A WT1 pulzáló humán CD141+ dendritesejtes vakcina nagy potenciállal rendelkezik a szilárd tumorra célzott immunterápiában

Absztrakt:

A dendritikus sejtek (DC) olyan erős sejtek, amelyek kritikus szerepet játszanak a daganatellenes immunitásban, és a rák immunterápiájában történő felhasználásuk hatékony terápiás szerként felszabadítja a rejtett képességeket. A DC teljes potenciáljának maximalizálása érdekében kifejlesztettünk egy CellgramDC-WT1 (CDW) névre keresztelt DC vakcinát. A CDW-t WT1-gyel, egy szolid tumorokban gyakran expresszálódó antigénnel pulzálták, és zoledronáttal indukálták, hogy elősegítsék a DC érését. Bár korábbi vizsgálatunk az Rg3-nak az egyenáramú érés indukálójaként való felhasználására összpontosított, a minőség-ellenőrzéssel és a hozzáféréssel kapcsolatos problémák miatt a zoledronátot választottuk jobb alternatívaként. Ezenkívül a CDW IL-12-ot és IFN--t szekretált, ami a naiv T-sejtek differenciálódását váltotta ki aktív CD8+ T-sejtekké, és citotoxikus T-limfocita (CTL) választ váltott ki a WT1 antigénekkel rendelkező rákos sejtek ellen. A CDW azonosításának és funkciójának megerősítésével úgy gondoljuk, hogy a CDW egy továbbfejlesztett DC vakcina, és ígéretes lehetőségeket rejt magában a rák immunterápia területén.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kulcsszavak:

DC vakcina; CD141; dendritikus sejtek; zoledronát; T-sejt aktiválás; rák immunterápia; szilárd daganat; rák antigének; Wilms-tumor1 (WT1); tumor-asszociált antigének

1. Bemutatkozás

A rák a vezető halálokok világszerte, és bár a hagyományos kezelési módok közé tartozik a műtét, a kemoterápia és a besugárzás, gyakran okoznak káros mellékhatásokat, mivel nem tudnak különbséget tenni a rákos és normál sejtek között [1]. Az immunterápia terén elért közelmúltbeli fejlemények azonban lehetővé tették a rák elleni védőoltások kifejlesztését, amelyek célja a szervezet immunrendszerének aktiválása, hogy specifikusan megcélozzák a rákos sejteket, és ennek következtében minimálisra csökkentsék a mellékhatásokat [2]. A rák elleni védőoltások elsősorban daganathoz kapcsolódó antigéneket vagy tumorspecifikus antigéneket használnak az immunrendszer antigén-specifikus limfocitáinak aktiválására [3]. Az aktivált limfociták, elsősorban a T-sejtek, olyan effektor funkciókat töltenek be, mint a citotoxicitás és a citokintermelés a rák progressziójának szabályozása érdekében [4]. A különböző típusú rákvakcinák egy meghatározott immunsejteket használnak, mint például a természetes gyilkos (NK) sejteket [5] és a dendritikus sejteket (DC) [6]. Ezek közül a DC-k antigénprezentáló sejtek (APC), és kritikus szerepet játszanak a T-sejteken keresztüli immunválasz aktiválásában. A DC fő jellemzője az antigének befogása és a fehérje peptiddé való feldolgozása, amelyet a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulák bemutatnak a T-sejteknek. A DC azonban heterogén populációt tartalmaz, amelyek mindegyik alcsoportja eltérő fenotípusokat és funkciókat hordoz [7].

cistanche növény-növelő immunrendszer

A DC-ket nagyrészt klasszikus/hagyományos DC-re (cDC), plazmacitoid DC-re (pDC) és monocita eredetű DC-re (mo-DC) osztják. A cDC-knek két nagy csoportja van: az 1-es típusú DC (cDC1), amely elsősorban az I. osztályú MHC-t használó antigéneket mutatja be, hogy CTL-választ váltson ki CD8+ T-sejtből (CTL), és a 2-es típusú DC (cDC2), amely MHC II. osztály a CD4+ T-sejt (segítő T-sejt) válaszának elősegítésére [8]. A plazmacitoid DC-k a DC egy egyedülálló részhalmaza, amelyek az I. típusú interferon (IFN) kiválasztására specializálódtak [9]. A Mo-DC elsősorban a gyulladásban vesz részt, és elősegíti a TH17 immunválaszt [10] (1A. ábra). Jelenleg a mo-DC-t leginkább a DC rákellenes immunterápiás kutatások területén használják [11–13]. Bár a mo-DC jól tolerálható és biztonságos, az alacsony terápiás hatékonyság hátráltatta széles körű alkalmazását. A mo-DC korlátait in vitro demonstrálták, ahol korlátozott képességet mutatnak a nyirokcsomókba való migrációra, hogy aktiválják az erős citotoxikus T-limfocita (CTL) válaszokat [14]. A DC vakcina jelenlegi módjainak korlátainak leküzdésére a cDC1-et választottuk ebben a vizsgálatban, mivel ez rendelkezik a legkiválóbb antigénprezentációs képességgel és magas CTL-választ mutat. Bár a cDC1 vakcinákkal kapcsolatos tanulmányok száma egyre növekszik, a cDC1-et még nem vizsgálták klinikai vizsgálatban [15].

