a CD40 jelátvitel gátlásával (56, 157, 158), különösen az IgE-é (158). Az 1,25(OH)2D3 elősegíti a B-limfocita apoptózist, az IL-10 szekréciót és a CCR10 expresszióját (56, 157). Fontos, hogy többféle B-sejt/invariáns NK T-sejt kölcsönhatásról számoltak be. Először is, az invariáns NK T-sejtek támogatják a B-sejtes antitestek termelését és a memória B-sejtek proliferációját, még CD4-T-sejtek segítsége nélkül is (159). Másodszor, az invariáns NK T-sejtek csökkentik a lép önreaktív, CD1d- és IL-18--t expresszáló, veleszületett autoimmun potenciállal rendelkező marginális zóna B-sejtek (MZB-k) proliferációját és apoptózisát (160-163). Harmadszor, az invariáns NK T-sejtek fokozzák az immunregulátor follikuláris B-sejtek proliferációját (162), míg fordítva, az MZB-k és DC-k az invariáns NK T-sejteket aktiválják (164). Ezenkívül a CD1d magas felületi expressziója éretlen B-sejteken elengedhetetlennek tűnik az invariáns NK T-sejtek proliferációjához és differenciálódásához (165). A szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegeknél a CD1d B-sejt-specifikus szubcelluláris transzporthibája van, ami a felszíni CD1d mennyiségének csökkenését okozza. Csökkent az invariáns NK T-sejtszámuk is, csökkent IL-2 stimulációval és csökkent IFN- és TNF-szekrécióval, míg az IL-10 szekréció fokozódik (165). Ezt a szállítási hibát más immunsejtekben nem találták meg. Ezekben a kísérletekben kizárták a belső invariáns NK T-sejt defektust. Ismeretlen okokból a normál CD1d felszíni expresszió más sejttípusokon, mint például a kérgi timocitákon, a nyirokcsomók köpenyzónáján és a lép MZB-jén, valamint a nyugalmi monocitákon nem tudta kompenzálni ezt az SLE-specifikus belső B-sejt-hibát (165). A legérdekesebb, hogy a rituximab-kezelésre reagáló SLE-s betegek CD1d jellemzői helyreálltak az éretlen CD1dhi B-sejtekben, és normalizálódtak az invariáns NK T-sejtek száma, aktiválódása és funkciója (165).

Vita

Amint az itt látható, a D3-vitamin szintje, az anyagcsere és a fiziológiás immunreaktivitás szorosan összefüggenek. A D3 elégtelen szintje és aktivitása az immunrendszer szabályozási zavarát okozhatja, ami különféle betegségekhez vezethet, és számos betegség lefolyását negatívan befolyásolhatja. Az alacsony 25OHD3 szint kezdeti tünetei az időszakos fáradtság és a visszatérő fertőzések, amelyek szezonálisan vagy a nyaralás után enyhülnek. Alattomos módon idővel krónikus fáradtság szindróma alakulhat ki, amelyet jellemzően stresszes és kimerítő életkörülmények, fertőzések, traumás vagy mérgező sérülések idéznek elő. A krónikus fáradtság szindróma/myalgia jellemzői

Az encephalopathia (CFS/ME) súlyos és mozgáskorlátozottságot okozó fáradtság, a láz hiánya az akut fertőzésre emlékeztető általános rossz közérzet ellenére és a funkcionális fogyatékosság megerőltetés okozta súlyosbodása, valamint számos további tünet, különösen a generalizált fájdalom, alvászavar és gyomor-bélrendszeri kellemetlenség. A nyilvánvaló szervi károsodás hiányzik, míg a reaktív depressziós tünetek érvényesülnek. Úgy tűnik, hogy a tünetek a fibromyalgia (FMS) felé mozdulnak el, amikor a betegek idősebbek. Az FMS jellemzően alacsony gyulladásos aktivitású krónikus csontrendszeri rendellenességekkel és neuropátiás fájdalmakkal korrelál. Ennek ellenére sokan nem szereznek CFS/ME-t vagy FMS-t. Egyértelmű betegségekben szenvednek, amelyeket feltehetően D3-vitamin-hiány vagy -elégtelenség vált ki. A fogyatékos fáradtság általában krónikus gyulladásos és autoimmun betegségeket, valamint rákot kísér, míg kevésbé súlyos fáradtságról általában a krónikus szövetdegenerációban szenvedő betegek számolnak be. Pszichiátriai betegségekben is megfigyeltek súlyos krónikus fáradtságot. A betegek gyakran a fáradtságot tekintik a leginkább fogyatékosnak az összes többi betegségtünet közül. Bár vannak olyan nyomok, amelyek arra utalnak, hogy az alacsony 25OHD3 krónikus fáradtságot okozhat, a megváltozott életmód és viselkedés is megmagyarázza ezt, különösen a depressziósnak vagy kimerültnek tűnő betegek esetében. Ezenkívül a krónikus fáradtság mérése erősen szubjektív.

