Súlyosan beteg ME/CFS-betegek átfogó vizsgálata

Az alvásprofilok és a kognitív tesztek jellegzetes károsodásokat tártak fel. Alacsonyabb reggeli kortizolszintés a napi ritmusuk megváltozását figyelték meg a betegeknél, valamint antitest és antigéna mérések nem mutattak bizonyítékot a gyakori vírusos vagy bakteriális kórokozók által okozott akut fertőzésekre.

Ezek az eredmények rávilágítanak az ME/CFS molekuláris diagnosztikai tesztjeinek sürgős kifejlesztésére. Ban benEzenkívül feltűnő hasonlóság volt a tünetekben a hosszú COVID és a ME/CFS között, ami arra utalhogy az ME/CFS mechanizmusával és kezelésével kapcsolatos tanulmányok segíthetnek megelőzni és kezelni a hosszú COVID-tés fordítva.

Kulcsszavak:súlyos ME/CFS; életminőség; klinikai tünetek; alvás; kognitív tesztek; laboratóriumi tesztek;vírusos fertőzés; antitest és antigén; hosszú COVID; posztakut következmények SARS-CoV-2 fertőzés (PASC)

1. A krónikus fáradtság szindróma terápiájának bevezetése

Myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma(ME/CFS) egy krónikus komplexusszüntelen fáradtság, terhelés utáni rossz közérzet, alvászavarok által jellemezhető betegség,kognitív károsodás és ortosztatikus intolerancia. Ez a gyengítő betegség ismertcsak az Egyesült Államokban 836,000 és 2,5 millió embert érint, és aa betegek többsége nem diagnosztizálódik. A betegek gyakran jelentkeznek a tünetekvírusfertőzéssel. Az ME/CFS-ben szenvedő betegek funkcionálisabbakgyengébbek, mint azok, akik olyan súlyos betegségekben szenvednek, mint a rák, a szívbetegség és a reumásízületi gyulladás, és a prognózisuk továbbra is rossz. A klinikai tünetek súlyossága ellenéretünetek, a betegség etiológiája és patofiziológiája továbbra is tisztázatlan. Randizni,nem áll rendelkezésre sem validált biomarker a diagnózishoz, sem az FDA által jóváhagyott gyógyszerkezelésre.

Becslések szerint az ME/CFS-ben szenvedő betegek 25 százaléka sajnos súlyosan érintett ésfizikailag az otthonukhoz vagy az ágyukhoz vannak bezárva. Ezek a súlyosan érintett betegek szenvednekrendkívüli napi fáradtságtól, súlyos károsodásoktól és egyéb legyengítő tünetektől. Őkgyakran szükségük van otthoni segítségre és kifejezetten szükségleteikhez igazított támogatásra. A súlyosan érintett betegeket azonban ritkán vizsgálják, részben a nehézségek miatthozzáférni a klinikai ellátási intézményekhez. Egy rendkívül súlyos beteg személyes beszámolójajelen Különszámban mutatjuk be. Az igények közötti jelentős szakadék csökkentése érdekébensúlyos betegeket és az általuk igénybe vett egészségügyi ellátást, sürgősen jobban jellemezni kellezeknek a betegeknek a klinikai állapotát, és fedezze fel a mögöttes biológiai rendellenességeketokozza a tüneteket. Ráadásul az állapot romlásával annak a valószínűségeA súlyos beteg betegek vizsgálatával biomarkerek azonosíthatók a betegség növekedésére.Itt végeztünk egy súlyos betegvizsgálatot (SIPS), amely egy átfogó vizsgálatot is tartalmazottklinikai tünetek vizsgálata és klinikai laborvizsgálatok egy súlyos beteg csoportjánbetegek és kontrollok.

Először kérdőíveket adtunk ki a betegek állapotának értékelésére.életminőség, egészségi állapot és tünetek. Másodszor, a betegek napi tevékenysége, alvásaprofilját és kognitív kapacitását figyelték és vizsgálták tüneteik felmérése érdekébentárgyilagosan. Harmadszor, klinikai laboratóriumi vizsgálatok, valamint vírus elleni antigén- és antitestvizsgálatokés bakteriális kórokozókat kaptak. Emellett több omikai tanulmány is készüle betegek biológiai mintáin végzett molekuláris aláírások azonosításárasúlyos ME/CFS esetén, és az eredményeket máshol közöljük.