A csontvelőből mononukleáris sejteket (MNC) nyertünk, majd a MACS® Cell Separation technikával CD34+ sejteket (hematopoietikus őssejteket) izoláltunk. A sejtek szaporítását granulocita-makrofág telepstimuláló faktor (GM-CSF), őssejt-faktor (SCF) és Fms-szerű tirozin-kináz receptor 3 (FLT3) ligandum segítségével végeztük, amely közvetlenül indukálja a DC-vé történő differenciálódást [16] és a differenciációt. DC-be indukált GM-CSF és interleukin 4 (IL{10}}). Az éretlen DC felismeri a WT1 fehérjét antigénként, és zoledronáttal érlelik. A WT1 (Wilms-tumor1) antigén erősen expresszálódik különféle rosszindulatú daganatokban és számos szolid tumorban. Ezért a WT1-et a rák immunterápia egyik célpontjaként használták [17]. A zoledronát a biszfoszfonátok osztályába tartozó gyógyszer, amelyet széles körben használnak mind a csontritkulás, mind a csontmetasztázisok kezelésére. Ezenkívül a zoledronát gátolja a farnezil-difoszfát-szintáz enzimet, amely szerepet játszik a mevalonát-útvonalban és a kis GTP-áz-fehérjék, például a Ras [18] prenilációjában. Az érlelt DC-t ezután DC vakcinaként véglegesítik (1A. ábra). Általában az érett DC különböző citokineket választ ki az immunsejtek aktiválásának indukálására [19], és közvetlenül kötődik a T-sejtekhez az antigén bemutatása céljából [20]. A T-sejtek a DC-vel reagálva segítő T-sejtekké (CD4+) váltak, hogy segítsék az immunválaszt, vagy a citotoxikus T-sejtek (CD8+) közvetlenül kiváltsák a rákellenes hatásokat [21] (1B. ábra). A DC vakcina összetételét áramlási citometriával igazoltuk, és a vakcina működését citokinszekréciós teszttel, T-sejt változással és citotoxikus T-limfocita (CTL) vizsgálattal elemeztük.

cistanche tubulosa – erősíti az immunrendszert

Kattintson ide a Cistanche Enhance Immunity termékek megtekintéséhez

【Kérjen többet】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Eredmények

2.1. Áramlási citometriai profilok, amelyek magas CD141+ expressziójú DC vakcinát mutatnak be

A DC azonosságának megerősítésére különféle markereket elemeztünk, köztük a CD141-et (a legszélesebb körben használt cDC1 marker), a CD1c-t (a cDC2 markere) és a CD303a-t (a pDC markere). Ezenkívül elemezték a HLA-DR-t, a CD80-at és a CD{7}}-t, amelyek aktiválási markerek. Ellentétben a humán DC-ben található cDC2 70%-ával, a termelődött DC többnyire cDC1-ből (CD141+) állt, és a CD141+CD1c+ kettős pozitív előfordulása aktivált DC-ben is megerősítette [22,23]. Ezenkívül az eredmények szignifikánsan magas aktivitást mutattak a DC-re (2A, B ábra). A sejtmorfológiai változásokat teljes vérkép (CBC) segítségével is nyomon követték a DC termelés különböző időpontjaiban. Míg a sejtek többsége monocitaként szaporodik a proliferációs fázisban (1. táblázat), a differenciálódási fázis a monociták fokozatos csökkenését eredményezte az eltűnés szintjéig a termelési folyamat vége felé.

2. ábra: CDW részhalmazok azonosítása. A DC fenotípusos jellemzői. A differenciálódási folyamat során a DC-ket WT1 fehérjével pulzáltattuk, és 3 órán át 1 µM zoledronáttal kezeltük. Az adatok a humán DC-t reprezentáló stimuláló marker és altípus expresszióját mutatják (n=5) (A). Az eredmények pontdiagramként (B) jelennek meg.

1. táblázat: A proliferáció és a CD34+ sejtekből DC-be történő differenciálódás folyamata során a fenotípusos változásokat CBC segítségével elemeztük.