A depresszió vagy a kimerültség diagnózisa azonban szintén szubjektív, különösen akkor, ha a CFS/FMS vagy FMS differenciáldiagnózisát nem veszik figyelembe. Ezzel szemben a krónikus gyulladásos, autoimmun vagy rosszindulatú betegségekben az orvosok a fáradtságot kétségtelenül betegség okoztaként értékelik. A krónikus fáradtsággal szembeni szokásos előítéletek leküzdése érdekében figyelembe kell venni, hogy a gyulladás nemcsak kimerültséget idézhet elő, hanem a mitokondriális működés megváltozását, az auto/xenofagiát vagy a gerjesztés-metabolizmus kapcsolódását is a csökkent szubcelluláris kalciumraktárak miatt (22, 166, 167). Szerencsére egyre több szerző ismeri el a D-vitamin fontosságát az immunregulációban (168-180). Epidemiológiai vizsgálatok korrelációról számolnak be az elégtelen 25OHD3 szint és számos immunbetegség között, mint például a krónikus tüdőfertőzések (168-170), a sclerosis multiplex (171-174), az SLE (175, 180), a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek között. betegségek (22, 176) és rák (7, 177-179). Ezenkívül alacsony 25OHD3 szintet és fokozott immunreaktivitást találtak az Epstein-Barr vírussal szemben a sclerosis multiplex kialakulása előtt (171), és az aktív léziókban a VDR és a CYP27B1 fokozott szabályozását (174). Az alacsony 25OHD3-szint szintén korrelált a gerincvelői gyulladásos elváltozások kiújulásával (172), és csökkentette a túlélést petefészekrákban (179). Azt találták, hogy a D-vitamin-útvonal enzimeinek genetikai eltérései növelik a sclerosis multiplex (173) és a differenciált pajzsmirigykarcinóma (178) kockázatát. Az alacsony 25OHD3-szint szintén elterjedt volt az FMS-ben és CFS-ben szenvedő betegeknél (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Ezekkel az epidemiológiai vizsgálatokkal ellentétben az intervenciós vizsgálatok még mindig ritkák és kis méretűek. Egy év 2,000 NE (50 ug)/nap kolekalciferollal végzett kezelés után a gyulladásos és hemosztatikus markerek, valamint a betegségaktivitás javult SLE-ben (180).

Ez a termékünk a fáradtság ellen! További információkért kattintson a képre!

A 800 NE (20 ug) kolekalciferol/nap adag 2.5-10 hónapig javította a myasthenia gravisban szenvedő betegek fáradtságát (10). A többszörös betegségben szenvedőknél javultak a rehabilitációs eredmények a D-vitamin-pótlás után (16). 4,000 NE (100 μcg) kolekalciferol/nap egy éven keresztül szignifikánsan csökkentette a visszatérő légúti fertőzéseket (169). Fontos, hogy egy kísérleti tanulmány egyértelműen javult a mitokondriális oxidatív funkcióban, miután a 25OHD3-szint normalizálódott 12 súlyos D-vitamin-hiányban szenvedő, krónikus fáradtságban és myopathiában szenvedő betegnél (166). A D3-vitamin-kezelés hasznosságára azonban még mindig hiányoznak kiterjedt intervenciós vizsgálatok és egyértelmű bizonyítékok. A nagyobb beavatkozási vizsgálatok iránti nyilvánvaló vonakodás egyik oka a folyamatban lévő vita és a D3-vitamin-kezelés adagjaival és lehetséges mellékhatásaival kapcsolatos általános bizonytalanság. A mögöttes D3-vitamin-hiány vagy -elégtelenség időben történő diagnosztizálása és a megfelelő kezelés még a megmagyarázhatatlan krónikus fáradtság szakaszában is indokolt. A 25OHD3 prekurzor vérszintjének mérése egyszerű és költséghatékony. Ezzel szemben az 1,25(OH)2D3 aktív metabolit emelkedett szintje nem jelzi a D-vitamin elégségességét, de fontos támpontja lehet a kalciumhiánynak, amely feltehetően autoimmunitással jár (2).

