Vesebetegségvilágszerte jelentős szenvedést és korai halált okoz. Mivel a veseelégtelenség nem gyógyítható, és a kezelési lehetőségek korlátozottak, sürgősen hatékony farmakológiai beavatkozásokat kell kidolgozni a vesebetegség progressziójának lassítására vagy megelőzésére.

Az áttekintésben Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf és Susan J. Kimber megvizsgálja az emberi felhasználás megvalósíthatóságátpluripotens őssejt-eredetű veseszövetvagy organoidokat modellezniöröklött vesebetegségek. Jelentős sikereket értek el a modellezésbenöröklött vesetubuláris betegségek(pl. cisztinózis),policisztás vesebetegség, ésmedulláris cisztás vesebetegség. Organoid modelleket is alkalmaztak olyan új terápiák tesztelésére, amelyek javítják az abnormális sejtbiológiát. Annak ellenére, hogy az organoidokban a glomerulusok fejlődése éretlen, némi előrelépés történt a veleszületett glomeruláris betegségek modellezésében. Kevesebb előrelépés történt a vese szerkezeti malformációinak modellezésében, valószínűleg azért, mert a teljesen érett hátsó vese mesenchymalis eredetű veseegységek, az ureterbimbóból származó elágazó gyűjtőcsatornák és jelentős stroma sejtpopulációk nem hozhatók létre egyidejűleg egyetlen forgatókönyvben. Kulcsüzenet: jelentős előrelépést jósolnak ezen a területen, ha az organoidok komplett sejtvonalakat tudnak létrehozni, és ha a vese komponensei kulcsfontosságú élettani funkciókat (pl. glomeruláris filtráció) mutatnak be. A replikálható organoidtermelés jövőbeli gazdasági léptékű eszkalációja elősegíti a szélesebb körű kutatási alkalmazásokat, beleértve ezen őssejt-alapú technológiák lehetséges terápiás alkalmazásait is.

Kattintson ide a letöltésheza Cistanche előnyeiésmi az a Cistanche tubulosa

Végstádiumú vesebetegség(ESRD) emberek millióit érinti világszerte. Mivel a dialízis és a transzplantáció drága, életmentő kezelések, amelyek nem állnak rendelkezésre minden országban, sürgősen új módszereket kell találni az elsődleges vesebetegség kezelésére. Néhány évvel ezelőttig a kutatók a következők tanulmányozására korlátozódtak: sejtvonalak (mezangiális, tubuláris és podociták), amelyek natív emberi vesékből származnak; mutáns egerek; és olyan sérüléseknek kitett kísérleti állatok, mint a nefrotoxinok, megváltozott étrend, vese ischaemia vagy vizeletáramlási akadály. Bár ezek a vizsgálatok jelentős betekintést nyújtottak, egy másik stratégia a beteg emberi vesék laboratóriumi létrehozása. Ezek a modellek azután felhasználhatók a patobiológia tanulmányozására és tesztágyként új terápiák azonosítására.

Humán pluripotens őssejtA (hPSC) technológia lehetőséget kínál ennek az ideálisnak a megvalósítására, és itt áttekintjük, hogy az úgynevezett "veseszervek", azaz a hPSC-kből származó veseszerű szövetek fejlődése milyen mértékben képesek utánozni bizonyos öröklött vesebetegségeket. A hPSC-k korlátlan ideig képesek önreplikációra, és az embrióban található 3 fő szövetrétegre (mezoderma, endoderma és ektoderma), majd az érett szervezetben található specifikus sejttípusokká differenciálódhatnak. A hematopoietikus őssejtek két fő forrása jelent meg:embrionális őssejtek(ESC) és újabbanindukált pluripotens őssejtek(iPSC-k). A humán ESC-ket in vitro megtermékenyítéssel előállított korai emberi embriókból nyerik: ezek az embriók általában redundánsak, és nem használják terhesség megindítására. A hiPSC-ket felnőtt sejtek, például vérmintákból vagy bőrbiopsziákból gyűjtött sejtek újraprogramozásával állítják elő.