2.2. Az IL-12 és az IFN-citokinek plazmaszintje ELISA-val meghatározva

A DC által kiválasztott számos citokin közül a legreprezentatívabb az IL-12 és az IFN-. Az IL-12 a veleszületett és adaptív immunválaszok összekapcsolásával szabályozza a gyulladást. Az IL-12-indukált hatások többségét az IFN-szekréció közvetíti, és kiderült, hogy kritikus fontosságúak a Th1 sejtek indukciójában. Az IFN kulcsszerepet játszik a celluláris immunitás aktiválásában, és ezt követően a daganatellenes immunválasz stimulálásában [24–26]. A CDW, az IL-12 és az IFN-szekréció szintjét T-sejtekkel való interakción keresztül elemeztük a CDW hatékonyságának igazolására. Míg a csak T-sejtek és a nem pulzált DC-körülmények között kezelt T-sejtek egymáshoz hasonló szekréciós szintet eredményeztek, a csoportokat a T-sejt + CDW csoporttal összehasonlítva, a T-sejteken a CDW-indukció kétszer akkora IL-szintet eredményezett. -12(3A. ábra), és jelentősen megnövelte az IFN- szintjét (3B. ábra).

3. ábra: CDW indukciós összehasonlítása T-sejteken citokinanalízissel. Az IL-12 (A) és IFN- (B) szekrécióját csak T-sejtekben (aktivált IL-2 és Trans ACT), T-sejt + nem pulzált DC és T-sejt + CDW együtttenyészetben mérték. felülúszó ELISA vizsgálattal (n=3). Az ELISA-t a felülúszó felhasználásával végeztük a befejezés időpontjában. Az elemzés a SigmaPlot segítségével történt. *** p < 0.001.

2.3. A zoledronát hatása a cDC1 differenciálódására és érésére CDW-ben

Az előző tanulmányban az Rg3-at [27], a Panax ginsengben található ginzenozidot használták a DC érésének indukálására; a végtermék azonban egy réteg szennyeződést tartalmazott, ami nehézségeket okozott a minőségellenőrzésben. A probléma megoldására zoledronátot használtak az Rg3 helyettesítőjeként, és elemezték a DC érésének indukciójára gyakorolt ​​hatását. A legjelentősebb különbség a két anyag hatása között a zoledronát azon képessége, hogy kivételesen magas cDC1 (CD141+ sejt) felszíni marker expressziót eredményez (4A. ábra). Így, mivel ismert, hogy a cDC1 a legkiválóbb DC altípus az antigénprezentációban, a zoledronátot választották a DC érésének indukálására [18]. Felmértük a zoledronát optimális kezelési idejét a DC érés indukálására. Bár a 24 órás kezelés elegendő mennyiségű CD141+ sejtet eredményezett, a CD141+ sejtek aránya a 3 órás kezelés eredményében körülbelül 20%-kal volt nagyobb, a CD86 pedig (társ- stimuláló marker) aránya a 3 órás kezelésben is 30%-kal nagyobb volt. Ezenkívül, figyelembe véve a zoledronát hatásmechanizmusát, a 24 órához képest rövidebb, 3 órás kezelési idő hatékonyabbnak bizonyult a jobb minőségű DC előállításában (2. táblázat).

4. ábra: A zoledronát hatása a cDC1 differenciálódására és érésére a DC vakcina termelésben. A zoledronát hatása a DC vakcinában. A DC vakcina előállításának folyamatában a zoledronáttal végzett 3 órás kezelés a DC differenciálódását és érését cDC1-vé indukálja, és magasabb szintű CD141 markert eredményez. A fenotípus markereket áramlási citometriával elemeztük, hogy összehasonlítsuk az Rg3-t (n=4) és a zoledronátot (n=5), amelyeket a DC-érés indukálására használtunk. *** p < 0.001.

2. táblázat A zoledronát kezelési idők (3 óra és 24 óra) hatása a felületi markerekre.

2.4. CDW-oltás által kiváltott WT1 antigén-specifikus T-sejt-válaszok

5. ábra. A CDW növeli a CD8+ T-sejtek számát, hogy elősegítse a rákos sejtekkel szembeni citotoxicitást. A CDW hatása a T-sejt válaszra CTL-lel értékelve. Az IL-2 és a Trans-Act T-sejt-stimulátorok, és T-sejtek stimulálására használták őket. Az aktivált T-sejteket DC-vel együtt tenyésztettük az első indukcióhoz, amely hét napig tart, és a második indukcióhoz, amely 1 0 napig tart. A T-sejt altípus változásait áramlási citometriával elemeztük (A). Az 10-14 napig tenyésztett T-sejteket megfelelő arányban WT1-et expresszáló rákos sejtekkel együtt tenyésztettük egy 96-lyuklemezen. -72 óra után a rákos sejtek túlélési arányát CCK8 (B–D) segítségével elemeztük. CDW csoport által indukált T-sejtek (B). Csak T-sejt csoport (aktivált IL-2 és Trans ACT) (C). Nem pulzált DC csoport által indukált T-sejtek (D). * p < 0,05, *** p < 0,001.