2. Anyagok és módszerek a krónikus fáradtság szindróma terápiájához

2.1. RésztvevőkBetegek

a tanulmányhoz egy meglévő, otthonhoz kötődő csoportból azonosították, és többnyireágyhoz kötött, ME/CFS kezelte és diagnosztizálta a betegeket a vizsgálók klinikai helyeina vizsgálatban való részvételre való jogosultság érdekébentanulmány. A vizsgálati helyszíneken dolgozó ME/CFS klinikusok kezdetben azonosították a potenciális alanyokat, akiknagy valószínűséggel részt vettek ebben a vizsgálatban, az orvosi feljegyzések átvilágítása révénezeknek a betegeknek. Ezt követően a betegeket (18-70 évesek) az ME/CFS kritériumok alapján online, illtelefonon keresztül. Beleegyeztek, ha megfelelnek a nemzetközi konszenzuskritériumoknak (ICC)ME/CFS számára, otthon volt (azaz naponta több mint 14 órát ülő mozgással éshanyatt fekvésben, ahogy a beteg vagy a gondozó jelezte), és alacsony pontszámot kapottfizikai állapot (pl. SF-36fizikai működési pontszám és a Karnofsky PerformanceÁllapotmutatómindkettő 70 alatt volt). Ezenkívül nem felelhetnek meg a kizárási kritériumoknak.A beleegyező betegek ezután Fitbit eszközt kaptak, hogy megerősítsék, megfelelnek-e aülő szükséglet. Teljes vérképet kértek az elmúlt 3-6 hónapbana vérszegénység hiányának ellenőrzésére (hematokrit > 34 százalék). A részletes felvétel és kizárásfejezetben soroljuk fel a betegek kritériumait

2.1.1. Az egészséges kontrollokat a vizsgálatba való bevonásra értékelték az alapján, hogy mindennek megfeleltekfelvételi kritériumok, és nincsenek kizárási kritériumok (szakasz2.1.2). 

Ezeket az ellenőrzéseket kell18 és 70 év közöttiek, nem rendelkeznek az ICC által meghatározott ME/CFS diagnózissal vagy aktív betegséggel(akut vagy krónikus), napi ülőmunkaKisebb vagy egyenlő14 óra, SF-36 fizikai működési pontszámNagyobb vagy egyenlő70, ésa kizárási feltételekben szereplő feltételek nélkül.Minden beteg és kontroll alany beleegyezett. A rendelkezésre álló finanszírozás korlátozza,Ebbe a vizsgálatba 20 súlyosan beteg ME/CFS beteget és 10 egészséges kontrollt vontak be.

2.1.1. Súlyosan beteg ME/CFS-betegek bevonása és kizárásaKritériumok

Befogadási kritériumok

1. 18–70 éves korig;

2. Az ICC-kritériumok által meghatározott ME/CFS diagnózist kell hordoznia;

3. Subjects must be homebound and spend >Napi 14 óra ülő és fekvő helyzetbenpozíció (FitBit és beteg/családi jelentés által mérve);

4.SF-36 fizikai működési pontszám < 70;="">

5.Tudjon tájékozott beleegyezést adni

4.Betegek, akiknek ismert HCT < 34 mg/dl.

4.SF-36 fizikai működési pontszámNagyobb vagy egyenlő70.

4.Betegek, akiknek ismert HCT < 34 mg/dl.

2.2. Adatgyűjtés kérdőívekbőlKérdőívek az egészségi állapotról és az életminőségről.

Az észlelt egészségi állapota betegek és a kontrollok életminőségét és életminőségét több csoport is értékeltekérdőívek, azaz SF-36, Karnofsky teljesítményállapot, Beteg által jelentett eredményekMeasurement Information System (PROMIS) műszerek(beleértve a fáradtságot, fájdalmatViselkedés, fájdalomzavar, alvászavar és alvászavarok), PittsburghAlvásminőségi index (PSQI)és egy kérdőív a nyugtalan láb szindrómáról (RLS). A betegek gyakori tüneteinek értékelése. A betegeket 7-es készlettel értékeltéktünetekkel kapcsolatos kérdések, amelyek az ICC-ben említett gyakori tüneteket fedték le és az IOM. A szöveges válaszokat 79 numerikusra vagy kategorikusra alakítottuk átmérések, jelezve, hogy az alanynak volt-e valamilyen károsodása/tünete, vagy mennyiségilega károsodás/tünet mértéke. Ezeket azután 12 tüneti csoportba soroltákkategóriák, amelyek az ME/CFS 5 alaptünetét képviselték a 2015-ös IOM diagnosztikábankritériumok [1] (azaz fáradtság, terhelés utáni rossz közérzet, alvászavar, kognitív károsodás,és ortosztatikus intolerancia) és 7 további gyakori kísérő tünetet említettekaz IOM vagy az ICC kritériumaiban (pl. fájdalom, idegszenzoros zavar, influenzaszerű tünetek és/vagyvírusfertőzésekre való fogékonyság, gyomor-bélrendszeri károsodás, termosztatikus feszültség elvesztésea szélsőséges hőmérsékletek stabilitása és/vagy intoleranciája, légzési zavarok éshúgyúti károsodások). Ezen kívül mindegyiknek a 3 legproblémásabb tünetebeteget rögzítettek.

