13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálat 2-(l-mentoxi)etanol F344 patkányokon Ⅲ

Vita

A JECFA a mai napig 24 aromaanyagot, köztük az 2-(l-mentoxi)-etanolt értékelte a mentollal szerkezetileg rokon anyagként, és a jelenlegi becsült beviteli szintek mellett mindegyik „biztonsági szempontból nem aggályos” kategóriába tartozik1, 11. A 2-(l-mentoxi)etanolt az aliciklusos alkoholok vagy éterek alcsoportjába sorolják, és elsősorban glükuronsavval konjugáltnak tekintik, amelyet a vizelettel történő kiválasztódás követ1. Bár ezeknek az anyagoknak az orális LD50-értékei rágcsálókban viszonylag magasak, az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó adatok továbbra is korlátozottak. Egy 13-hetes ismételt dózisú toxicitási vizsgálat kimutatta, hogy a mentil-pirrolidon-karboxilát (CAS-szám: 68127-22-0), amely szerkezetileg a mentollal rokon vegyület, összefüggésbe hozható a máj és a vese relatív súlyának növekedésével férfiaknál és nőknél. Wistar patkányok.

Cistanche-kiegészítő veseműködést támogató kiegészítő PhGs75% Ech 30% Act 12%

A 2u-globulin felhalmozódását hím patkányok proximális tubulusaiban szintén megfigyelték 1111 mg/ttkg/nap dózisnál, és a NOAEL-t 109 mg/ttkg/nap1 értékben határozták meg.Az 13-(l-mentoxi)etanol jelenlegi 13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálata során nem figyeltek meg toxikológiai változásokat az általános állapotban, a testtömegben és a táplálékfelvételben. A hematológiai vizsgálatot követően a HGB (96,6%-kal a kontroll átlagértékekhez képest), a HCT (96,3%), az MCV (98,4%) és az MCH (98,2%) csökkenését és a PLT (111%) növekedését figyeltük meg a férfiaknál. 250 mg/ttkg csoport, amelyeket az 2-(l-mentoxi)etanolos kezelés toxikológiai hatásainak tekintettek. Mind az abszolút (115% mindkét nemnél), mind a relatív (119% a férfiaknál és 111% a nőknél) májtömeg szignifikánsan megnőtt mindkét nemben a 250 mg/kg-os csoportban. Bár a májban nem történt kórszövettani elváltozás, megemelkedett a szérum T-Chol (110% férfiaknál és 121% nőknél) és TP (105% férfiaknál) és a TG csökkenése (60,1% nőknél) a 250 évnél. mg/kg csoportok a máj lipidanyagcseréjével és fehérjeszintézisével kapcsolatos toxikus változásokat jeleznek. Csökkent HGB és MCH, valamint emelkedett PLT, T-Chol és TP férfiaknál, valamint csökkent TG, valamint megnövekedett abszolút és relatív májtömeg mindkét nemnél, statisztikai szignifikanciával a 28-napos előzetes vizsgálatban (az adatok nem jelennek meg ), megerősítve, hogy ezek a megváltozott hematológiai és szérumbiokémiai paraméterek, valamint a máj tömege nem véletlen, hanem a vizsgált anyaggal kapcsolatos hatások. Ezzel szemben a jelen vizsgálatban a 60 mg/kg-os férfiak relatív májtömegének szignifikáns növekedését nem kísérte az abszolút súly növekedése vagy a kapcsolódó biokémiai paraméterek változása, ami arra utal, hogy ez a növekedés adaptív változás volt.

2. táblázat: 13 hétig 2-(l-mentoxi)etanollal kezelt F344 patkányok szérum biokémiai adatai

A 250 mg/kg-os hím csoportban a mellékvesék szignifikánsan megnövekedett abszolút (120%) és relatív (118%) tömege a vizsgált vegyi anyaggal összefüggésbe hozható. Ezenkívül a mellékvesék megnövekedett abszolút és relatív súlya mindkét nemben egyértelmű dózisfüggőséget mutatott a 28-napos előzetes vizsgálatban (az adatok nincsenek feltüntetve), ami a vizsgált vegyszeres kezeléssel való összefüggésre utal. Bár a mellékvese hipertrófiát okozhatja a stressz, sem a jelen, sem az előzetes vizsgálatok során nem találtak stresszre utaló eredményeket, például csökkent testtömeg-gyarapodást vagy a csecsemőmirigy és más limfoid szervek sorvadását. Mivel a szteroidogenezishez kapcsolódó enzimek gátlása esetén még a glükokortikoid termelés károsodása esetén sem fordulhat elő kórszövettani elváltozás a mellékvesében, nem zárható ki annak lehetősége, hogy a megnövekedett mellékvese tömege toxikus lelet. Ezzel szemben a hím 250 mg/kg-os csoportban a lép és a herék megnövekedett relatív tömegét, amelyet az előzetes vizsgálatban nem figyeltek meg, toxikológiailag jelentéktelennek tekintették a hisztopatológiai elváltozások hiánya vagy a szignifikánsan megnövekedett abszolút súlyok miatt. Hasonlóan, a szérum biokémia az A/G csökkenését és a Ca növekedését mutatta ki mindkét nemben, aminek nem volt toxikológiai jelentősége, tekintve, hogy a kapcsolódó paraméterekben nem mutattak ki eltérést. Ezenkívül a Bil- és ALP-szintek csökkenése mindkét nemben, valamint a csökkent AST- és ALT-szint nőkben ellentétben állt a várt toxikus hatásokkal, és nem tekintették jelentőségteljesnek.