2.5. A CellgramDC vakcina biztonságosságának megerősítése

Mindkét beadási csoportban (3,4 × 104 sejt/állat vagy 1,7 × 105 sejt/állat) nem figyeltek meg eltérést a beadott anyag miatti elhullással vagy általános tünetekkel kapcsolatban.

A megfigyelési periódus alatt a beadott anyag hatására toxikológiailag szignifikáns változás nem volt megfigyelhető a beadott csoportokban (3,4 × 104 sejt/állat vagy 1,7 × 105 sejt/állat). A megfigyelések közé tartozott a testsúly (6A ábra), a vizeletvizsgálat (6B ábra), a takarmányfelvétel, a szemészeti vizsgálat, a hematológiai vizsgálat, a vér biokémiai vizsgálata, a szervtömeg, a boncolás és a helyi toleranciateszt (1. kiegészítés, S1–S9 táblázatok). Különféle teszteket igazoltak a szárból származó DC (CellgramDC) és a monocita eredetű DC (mo-DC) összehasonlításával. Az egerek túlélését és tumorméretét is tesztelték. A stem-DC csoportban a tumor mérete több mint 50%-kal csökkent a mo-DC csoporthoz képest, és a túlélési arány is nőtt, megerősítve az erős rákellenes hatást (2. kiegészítés).

6. ábra: CellgramDC szubkután dózistoxicitási vizsgálata C57BL/6 egerekben. A CellgramDC biztonságosságának és toxikus válaszának tesztelésére a C57BL/6 törzsbeli nőstény és hím egereket szubkután CellgramDC-vel injektáltuk összesen hat hétig (hetente egy injekció). A Cell gramDC biztonságosságát nőstény és hím egerekbe adott szubkután injekcióval teszteltük összesen hat héten keresztül (hetente egy injekció). Az adagolási csoportok két csoportból álltak: 10 egérből 3,4 × 104 sejtet injektáltak állatonként és 15 egérből 1,7 × 105 sejtet injektáltak állatonként. Egy negatív kontrollcsoport 15 egérből állt, és intravénásan injekcióztuk be egy segédanyagból, plazmaoldat-A/humán szérumalbuminból (HSA) 90% + DMSO 10% és sóoldatból hat héten keresztül (hetente egy injekció). A reverzibilis toxikus válasz tesztelése érdekében minden összehasonlító csoportból, negatív kontrollcsoportból és 1,7 × 105 sejt/állat adagolású csoportból öt egér kapott két hetet a felépülési időszakból. A felépülési időszakban testtömeg-ellenőrzés (A), vizeletvizsgálat (B), általános tünetek, takarmányfelvétel mérés, szemészeti vizsgálat történt. A megfigyelési időszakot követően hematológiai vizsgálatok, vérbiokémiai vizsgálatok, szervtömeg mérések, valamint a boncoláskor vizuális és kórszövettani vizsgálatok történtek.

Megerősítettük a CellgramDC stabilitását és hatékonyságát. A WT1-gyel pulzált és zoledronáttal kezelt CDW toxicitását és hatékonyságát is tesztelni fogják, és jobb eredmények várhatók.

3. Megbeszélés

Az előállított CDW vakcinában a cDC1 volt a legmagasabb arányban, és magas aktivitást mutatott. A cDC1 a legjobb antigénprezentációs képességgel rendelkező sejtek, és a DC fő funkcióiért felelősek. Figyelembe véve, hogy a cDC1 a DC egy ritka részhalmazát alkotja [~0.03% a PBMC] [28], a CD141+ populáció túlsúlya a CDW-ben egyértelmű előnyt jelent a kezelés hatékonyságának növelésében. vakcina. Ezenkívül a CDW-ben lévő cDC1 magas szinten szekretált citokineket (IL-12 és IFN- ), és képes volt a naiv T-sejtek aktív CD8+ T-sejtekké történő differenciálódását indukálni. Korábbi vizsgálatunkban az Rg3-at használták érési tényezőként, de tekintettel a végtermék ellátásának és minőségi ellenőrzésének nehézségeire, a zoledronátot helyettesítőként alkalmazták ezeknek a kihívásoknak a leküzdésére. A zoledronát által indukált DC-t tanulmányozták, hogy elemezzék annak szerepét a V 9 δ T-sejt aktiváció indukálójaként [29]. A zoledronát a biszfoszfonátok egy osztálya, és a biszfoszfonátok a δ T-sejtek aktivitását indukálják, hogy gyorsan és bőségesen termeljenek proinflammatorikus citokineket [30], ezt figyelembe véve kísérletünket a rövid távú kezelés hatásainak tesztelésére terveztük. Vizsgálatunkban a zoledronát (az Rg3-hoz képest) a CD8+ T-sejtek aktiválását indukálta CDW-ben, és növelte a cDC1 szintet is. Az első klinikai vizsgálatot a korábbi vizsgálatunkból származó Rg3 (NCT 046158-45) által indukált DC-re végezték, de eredményekről nem számoltak be. A zoledronát által indukált DC-vel végzett jövőbeni klinikai vizsgálatok során azonban jobb eredményeket várunk a jelenlegi eredmények alapján.