Elegendőség a 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l) feletti 25OHD3 szint. A 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) szint elégtelenséget jelez, a 10 ng/ml (25 nmol/l) alattiak egyértelmű hiányt. A terápia ugyanilyen egyszerű. A kolekalciferol szájon át alkalmazható, folyamatos napi helyettesítés javasolt. A terápiás dózis 4,000 és 10,000 NE (100-250 ug)/nap között van. Nagyobb, körülbelül 10,000 NE/nap dózisok és egyidejű ásványianyag- vagy egyéb kofaktor-helyettesítés indokolt az esetleges D3-vitamin-rezisztencia leküzdése érdekében, például kalciumhiány esetén. A krónikus gyulladásos, autoimmun vagy rosszindulatú betegségekre általában ajánlott gyógyszerekkel ellentétben a kolekalciferol nagyon olcsó. A krónikus fáradtság és a visszatérő fertőzések korai kezelése megelőzheti a teljes CFS/ME-t. A 25OHD3 szint emelése a betegségek korai stádiumában javíthatja a lefolyást, lerövidítheti az indukciós kezeléshez szükséges időt, ezáltal csökkentheti a teljes kezelési költséget. A modern biológiai, citosztatikus vagy immunszuppresszív vegyületek káros, gyakran életveszélyes mellékhatásai elkerülhetők vagy legalábbis csökkenthetők. Csökkenhet a relapszusok előfordulása és a kezelésrezisztencia, valamint a betegségteher és a terápia költségei. A D3-vitamin együttes kezelésének hasznossága és költséghatékonysága azonban további vizsgálatokat igényel nagy teljesítményű és gondosan megtervezett klinikai vizsgálatokból.

Hivatkozások

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL és Hewison M: D-vitamin az emberi immunválasz védelmében. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ és Proal AD: D-vitamin metabolitok, mint klinikai markerek autoimmun és krónikus betegségekben. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH és Cantorna MT: A konvergáló útvonalak az IL-17 túltermeléséhez vezetnek D-vitamin jelátvitel hiányában. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Felnőttkori cöliákia: Gyakoriak a reumás tünetek. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: D-vitamin és az immunrendszer: Új perspektívák egy régi témához. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF és Chen TC: D-vitamin-hiány: Világméretű probléma, egészségügyi következményekkel. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N és Bruera E: Előzetes jelentés: D-vitamin-hiány előrehaladott rákos betegeknél fáradtság vagy étvágytalanság tüneteivel. Onkológus 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK és Fischer PR: Vas-elégtelenség és hypovitaminosis D serdülőknél krónikus fáradtságban és ortosztatikus intoleranciában. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M és Thurgood S: A szérum 25- hidroxi-D-vitamin szintje krónikus fáradtság szindrómában: retrospektív felmérés. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I és Punga AR: D-vitamin-hiány myasthenia gravisban szenvedő betegeknél és a fáradtság javulása a D3-vitamin kiegészítése után: kísérleti tanulmány. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: A myofascialis fájdalom és a fibromyalgia tényezőinek áttekintése, amelyek elősegítik a fennmaradásukat. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck Kr. u. Kétértékű kationok, hormonok, psziché és szóma: Négy esetjelentés. In: Krónikus fáradtság szindróma. Kritikai áttekintések és klinikai fejlődés. De Meileir K és Patarca-Montero R (szerk.) New York, Haworth Medical Press. pp. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G és Gates F: Csontsűrűség és testösszetétel krónikus fáradtságban szenvedő fiatal nőknél. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S és Lagerløv P: D-vitamin-státusz mozgásszervi fájdalomban, fáradtságban és fejfájásban szenvedő betegeknél: Keresztmetszeti leíró vizsgálat egy többnemzetiségű általános praxisban Norvégiában. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: A hypersomnia feloldása a D-vitamin-hiány azonosítását és kezelését követően. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM és Holick MF: D-vitamin és rehabilitáció: A funkcionális eredmények javítása. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS és Hewison M: A D-vitamin frissítése. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ és Seth T: D-vitamin és kalcium felszívódása a bélben. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS és Hewison M: Vissza a jövőbe: Új pillantás a „régi” D-vitaminra. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC és Jurutka PW. Nukleáris D-vitamin receptor: természetes ligandumok, molekuláris szerkezet-funkció és a létfontosságú gének transzkripciós szabályozása. In: D-vitamin. Harmadik kiadás. Feldman D, Pike JW és Adams JS (szerk.). New York, Academic Press, 137-170 o., 2011.