A Cistanche tubulosa előnyei

A veleszületett vesebetegségek etiológiája

A veserendszer (azaz a vese és/vagy a húgycső) fejlődési rendellenességei a veleszületett születési rendellenességek körülbelül egyharmadát teszik ki. Ezenkívül az ESRD-ben szenvedő gyermekek körülbelül fele és a fiatal felnőttek negyede abnormális veseszerkezettel születik. A legsúlyosabb fejlődési rendellenesség a vese agenesis, amelyben a vese nem alakul ki az embrionális időszakban. A következő legsúlyosabb a vese hypoplasia, amelyben a vese kezd kialakulni, de éretlen és metaplasztikus szöveteket tartalmaz. A legenyhébb anatómiai hiba a vese hypoplasia, ahol a szervben a normálisnál kevesebb glomerulus található, ami az egyént magas vérnyomásra és későbbi életében károsodott veseműködésre hajlamosítja.

Más ESRD-s kisgyermekeknél a vesék anatómiailag épnek tűnnek, de bizonyos sejttípusok terminális differenciálódása nem sikerül. Ilyen például a veleszületett nefrotikus szindróma, amelyben a podociták nem érnek el, és a korai kezdetű tubulopathia, amelyben a vesetubulusok vagy a gyűjtőcsatornák terminális differenciálódása nem teljes.

Ismeretes, hogy ezen rendellenességek egy részét a vese normális fejlődése és differenciálódása során expresszálódó specifikus gének mutációi okozzák. Bár lehetséges, hogy minden kóros vesével született egyén mutációt mutat, a betegpopulációkon végzett vizsgálatok csak az egyedek kisebb részében mutattak ki meggyőző patogén génváltozatokat. Humán epidemiológiával és rágcsálókkal végzett kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy számos környezeti zavar befolyásolhatja a vesefejlődést, beleértve az anyák étrendjének megváltozását, a hipoxiához vezető placenta elégtelenséget és a teratogén anyagokat, például a retinoidokat és az angiotenzin-gátlókat. Meg kell határozni, hogy ezek a káros hatások közvetlen toxicitáson vagy finomabb mechanizmusokon keresztül (pl. az epigenetikai szabályozást befolyásolva) közvetítik-e.

Eddig az emberi vese organoid technológiáját nem alkalmazták a környezeti zavarok modellezésére, ami a jövőbeli kutatások érdekes iránya lenne.

Cisatnche kivonat

Veleszületett vesebetegség kezelése

Egyes esetekben nincs szükség kezelésre. Az ureteren és a húgycsövön keresztüli vizelés kis problémája megszűnik, amikor a gyermek felnő. Még ha az egyik vese hiányzik vagy sérült, nincs szükség kezelésre. Még csak részleges veseműködés vagy egy vese esetén is egészségesen élhet.Cistanche tubulosa kivonata mindennapi életben a veseműködés javítására használják.Fenil-etanoid glikozidok, Verbascoside,ésEchinakozidban benCistanche tubulosaakár 8-10-szeresére növelheti a vesesejtek hozzáadott értékét és gátolja az apoptózist, valamint javítja a sérült vesesejtek helyreállítását.

Más esetekben a gyógyszeres kezeléstől a műtétig terjedő kezelésre lehet szükség az egészség megőrzéséhez.

1. Ha vesicoureteralis refluxot észlelnek, a kezelés magában foglalhatja:

Antibiotikumok a húgyúti fertőzések megelőzésére, ahol a vizelet nyomása átterjedhet a vesékbe, és a vér, hogy újra összekapcsolja az uretert a húgyhólyaggal, műtéti beavatkozás, amely egy nyílást hoz létre, amely bezáródik, amikor a hólyag megtelt, vagy egyéb eljárások a reflux megelőzésére

2. Súlyos ureter- vagy húgycső-elzáródás esetén a kezelés a következőket foglalhatja magában:

Műtét az elzáródás megszüntetésére, ha a vese és a húgyutak veleszületett rendellenességeit nem észlelik elég korán, vagy ha a kezelés nem tudja megelőzni a súlyos vesekárosodást

3. Veseelégtelenség esetén a következő kezelésekre lehet szükség: Dialízis és veseátültetés

IRODALOM

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I és mások. Világszerte elérhető