cistanche növény-növelő immunrendszer

A közelmúltban számos tanulmány foglalkozott a rák elleni immunterápiával, és a legtöbbet kutatott terápia a CAR-T [31,32] és a CAR-NK [33,34]. Ezek a terápiák megerősítették hatékonyságukat, és nagyon várják őket a rák kezelésében. A CAR-T azonban a vérrák kezelésére korlátozódik, amely az összes ráktípus nagyon kis hányadát teszi ki [35]. Ezenkívül a betegek a kezelés mellékhatásaitól is szenvedhetnek, mint például a citokin felszabadulási szindróma (CRS) [36]. E hiányosságok kiküszöbölése érdekében kutatják az NK-sejteket használó immunterápiát. Az NK-sejtek rendkívül erős limfociták, és számos, széles körben expresszálódó aktiváló ligandum révén célpontjai a ráknak. Ennek eredményeként az NK-sejtek kezelhetik az autológ CAR T-sejt-terápia korlátait. Az NK-sejtek használatának azonban számos lehetséges hátránya van, mint például a sejttenyésztés nehézségei, a sejtkinetika csúcsaktivitásának közvetlensége, rövidebb belső élettartam, valamint korlátozott memóriafenotípus az élettartamban és a válaszadásban [34,37 ,38]. Más kutatások DC- vagy T-sejteket és immun-ellenőrzőpont-inhibitorokat, például anti-PD1-et (programozott sejthalál-fehérje1) [39] vagy anti-PD-L1-et (programozott halál-ligandum1) [40] alkalmazó kombinációs terápiákat foglalnak magukban. Ezen gyógyszerek együttes alkalmazása lehetővé teszi az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezet megcélzását, és további kutatások folynak e terápiák hatékonyságának növelésére.

A cistanche tubulosa előnyei- erősíti az immunrendszert

Az immunterápiás DC vakcina kifejlesztésére irányuló kutatás folyamatosan növekszik, és számos előrelépés történik ezen a területen. A DC központi és kritikus szerepet játszik a fejlett immunrendszerben, és a DC vakcina előnyt jelenthet a rák egyéb immunterápiás módjaihoz képest. Mivel a DC nem pusztítja el közvetlenül a rákos sejteket, a normál sejtek nem érintik, kiküszöbölve a káros mellékhatásokat. Ezen túlmenően, ha a DC-t WT1-gyel, egy sok szolid tumorban gyakran expresszálódó antigénnel pulzálják [17], a DC vakcina szolid tumormodelleket célozhat meg. Mielőtt a WT1 fehérje antigén mellett döntöttünk, különféle típusú antigénekkel kísérleteztünk. Garantált minőségi termékek, valamint különféle antigének, például peptid, captivator vagy pop mix használatával a legnagyobb hatást fehérjeként használva érte el az antigén. Következésképpen az antigén pulzáláshoz WT1 fehérjét használtunk. A DC terápia legszélesebb körben tanulmányozott megközelítése a WT1-gyel pulzált mo-DC-t alkalmazza a kemoterápiával együtt [12]. A mo-DC biztonságosságát és immunogenitását klinikai vizsgálatok igazolták [13]. Míg más DC-vakcinákkal kapcsolatos kutatások az oltóanyagokat monocita eredetű, vérből származó DC-vel fejlesztik, mi azt jósoltuk, hogy az őssejtekből származó DC-k potenciálja megnövekszik. Ezenkívül ismert, hogy a cDC-nek nagyobb az ereje, mint a mo-DC-nek, ami e kutatás felé hajt bennünket. Ezért a CDW jobb alternatívája lehet a mo-DC-nek, mivel elsődleges komponense a cDC1, egy DC altípus, amely a leghatékonyabb keresztprezentációs képességgel rendelkezik. Bár a citotoxikus aktivitás hasonló volt a T-sejtek + nem pulzált DC csoportban és a CDW csoportban, feltételezzük, hogy ez azért van, mert a nem pulzált DC is egyfajta cDC1 sejt. Ettől függetlenül a CDW hatékonyan válthat ki erős daganatellenes immunválaszt a cDC1 populáció növelésével. A preklinikai vizsgálat során teszteltük a DC vakcina ismételt dózisú toxicitását. A CDW fejlesztési és gyártási folyamatát igazoltuk, és reméljük, hogy további vizsgálatokat végezhetünk a CDW jobb hatásainak tesztelésére. Míg a hatékonyságot in vitro igazolták, dózistoxicitási vizsgálatot végeztek a hatékonyság in vivo validálására. Amint a CDW-t használó klinikai vizsgálatok eredményeiről beszámolunk, kutatásunkat olyan irányba kívánjuk irányítani, amely javítja a jelenlegi kutatást.