21 Morris HA és Anderson PH: A D-vitamin autokrin és parakrin hatásai. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M és Cross HS: D-vitamin és kalciumhiány okozta krónikus betegségek: Molekuláris és celluláris patofiziológia. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT és Norman AW. D-vitamin szterol/VDR konformációs dinamika és nemgenomikus hatások. In: D-vitamin. Harmadik kiadás. Feldman D, Pike JW és Adams JS (szerk.). New York, Academic Press, 271-297. o., 2011.

24 Norman AW: Minireview: Új feladatok egy már elfoglalt receptorhoz. Endokrinológia 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW és Meyer MB: A D-vitamin receptor: Új paradigmák a génexpresszió szabályozására 1,25-Dihidroxi-D3-vitaminnal. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: A D-vitamin és a veleszületett immunitás intrakrinológiája. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: D-vitamin és molekuláris hatások az immunrendszerre: A veleszületett és autoimmunitás modulálása. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: A D-vitamin szerepe a veleszületett immunitásban: antimikrobiális aktivitás, oxidatív stressz és barrier funkció. In: D-vitamin. Harmadik kiadás. Feldman D, Pike JW és Adams JS (szerk.) New York, Academic Press, pp. 1811-1823, 2011.

29 Fehér JH. D-vitamin és veleszületett immunitás. In: D-vitamin. Harmadik kiadás. Feldman D, Pike JW és Adams JS (szerk.). New York, Academic Press, 1777-1787. o., 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N és Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} és -12 kritikusak a D-vitamin-függő Ca2 plusz az enterociták közötti felszívódás szempontjából. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M és Li YC: A D-vitamin receptor új szerepe a bélnyálkahártya-gát integritásának megőrzésében. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: D-vitamin és a nyálkahártya immunfunkciója. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S és Zlotogorsky A: A keratin expresszió endokrin kontrolljai. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN és Slominski AT: 20-A hidroxi-D3-vitamin, a citokróm P450scc D3-vitamin hidroxilációjának terméke, serkenti a keratinociták különböző sejtjeit. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E és Ravid A: A keratinociták gyulladásos reakciója és a D-vitamin általi modulációja: A MAPK jelátviteli útvonalak szerepe. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A és Koren R: Az MMP- 9 termelésének felszabályozása TNF által keratinocitákban és D-vitamin általi gyengítése. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R és Ravid A: A D-vitamin megvédi a keratinocitákat az ionizáló sugárzás káros hatásaitól. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R és Ravid A: Stresszes keratinociták programozott sejthalála és annak D-vitamin általi gátlása: A halál és a túlélés jelátviteli útvonalainak szerepe. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A és Ravid A: 1,25-A dihidroxi-D3-vitamin közvetlenül hat az emberi limfocitákra, és megzavarja az interleukinre adott sejtválaszt-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: A D-vitamin-antimikrobiális peptid útvonal és szerepe a fertőzések elleni védekezésben. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H és Gudmundsson GH: A humán antimikrobiális és kemotaktikus peptidek LL-37 és alfa-defenzinek expresszálódnak specifikus limfocita és monocita populációk által. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C és Bals R: Az LL-37 antimikrobiális peptid modulálja a humán neutrofilek gyulladásos és gazdaszervezeti védekező válaszát. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH és Agerberth B: A veleszületett immunitásban fontos antimikrobiális peptidek. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y és Agerberth B: Az LL-37 multifunkcionális peptid szerepe a gazdaszervezet védelmében. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O és Oppenheim JJ: Az emlős antimikrobiális peptidek és fehérjék szerepe a gazdaszervezet veleszületett védekezésének és az adaptív immunitás felébresztésében. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Host Defense peptides_Híd a veleszületett és az adaptív immunválaszok között. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ és Hancock RE: A defenzinek és katelicidinek immunmoduláló tulajdonságai. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD és Gallo RL: A katelicidin gazdaszervezet védekező peptidje szükséges a tumornövekedés NK-sejtek által közvetített elnyomásához. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR és Spector SA: A D-vitamin által kiváltott autofágia gátolja mind a Mycobacterium tuberculosis, mind az 1-es típusú humán immunhiány vírust. Autofágia 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F és Malaguarnera L: D3-vitamin: Hasznos immunmodulátor. Immunology 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM és Nizet V: A ClpX hozzájárul a veleszületett védekező peptid rezisztenciához és virulenciához a Bacillus anthracis fenotípusai. J Inte Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR és Modlin RL: A D-vitamin szükséges a humán makrofágok IFN{1}}közvetített antimikrobiális aktivitásához. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C és Winkler S: IgA, IgE és IgG Fc receptor expresszió modulálása humán mononukleáris fagocitákon 1,25-dihidroxi-D3-vitamin és citokinek által. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L és Fanger MW: IgA receptorok expressziója humán monocitákon és kalcitriollal kezelt HL-60 sejteken. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF és Fanger MW: HL-60 sejtek IgAközvetített effektor funkciója kalcitriollal végzett kezelést követően. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Az adaptív immunitás szabályozása D-vitamin receptor agonisták által. In: D-vitamin. Harmadik kiadás. Feldman D, Pike JW és Adams JS (szerk.). New York, Academic Press, 1789-1809. o., 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z és Yoshie O: 1,25-dihidroxi-D3-vitamin indukálja a CCR10 expresszióját terminálisan differenciálódó humán B-sejtekben. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V és Levine B: Autofágia, immunitás és mikrobiális adaptációk. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Az autofágia mint veleszületett immunitás paradigma: A mintázatfelismerő receptorok hatókörének és repertoárjának bővítése. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G és Levine B: Autofágia és az integrált stresszválasz. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I és Codogno P: Autofágia az egészségben és a betegségekben. 1. Az autofágia szabályozása és jelentősége: Áttekintés. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE és Lee HK: Autofágia a kórokozók veleszületett felismerésében és az adaptív immunitásban. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B és Kroemer G: Autofágia a betegség patogenezisében. 132. cella (1): 27-42, 2008.