a végstádiumú vesebetegség kezelésére: szisztematikus áttekintés. Gerely. 2015. május; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT és mások. Humán indukált pluripotens őssejtek és vese organoidok alkalmazása ciszteamin/mTOR gátlás kombinációs terápia kifejlesztésére cisztinózis kezelésére. J Am Soc Nephrol. 2020. május;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH és mások. Egyszerű bioreaktor alapú módszer veseorganoidok előállítására pluripotens őssejtekből. Őssejtjelentések. 2018. augusztus;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M és mások. Humán iPSC-eredetű uréterbimbó-organoidok expanziója ismételt elágazási potenciállal. Cell Rep. 2020 Jul;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L és mások. A páciensből származó iPSC-eredetű veseorganoidok egy ciliopathiás vese fenotípus funkcionális érvényesítését mutatják, és feltárják a mögöttes patogenetikai mechanizmusokat. Am J Hum Genet. 2018. május;102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH és társai. A kis molekula a TMED9-et célozza meg, és elősegíti a lizoszómális lebontást a proteinopátia megfordítása érdekében. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F stb. A nefrotikus betegségből származó iPSC-kből származó organoidok azonosítják a károsodott NEPHRIN lokalizációt és a hasított rekeszizom képződését a vese podocitáiban. Őssejtjelentések. 2018. szept.;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I stb. 3D organoid eredetű humán glomerulusok személyre szabott podocita betegségek modellezéséhez és gyógyszerszűréshez. Nat Commun. 2018. december;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Magasabb rendű vese organogenezis pluripotens őssejtekből. Sejt őssejt. 2017. dec.;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK és mások. Az organoid cisztogenezis feltárja a mikrokörnyezet kritikus szerepét a humán policisztás vesebetegségben. Nat Mater. 2017. nov.;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V és munkatársai. Vesebetegség modellezése humán pluripotens epiblaszt szferoidokból származó CRISPR-mutáns veseorganoidokkal. Nat Commun. 2015. okt.; 6: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K és mások. PKD1-függő vese cisztogenezis humán indukált pluripotens őssejt-eredetű ureterbimbó/gyűjtőcsatorna organoidokban. J Am Soc Nephrol. 2020. október;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K és társai. Egy új ADPKD-modell, amely betegség-specifikus humán iPSC-kből származó vese organoidokat használ. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, et al. Humán PSC-eredetű veseorganoidok előállítása mintás nefron szegmensekkel és de novo érhálózattal. Sejt őssejt. 2019. szept.;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR és társai. A gén által szerkesztett emberi vese organoidok feltárják a betegség mechanizmusait a podocita fejlődésében. Őssejtek. 2017. szept.;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, et al. A metanefris nephron progenitorok in vivo eredetének újradefiniálása lehetővé teszi összetett vesestruktúrák létrehozását pluripotens őssejtekből. Sejt őssejt. 2014. január;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C és mások. Az emberi iPS sejtekből származó vese organoidok több vonalat tartalmaznak, és modellezik az emberi nefrogenezist. Természet. 2015. október;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Az emberi pluripotens őssejtekből származó nephron organoidok modellezik a vese fejlődését és sérülését. Nat Biotechnol. 2015. nov., 33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Új emberi vese növesztése. Kidney Int. 2019. okt.;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Regeneratív gyógyászati ​​terápiák: tanulságok a veséből. Curr Opin Physiol. 2020. április; 14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. A vese organoid kihívásainak leküzdése a regeneratív gyógyászatban. NPJ Regen Med. 2020. ápr.;5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformations in newborn: results based on 30940 infants and fetues from the Mainz congenitalis defect monitoring system (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 júl.;266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD és társai. Az Egyesült Királyság vese regisztere 19. éves jelentés: 4. fejezet, az Egyesült Királyság gyermekgyógyászati ​​vesepótlóterápiás populációjának demográfiája 2015-ben. Nephron. 2017 szept.; 137. (1. melléklet): 103–16.

24. Neild GH. Mit tudunk a fiatal felnőttek krónikus veseelégtelenségéről? Pediatr Nephrol.2009 Oct;24(10):1913–9.

25. Fazekas EL. A vese normális és kóros fejlődése. Évkönyv Orvosi Kiadó;1972. p. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli és a vérnyomás. Az egyikből kevesebb, a másikból több? Am J Hipertónia. 1988 Oct;1(4 Pt 1):335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nephron number in patients with primer hypertonia. N Engl J Med. 2003. jan.;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Genetikai vesebetegségek. Gerely. 2010. április;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Az exome szekvenálás diagnosztikai hasznossága vesebetegség esetén. N Engl J Med. 2019. május; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P stb. A vese- és húgyutak veleszületett rendellenességeinek másolatszám-változási tájképe. Nat Genet. 2019. január;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. A születési súly, az alultápláltság és a vesével kapcsolatos következmények: globális probléma. Nat Rev Nephrol. 2015 március; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. A CAKUT-ban szerepet játszó genetikai, környezeti és epigenetikai tényezők. Nat Rev Nephrol. 2015. december;11(12):720–31.