Hivatkozások

1. Padma, VV A célzott rákterápia áttekintése. BioMedicine 2015, 5, 19. [CrossRef] [PubMed]

2. Schirrmacher, V. A rákvakcinák és az onkolitikus vírusok lényegesen kisebb mellékhatásokat fejtenek ki rákos betegeknél, mint más szisztémás terápiák: Összehasonlító elemzés. Biomedicines 2020, 8, 61. [CrossRef] [PubMed]

3. Smith, CC; Selitsky, SR; Chai, S.; Armistead, PM; Vincent, BG; Serody, JS Alternatív tumor-specifikus antigének. Nat. Rev. Cancer 2019, 19, 465–478. [CrossRef] [PubMed]

4. Lu, H.; Zhao, X.; Li, Z.; Hu, Y.; Wang, H. A CAR-T sejtektől a CAR-NK sejtekig: A fejlődő immunterápiás módszer hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére. Elülső. Oncol. 2021, 11, 720501. [CrossRef]

5. Chu, J.; Gao, F.; Yan, M.; Zhao, S.; Yan, Z.; Shi, B.; Liu, Y. Természetes gyilkos sejtek: Ígéretes immunterápia a rák kezelésére. J. Transl. Med. 2022, 20, 240. [CrossRef] [PubMed]

6. Sabado, RL; Balan, S.; Bhardwaj, N. Dendritikus sejt alapú immunterápia. Cell Res. 2017, 27, 74–95. [CrossRef] [PubMed]

7. Patente, TA; Pinho képviselő; Oliveira, AA; Evangelista, GCM; Bergami-Santos, PC; Barbuto, JAM Humán dendritikus sejtek: heterogenitásuk és klinikai alkalmazási lehetőségeik a rák immunterápiájában. Elülső. Immunol. 2019, 9, 3176. [CrossRef]

8. Collin, M.; Bigley, V. Humán dendritesejtes részhalmazok: Frissítés. Immunology 2018, 154, 3–20. [CrossRef]

9. Fitzgerald-Bocarsly, P.; Dai, J.; Singh, S. Plasmacytoid dendritikus sejtek és I-es típusú IFN: 50 éves konvergens történelem. Cytokin Growth Factor Rev. 2008, 19, 3–19. [CrossRef]

10. Segura, E.; Touzot, M.; Bohineust, A.; Cappuccio, A.; Chiocchia, G.; Hosmalin, A.; Dalod, M.; Soumelis, V.; Amigorena, S. A humán gyulladásos dendritikus sejtek Th17 sejtdifferenciációt indukálnak. Immunity 2013, 38, 336–348. [CrossRef]

11. Geskin, LJ; Damiano, JJ; Patrone, CC; Butterfield, L.; Kirkwood, JM; Falo, LD Három antigénbetöltési módszer dendritesejtes vakcinákban metasztatikus melanoma ellen. Melanoma Res. 2018, 28, 211. [CrossRef] [PubMed]

12. Guo, Z.; Yuan, Y.; Chen, C.; Lin, J.; Ma, Q.; Liu, G.; Gao, Y.; Huang, Y.; Chen, L.; Chen, L.-Z.; et al. Tartós, teljes válasz a neoantigénnel töltött dendritesejtes vakcinára a metasztatikus gyomorrák anti-PD-1 terápiáját követően. Npj Precis. Oncol. 2022, 6, 34. [CrossRef] [PubMed]

13. Bol, KF; Schreibelt, G.; Rabold, K.; Wculek, SK; Schwarze, JK; Dzionek, A.; Teijeira, A.; Kandalaft, LE; Romero, P.; Coukos, G.; et al. A természetben keringő dendritikus sejteken alapuló rák immunterápia klinikai alkalmazása. J. Immunother. Cancer 2019, 7, 109. [CrossRef] [PubMed]