3. táblázat: Szervtömeg-adatok 13 hétig 2-(l-mentoxi)etanollal kezelt F344-es patkányoknál

A bazofil tubulusokkal, hialin gipszekkel és fokális intersticiális gyulladással jellemezhető krónikus nephropathiát statisztikailag szignifikánsan figyelték meg minden kezelt csoportban. Ezen túlmenően a 60 és 250 mg/kg-os hím csoportokban megnövekedett szérum Cre-t, valamint abszolút és relatív vesesúlyt észleltek; ezeket a változásokat nem figyelték meg a női kezelt csoportokban. Ezekben az esetekben az eozinofil szemcsék felhalmozódásának mértéke a proximális tubuláris hámsejtekben látszólag dózisfüggő módon megnövekedett. Ezeket a granulátumokat immunhisztokémiával 2u-globulinként igazolták, ami 2u-globulin nefropátia előfordulását jelzi. A bizonyos vegyi anyagokhoz, például a d-limonénhez kötött 2u-globulinok a lizoszómákban halmozódnak fel, és a proximális tubulusokban eozinofil vagy hialin granulátumként figyelhetők meg9. Ez a felhalmozódás károsíthatja a hámsejteket, ami krónikus progresszív nephropathiához és ennek következtében daganatképződéshez vezethet9. Így, bár az 2-(l-mentoxi)etanol NOAEL-értékét, amely a 2u-globulin nefropátiával társul hím patkányok veséjében, nem azonosították, ez a fajta nefropátia állítólag hím patkányokra jellemző, és így nem releváns az emberi kockázatértékelés szempontjából13. A veseelégtelenség megnövekedett kockázata a 2u-globulin felhalmozódásával kapcsolatos mechanizmusokon keresztül nagyon valószínűtlen, mivel ez a fehérje emberben hiányzik14. Ezért ésszerűnek ítélték a férfiaknál megfigyelt krónikus nephropathiával összefüggő változások kizárását a NOAEL meghatározásából.

Összefoglalva, a jelenlegi 13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálat kimutatta, hogy a 250 mg/ttkg/nap 2-(l-mentoxi)-etanolos kezelés toxikus változásokat okozott a hematológiában, a szérum biokémiájában és a szervek súlyában férfiaknál és férfiaknál. nőstény F344 patkányok. A megfigyelt eredmények alapján az 2-(l-mentoxi)etanol NOAEL-jét 60 mg/ttkg/nap értékben értékelték mindkét nem esetében.

A potenciál feltárása

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás: Ezt a tanulmányt a japán Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium támogatta. A szerzők köszönetet mondanak Ayako Saikawa-nak és Yoshimi Komatsu-nak a szövettani anyagok feldolgozásához nyújtott szakértői technikai segítségükért.

Hivatkozások

1. JECFA. WHO élelmiszer-adalékanyagok sorozat: 60. Bizonyos élelmiszer-adalékanyagok biztonsági értékelése. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T és Ogawa K. A 5-hexenil-izotiocianát, a Wasabia japonica természetazonos ízesítőanyagának szubkrónikus toxicitásának értékelése F344/DuCrj patkányokon. Food Chem Toxicol. 122:80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T és Ogawa K. Vanillin-propilénglikol-acetál 13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálata F344 patkányokon. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K és Ogawa K. 13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálat az 2-etilbutanálról F344 patkányokon. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J és Ogawa K. A hexil-acetát 13-hetes szubkrónikus toxicitási vizsgálata SD patkányokon. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K és Ogawa K. Izoeugenil-metil-éter szubkrónikus toxicitásának értékelése F344/DuCrj patkányokban 13-hetes orális adagolással. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K és Cho YM. A 2,4-dimetil- 4-feniltetrahidrofurán, egy szintetikus ízesítőanyag négy sztereoizomerének 90-napos ismételt orális dózisú toxicitási vizsgálata F344 patkányokon. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M és Ozaki K. Adatbázisok az immunhisztokémia technikai vonatkozásaihoz. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC és Blankenship B. Kidney. In: Boorman's Pathology of the Rat, 2. kiadás. AW Suttie (szerk.). Academic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M, and Fukushima S. [Background data of spontaneous tumors in F344 /DuCrlCrlj patkányok]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (japánul). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. WHO Technical Report Series: 891. Egyes élelmiszer-adalékanyagok értékelése (A FAO/WHO Élelmiszer-adalékanyagok Közös Szakértői Bizottságának ötvenegyedik jelentése). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrin rendszer. In: Fundamentals of Toxicologic Pathology, 3. kiadás. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon és BW Mahler (szerk.). Academic Press, London. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulin nefropátia: az érintett sejtes és molekuláris mechanizmusok áttekintése, valamint ezek hatása az emberi kockázatértékelésre. Environ Health Perspect. 101. (6. melléklet): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinary traktus. In: Histopatology of Preclinical Toxicity Studies, 4. kiadás. Academic Press, London. 537–614. 2012.