64 Wu S és Sun J: D-vitamin, D-vitamin receptor és makroautofágia gyulladásban és fertőzésben. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW és Levine B: Autofágia az emberi egészségben és betegségekben. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F és Jäättelä M: Az EB1089 D-vitamin analóg drámai lizoszómális változásokat és beclineket vált ki 1- közvetített autofág sejthalál. Sejthalál Differenciáció 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktivált protein kináz. Az autofágia univerzális szabályozója. Autofágia 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S és Macleod KF: Autofágia: Celluláris és molekuláris mechanizmusok. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W és He YW: Makroautofágia a T limfociták fejlődésében és működésében. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N és Lafont F: Ubiquitiláció és autofágia a bakteriális fertőzések és a kapcsolódó válaszok ellenőrzésében. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M és Klein L: Autofágia és T-sejtek oktatása a csecsemőmirigyben: Egyél önmagad, hogy megismerd önmagad. 7. cellaciklus (23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D és Golab J: A CD20 szintek modulációjában részt vevő proteolitikus útvonalak. Autofágia 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S és Philpott DJ: A Nod fehérjék összekapcsolják a bakteriális érzékelést és az autofágiát. Autofágia 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K és Reiner NE: Fagolizoszóma fúzió kvantitatív elemzése ép sejtekben: mikobakteriális lipoarabinomannán általi gátlás és 1 ,25-dihidroxi-D-vitamin{{3} }foszfoinozitid 3- kináz útvonal. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM és Jo EK: A D3-vitamin katelicidin keresztül autofágiát indukál az emberi monocitákban/makrofágokban. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: A Beclin 1 áthidalja az autofágiát, az apoptózist és a differenciálódást. Autofágia 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Az autofágia negatív szabályozása. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV és Narayanan PR: A D3-vitamin hatása élő Mycobacterium tuberculosisban szenvedő makrofágok fagocitáló potenciáljára és limfoproliferatív válaszreakcióra tüdőtuberculosisban. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y és Bar-Shavit Z: A csontvelőből származó makrofágok károsodott differenciálódása D-vitamin-hiányban. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C és Mathieu C: 1,25-A dihidroxi-D3-vitamin csökkenti a makrofágok gyulladásos és T-sejt-stimuláló képességét egy IL-10-függő mechanizmuson keresztül. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N és Levy RB: 1,25-A dihidroxi-D3-vitamin serkenti a fagocitózist, de elnyomja a HLA-DR és a CD13 antigén expresszióját a humán mononukleáris fagocitákban. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM és Stephens DS: Az antimikrobiális peptidek és az endotoxin gátolják a citokin és a nitrogén-monoxid felszabadulását, de erősítik a légúti robbanásos választ emberi és egér makrofágokban. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V és Banchereau J: Dendritikus sejtek és citokinek humán gyulladásos és autoimmun betegségekben. Cytokin Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R és Hu J: A dendritikus sejtek szerepe a szabályozó T-sejtek indukciójában. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K and Nussenzweig M: Dendritic cell function in vivo during the steady state: A role in perifériás tolerancia. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S és Agarwal SS: A Th1 és Th2 citokinek paradigmája. Relevanciája az autoimmunitásra és az allergiára. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K és Walter P. Az adaptív immunrendszer. In: Molecular Biology of the Cell. Anderson M és Granum S (szerk.). New York, Garland Science, 1539-1601 o., 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C és Drexhage HA: 1- ,25-Dihidroxi-D3-vitamin (1,25(OH)(2)D(3)) gátolja a teljesen aktív éretlen dendrites sejtek monocitákból. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS és Steinbrink K: Tolerogén dendrites sejtek egészségben és betegségekben: barát és ellenség! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J és Yong VW: A D-vitamin Th2 polarizációjának túlsúlya STAT6-függő mechanizmuson keresztül. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K és Sansom DM: 1,25- Dihidroxi-D3-vitamin és interleukin-2 kombinálva gátolják a gyulladásos citokinek T-sejtek termelését, és elősegítik a CTLA-4-t és FOXP3-at expresszáló szabályozó T-sejtek fejlődését. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S és Lombardi G: Translational mini-review series on Th17 cells: Induction of interleukin-17 production by regulatory T-cells. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W és Pieber TR: D-vitamin-kiegészítés és szabályozó T-sejtek látszólag egészséges alanyokban: D-vitamin-kezelés autoimmun betegségekre? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Szabályozó T-sejtek: változatos fenotípusok, amelyek az immunhomeosztázis és az immunszuppresszió szerves részét képezik. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC és Schultze JL: Szabályozó dendritikus sejtek: Nem csak immunaktiválás létezik. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S és Enk AH: Szabályozó T-sejtek kölcsönhatása antigénprezentáló sejtekkel egészségben és betegségekben. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A és Kolls JK: A D3-vitamin gyengíti a Th2-válaszokat az Aspergillus fumigatusra, amelyet CD4 plusz T-sejtek erősítenek meg allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő cisztás fibrózisban szenvedő betegekből. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N és Geisler C: A D-vitamin szabályozza a T-sejt antigénreceptor jelátvitelét és a humán T-sejtek aktiválását. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O és Peterlik M: Az 1,25-dihidroxi-D3-vitamin szabályozási hatásai a citokintermelésre humán perifériás vér limfocitái. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Miért expresszálják a T-sejtek a D-vitamin receptort? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y és Dong C: A D-vitamin a C/EBP homológ protein (CHOP) expressziójának indukálásával elnyomja a Th17 citokin termelést. J Biol Chem. 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S és Youssef S: 1,25-A dihidroxi-D-vitamin(3) javítja a Th17 autoimmunitását interleukin transzkripciós modulációja- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A és Hawrylowicz CM: 1,25- A dihidroxi-D3-vitamin elősegíti a CD200 expresszióját az emberi perifériás és légúti T-sejtekben . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D és Daynes RA: Azok a TLR ligandumok, amelyek stimulálják a D3-vitamin metabolizmusát aktivált egér dendritikus sejtekben, hatékony nyálkahártya-adjuvánsként működhetnek a szubkután beadott vakcináknál. Vakcina 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM és Chumakov KM: 1,25- A dihidroxi-D3-vitamin fokozza a szisztémás és nyálkahártya immunválaszt az inaktivált poliovírus vakcinára egerekben. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V és Cantorna MT: A T-sejt-homing kudarca, csökkent CD4/CD8 intraepiteliális limfociták és gyulladás a D-vitamin receptor KO egerek bélrendszerében. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR és Choi I: A VDUP1 változatos funkciói a sejtproliferációban, differenciálódásban és betegségekben. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F és Grohmann U: Egy ősi eszköz használata az immuntolerancia kiváltására és propagálására: IDO, mint a szabályozó T-sejt funkciók indukálója és erősítője. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Tolerogén dendritikus sejtek generálása neuropeptidekkel. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G és Rescigno M: A dendritikus sejtek TSLP-t termelnek, amely korlátozza a Th17 sejtek differenciálódását, elősegíti a Treg fejlődését és véd a vastagbélgyulladás ellen. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Toleranciajelző molekulák. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F és Münz C: a természetes ölősejtek nem citotoxikus funkciói: A kórokozók közvetlen korlátozása és az adaptív immunitás támogatása. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM és Ugolini S: Veleszületett vagy adaptív immunitás? A természetes gyilkos sejtek példája. Science 331 (6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ és Nutt SL: Több citokin kölcsönhatása szabályozza az NK-sejtek érését. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M és Cavaillon JM: Természetes gyilkos (NK) sejtek az antibakteriális veleszületett immunitásban: angyalok vagy ördögök? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L és Vivier E: Természetes gyilkos sejtek és dendritikus sejtek: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L és Liberman UA: Az 1,25(OH)2D3 fokozza a citotoxicitást és az exocitózist limfokin-aktivált ölősejtekben. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M és Polić B: Az immunsejtek működésének szabályozása és differenciálódása az NKG2D receptor által. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM és Khakoo SI: KIR/HLA kölcsönhatások és patogén immunitás. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Valóban tudhatjuk, hogy egy stresszor növeli vagy csökkenti a természetes ölősejtek aktivitását? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L és Ben-Eliyahu S: A PGE(2) közvetlenül és a mellékvese hormonokon keresztül elnyomja az NK aktivitást in vivo amelyet az NK citotoxicitásának ex vivo értékelése nem tükröz. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Az 1,25-Dihidroxi-D3-vitamin immunmoduláló szerepe. J Cell Biochem. 