14. Koya, T.; Dátum, I.; Kawaguchi, H.; Watanabe, A.; Sakamoto, T.; Togi, M.; Kato, JT; Yoshida, K.; Kojima, S.; Yanagisawa, R.; et al. Wilms-tumor 1-gyel előpulzált dendritikus sejtek rákoltásra optimalizált tenyészetben. Pharmaceutics 2020, 12, 305. [CrossRef] [PubMed]

15. Zhou, Y.; Slone, N.; Chrisikos, TT; Kyrysyuk, O.; Babcock, RL; Medik, YB; Li, HS; Kleinerman, ES; Watowich, SS Vakcina hatékonysága primer és metasztatikus rák ellen in vitro generált CD{2}} hagyományos dendrites sejtekkel. J. Immunother. Rák, 2020, 8, e000474. [CrossRef]

16. Cueto, F.; Sancho, D. Az Flt3L/Flt3 tengely a dendritesejtbiológiában és a rák immunterápiájában. Cancers 2021, 13, 1525. [CrossRef]

17. Yanagisawa, R.; Koizumi, T.; Koya, T.; Sano, K.; Koido, S.; Nagai, K.; Kobayashi, M.; Okamoto, M.; Sugiyama, H.; Shimodaira, S. WT1-pulzáló dendritesejtes vakcina kemoterápiával kombinálva reszekált hasnyálmirigyrák kezelésére egy I. fázisú vizsgálatban. Rákellenes. Res. 2018, 38, 2217–2225. 18. Orsini, G.; Failli, A.; Legitimo, A.; Adinolfi, B.; Romanini, A.; Consolini, R. A zoledronsav modulálja a humán monocita eredetű dendrites sejtek érését. Exp. Biol. Med. 2011, 236, 1420–1426. [CrossRef] [PubMed]

19. Schmidt, SV; Nino-Castro, AC; Schultze, JL Szabályozó dendritikus sejtek: Nem csak immunaktiválás létezik. Elülső. Immunol. 2012, 3, 274. [CrossRef]

20. Tai, Y.; Wang, Q.; Korner, H.; Zhang, L.; Wei, W. A T-sejtek dendrites sejtek általi aktiválásának molekuláris mechanizmusai autoimmun betegségekben. Elülső. Pharmacol. 2018, 9, 642. [CrossRef]

21. Alfei, F.; Ho, P.-C.; Lo, W.-L. A daganatokban a DC-képződés szabályozza a T-sejtek tumorellenes immunitását. Oncogene 2021, 40, 5253–5261. [CrossRef] [PubMed]

22. Granot, T.; Senda, T.; Ács, DJ; Matsuoka, N.; Weiner, J.; Gordon, CL; Miron, M.; Kumar, BV; Griesemer, A.; Ho, S.-H.; et al. A dendrites sejtek részhalmazt és szövetspecifikus érési dinamikát mutatnak az emberi élet során. Immunity 2017, 46, 504–515. [CrossRef] [PubMed]

23. Breton, G.; Lee, J.; Zhou, YJ; Schreiber, JJ; Keler, T.; Puhr, S.; Anandasabapathy, N.; Schlesinger, S.; Caskey, M.; Liu, K.; et al. Humán CD1c+ és CD141+ dendritikus sejtek keringő prekurzorai. J. Exp. Med. 2015, 212, 401–413. [CrossRef] [PubMed]

24. Tugues, S.; Burkhard, SH; Ó, én.; Vrohlings, M.; Nussbaum, K.; vom Berg, J.; Kulig, P.; Becher, B. Új betekintés az IL-12- által közvetített tumorszuppresszióba. Sejthalál különbség. 2015, 22, 237–246. [CrossRef]

25. Ashour, D.; Arampatzi, P.; Pavlovic, V.; Förstner, KU; Kaisho, T.; Beilhack, A.; Erhard, F.; A Th1 indukciójához Lutz, MB IL-12 az endogén cDC1-ből, és nem a vakcina DC. JCI Insight. 2020, 5, e135143. [CrossRef]

26. Jorgovanovics, D.; Song, M.; Wang, L.; Zhang, Y. Roles of IFN- in tumor progression and regression: A Review. Biomark. Res. 2020, 8, 49. [CrossRef]

27. Fia, K.-j.; Choi, KR; Lee, SJ; Lee, H. Ginsenozid Rg3 által kiváltott immunogén sejthalál: Jelentősége a dendritesejt-alapú daganatellenes immunterápiában. Immune Netw. 2016, 16, 75–84. [CrossRef]