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ és Borelli A: Natural killer activity in the experimental privational rickets. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Az emberi természetes ölősejtek és limfokin-aktivált ölősejtek citotoxicitásának gátlása és differenciálódása D3-vitamin által. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C és Demignon J: A kalcitriol hatása a perifériás vér limfocita citotoxicitására. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE és Lefebvre P: Az NK-sejtek autokrin által kiváltott eozinofil kemotaxisának modulálása interleukin-indukált eozinofil kemotaxis által interleukin-15 és D3-vitamin által: Egy lehetséges NKeozinofil áthallás az IL-ben az allergiás patofiziológiában -8 nátha. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F és Durantez A: A természetes gyilkos citotoxicitás szabályozása 1,25- dihidroxi-D3-vitamin által. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T és Uchino H: 1 ,25-A dihidroxi-D3-vitamin fokozza az interleukin-2 receptor (p55) interleukin-2 általi felszabályozását. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J és Solana R: A kalcitriol hatása hemodializált és normál alanyok természetes gyilkos sejtjeire. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P és Darcy F: 1,25- A dihidroxi-D3-vitamin szabályozza a -glutamil-transzpeptidáz és a glutation szintézisét patkány elsődleges asztrocitáiban. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M és Flores-Arce M: A D-vitamin-kiegészítés módosítja a vérben és a szövetekben található cinket, a máj glutationt és a vér biokémiai paramétereit cinkhiányos étrenden lévő cukorbeteg patkányokban. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R és Barja P: Az 1,25(OH)2-D(3) vitamin hatása a természetes ölősejtek aktiválására: A protein kináz C és az extracelluláris kalcium szerepe. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY és Choi I: A VDUP1 szükséges a természetes gyilkos sejtek fejlődéséhez. Immunity 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT-sejtek önreaktivitása: Az immunhomeosztázis evolúciós mesterkulcsa? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y és Fowke KR: Invariáns NKT sejtek: Szabályozás és működés vírusfertőzés során. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: A D-vitamin immunrendszerre gyakorolt ​​hatásának hátterében álló mechanizmusok. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B és Gorski J: A thymus utáni DN iNKT fejlődési dinamikája. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S és Cantorna MT: A D-vitamin receptor szükséges az iNKT sejtek fejlődéséhez. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A és Borggrefe T: A MED 1 mediátor alegység alapvető szerepe az invariáns természetes gyilkos T-sejtek fejlődésében. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB és Teyton L: Az NKT sejtek biológiája. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS és Brenner MB: Az invariáns természetes gyilkos T-sejtek felismerik a mikrobiális veszélyjelek által kiváltott lipid saját antigént. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N és Maizel AL: A D-vitamin által közvetített génszabályozás indukciójának követelményei normál humán B- limfociták. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM és LeRoith T: Szabályozó T-sejtek az arterivírus- és koronavírus-fertőzésekben: védenek a betegségektől, vagy fokozzák azt? Vírusok 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC és Rowe M: Az Epstein-Barr vírussal fertőzött B-sejtekben a látens fertőzésről a produktív fertőzésre való átállás az NK-sejtek megölésével szembeni szenzibilizációval jár. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM és Wiltrout RH: Az NKT-sejtek megosztott személyisége rosszindulatú daganatokban, autoimmun és allergiás betegségekben. Immunterápia 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H és Taniguchi M: A TH-t termelő természetes gyilkos T-sejtek fejlődése és működése 3}} és TH17-citokinek. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B és Al-Shamkhani A: Az invariáns NKT sejtek elősegítik a CD8 és citotoxikus T-sejt válaszokat azáltal, hogy CD70 expressziót indukálnak dendritikus sejteken . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S és Monneaux F: A rituximab-kezelés legyőzi a szabályozó iNKT-sejtek csökkenését rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J és Cantorna MT: A bélrendszer immunfunkciójának D-vitamin szabályozása: Miért vannak a T-sejtekben D-vitamin receptorok? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S és Cantorna MT: Epigenetikai csökkenés az iNKT-sejtekben a méhen belüli D-vitamin-hiány következtében egerekben. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L és Joyce S: Az IL{1}} szabályozza a homeosztázist és a végső érést NKT sejtek. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T és Schluns K: Az IL-15 transz-prezentációja a bélhámsejtek által elősegíti a CD8 IEL-ek kialakulását. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W and Liu Y: Novel Functions of morine B1 cells: Aktív fagocitáló és mikrobicid képességek. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L és Cao X: A szabályozó dendritikus sejtek programozzák a B-sejteket, hogy IFN- és CD40L-en keresztül CD19hiFc IIbhi szabályozó B-sejtekké differenciálódjanak. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL és Kearney JF: A Cathelinnel rokon antimikrobiális peptid eltérően szabályozza a T- és B-sejtek működését. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K és Hancock RE: Új betekintés az adaptív immunitás katelicidin-modulációjába. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S és Lipsky PE: Az 1,25-Dihidroxi-D3-vitamin moduláló hatásai az emberi B-sejtek differenciálódására. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A és Worm M: 1,25-A dihidroxi-D3-vitamin károsítja az NF-kB aktivációt humán naiv B-sejtekben. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G és Abrignani S: Az invariáns NKT sejtek fenntartják specifikus B-sejtes válaszok és memória. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A és Karlsson MC: Az IL-18 gyulladásos citokin önreaktív veleszületett antitestválaszokat indukál, amelyeket a természetes gyilkos T szabályoz -sejtek. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G és Dellabona P: A follikuláris helper NKT sejtek korlátozott B-sejt válaszokat és csíracentrum kialakulását idézik elő CD4( plusz) hiányában ) T-sejtes segítség. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ és Singh RR: A marginális zóna B-sejtek homeosztatikus szabályozása invariáns természetes gyilkos T-sejtek által. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ és Singh RR: Az invariáns NKT sejtek kontakt- és CD1d-függő módon gátolják az autoreaktív B-sejteket. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F és Faveeuw C: A marginális zóna B-limfociták szerepe az invariáns NKT sejtaktivációban. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC és Mauri C: A CD1d plusz B-sejtek lipid-antigén bemutatása elengedhetetlen az invariáns természetes gyilkos T-sejtek fenntartásához. Immunity 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S és Cheetham T: A D-vitamin-hiányos felnőttek D-vitamin állapotának javítása a vázizomzat mitokondriális oxidatív funkcióinak javulásával jár. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S and Dirksen RT: Sarcoplasmic reticulum-mitochondrial symbiosis: Bi-directional signaling in vázizom. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L és Lindh JD: D-vitamin és légúti fertőzések: Randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD és Andersson J: D3-vitamin-pótlás gyakori légúti fertőzésekben szenvedő betegeknél: Randomizált és kettős vak beavatkozási vizsgálat . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE és Hawrylowicz CM: D-vitamin és tüdőbetegség. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R és Chan A: Alacsony D-vitamin és fokozott immunreaktivitás az Epstein-Barr vírus ellen a többszörös betegség első klinikai megnyilvánulása előtt szklerózis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P és Levy M: Alacsony szérum D-vitamin szint és visszatérő gyulladásos gerincvelő-betegség. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL és Ascherio A: D-vitamin és sclerosis multiplex: epidemiológia, immunológia és genetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S és Huitinga I: D-vitamin receptor expressziója és metabolizáló enzimek a sclerosis multiplex által érintett agyszövetben. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ és Duarte AL: 25-A hidroxi-D3-vitamin szintje szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél és összefüggése a klinikai paraméterekkel és laboratóriumi vizsgálatokkal. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S és Belz GG: D-vitamin a betegségek megelőzésére? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (német nyelven)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS és Trump DL: D-vitamin és rák: Klinikai szempontok. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K és Badenhoop K: Károsodott D-vitamin aktiválás és asszociáció CYP24A1 haplotípusokkal differenciált pajzsmirigy karcinómában. Pajzsmirigy 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A és Sypniewska G: 25(OH)D3 petefészekrákos betegeknél és korrelációja a túléléssel. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S és Helmii M: A D-vitamin-pótlás hatása a gyulladásos és hemosztatikus markerekre és a betegség aktivitására szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél: Véletlenszerű, placebo-kontrollos vizsgálat. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.