28. Jongbloed, SL; Kassianos, AJ; McDonald, KJ; Clark, GJ; Ju, X.; Angel, CE; Chen, C.-JJ; Dunbar, PR; Wadley, RB; Jeet, V.; et al. A humán CD141+ (BDCA-3)+ dendritikus sejtek (DC-k) egy egyedülálló mieloid DC alcsoportot képviselnek, amely keresztezi a nekrotikus sejtantigéneket. J. Exp. Med. 2010, 207, 1247–1260. [CrossRef]

29. Noguchi, A.; Kaneko, T.; Kamigaki, T.; Fujimoto, K.; Ozawa, M.; Saito, M.; Ariyoshi, N.; Goto, S. A zoledronáttal aktivált V 9 δ T sejt alapú immunterápia megvalósítható, és helyreállítja a δ T sejtek károsodását szolid daganatos betegekben. Citoterápia 2011, 13, 92–97. [CrossRef]

30. Hewitt, RE; Lissina, A.; zöld, AE; Slay, ES; Ár, DA; Sewell, AK A biszfoszfonát akut fázis válasz: A sztatinok gátolják a perifériás vér gd T-sejtek által az amino-biszfoszfonátokra adott válaszként a proinflammatorikus citokinek gyors és bőséges termelését. Clin. Exp. Immunol. 2005, 139, 101–111. [CrossRef]

június 31., CH; O'Connor, RS; Kawalekar, OU; Ghassemi, S.; Milone, MC CAR T-sejtes immunterápia emberi rák kezelésére. Tudomány 2018, 359, 1361–1365. [CrossRef] [PubMed]

32. Sterner, RC; Sterner, RM CAR-T sejtterápia: Jelenlegi korlátok és lehetséges stratégiák. Blood Cancer J. 2021, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

33. Xie, G.; Dong, H.; Liang, Y.; Sonka, JD; Rizwan, R.; Chen, J. CAR-NK sejtek: Ígéretes celluláris immunterápia a rák kezelésére. EBioMedicine 2020, 59, 102975. [CrossRef] [PubMed]

34. Zhang, L.; Meng, Y.; Feng, X.; Han, Z. CAR-NK sejtek a rák immunterápiájához: A padtól az ágyig. Biomark. Res. 2022, 10, 12. [CrossRef] [PubMed]

35. Marofi, F.; Motavalli, R.; Safonov, VA; Thangavelu, L.; Jumasev, AV; Sándor, M.; Shomali, N.; Chartrand, MS; Pathak, Y.; Jarahian, M.; et al. CAR T-sejtek szolid tumorokban: Kihívások és lehetőségek. Stem Cell Res. Ott. 2021, 12, 81. [CrossRef]

36. Santomasso, B.; Bachier, C.; Westin, J.; Rezvani, K.; Shpall, EJ A CAR T-sejtes terápia másik oldala: Citokin felszabadulási szindróma, neurológiai toxicitás és pénzügyi teher. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Könyv 2019, 39, 433–444. [CrossRef]

37. Liu, S.; Galat, V.; Galat, Y.; Lee, YKA; Wainwright, D.; Wu, J. NK sejt alapú rák immunterápia: Az alapvető biológiától a klinikai fejlődésig. J. Hematol. Oncol. 2021, 14, 7. [CrossRef]

38. Streltsova, M.; Ustiuzhanina, M.; Barsov, E.; Kust, S.; Velichinskii, R.; Kovalenko, E. A telomeráz reverz transzkriptáz növeli az emberi NK-sejtek proliferációját és élettartamát halhatatlanság nélkül. Biomedicines 2021, 9, 662. [CrossRef]

39. Garris, CS; Arlauckas, SP; Kohler, RH; Trefny képviselő; Garren, S.; Piot, C.; Engblom, C.; Pfirschke, C.; Siwicki, M.; Gungabeesoon, J.; et al. A sikeres anti-PD-1 rák immunterápia megköveteli az IFN- és IL-12 citokineket tartalmazó T-sejt-dendritesejtes áthallást. Immunity 2018, 49, 1148–1161.e7. [CrossRef]

40. Thongchot, S.; Jirapongwattana, N.; Luangwattananun, P.; Chiraphapphaiboon, W.; Chuangchot, N.; Sa-Nguanraksa, D.; O Charoenrat, P.; Thuwajit, P.; Yenchitsomanus, P.-T.; Thuwajit, C. Anti-nukleolin T-sejtek adoptív transzfere PD-L1 gátlással kombinálva tripla-negatív emlőrák ellen. Mol. Cancer Ther. 2022, 21, 727–739. [CrossRef]