2.3. A betegek aktivitásának adatgyűjtése, az alvásfigyelés és a kognitív tesztekTevékenységfigyelés.

A betegek Charge HR-t kaptak (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, USA) két hétig. Ez az eszköz dokumentálta a páciens tevékenységét és folyamatospulzusszám annak igazolására, hogy a betegek megfelelnek az ülőmunka követelményeinek. A mérések,beleértve az aktív perceket, az alvás időtartamát, az alvási pontszámot, az alvási időt, az elégetett kalóriákat, a távolságot, emeletek, lépések és nyugalmi pulzusszám, a fifitbitScraper R csomaggal lettek letöltveés a napi átlagban összegezve.Alvásfigyelés. A betegek éjszakai alvásprofilozó vizsgálaton estek át. A nem invazívalvásfigyelő volt a Sleep Profileraz Advanced Brain Monitoringtől (Carlsrossz, CA, USA), és egy 3-vezeték-EEG-ből, horkolás (audio) érzékelőből, aktivitás-/mozgásérzékelőből álltés egy szemmozgásérzékelőt. Az éjszakai EEG-t és más jeleket aa tanulmányi személyzet. Az alvás architektúrájának és folytonosságának harmincöt mérése (plaz alvási idő, az alvás hatékonysága és az alvási késleltetés) és a szív-légzési jelek (pl. pulzusszám).és horkolás) elemezték és összehasonlították a megállapított normatív tartományokkal. Ezután azonosították az alvási rendellenességeket, és összehasonlították az alvási EEG biomarkerekkelkrónikus egészségi állapotokhoz vagy neurológiai betegségekhez kapcsolódnak. Kognitív tesztek és kiterjesztett EEG. WebNeuro tesztek (Brain Resource Group, SanFrancisco, CA, USA)a betegek kognitív teljesítményének értékelésére használtákés a kezelőszervek. A kognitív képességek négy típusa (figyelem, labirintus, memória ésérzelmek azonosítása) értékelték. Az eredményeket a normatíva kohorszához viszonyítva pontoztáktantárgyak a Brain Resource International Database-ban (BRID). A normalizált pontszámok(Z-pontszámok) és a megfelelő következmények (pl. a Z-pontszám £{2}} klinikai jelentőséggel bír)jelentették a WebNeuro Reportban (Verzió: WebNeuro Short 3.1.5). A klinikai/kutatási fokozatAz EEG-eszköz egy 24-csatorna Stat X24, szintén az Advanced Brain Monitoring cégtől. HúszEbben a vizsgálatban a fejen lévő elektródákat figyelték meg. A kiterjesztett EEG monitorozás voltkognitív teszttel kombinálva a betegek és a kontrollok számára. A vizsgálat előtt vagy után,Standard kontrollként 15 perces EEG-t figyeltünk meg. A négy teszt során: figyelem,labirintus, memória és érzelem, az EEG-t egyszerre figyelték meg.

2.4. Klinikai laborvizsgálatok

A klinikai vizsgálatokhoz minden alanytól legfeljebb 160 ml vért vettekklinikai tesztek. A kutatás során minden ME/CFS alanytól vérmintát vettekcsapat meglátogatta az alany otthonát és elvégezte a fizikális vizsgálatot. A mintákat gyűjtöttükminden egészséges kontroll alanytól a klinikán tett látogatásuk során. 24- óra feletti vizelet és nyálmintákat is gyűjtöttek az alanyoktól. A vizsgálati eredmények változékonyságának csökkentése érdekébena vizsgálati populációban az összes mintát ugyanazon a napon gyűjtötték be a beteg vizsgálata soránidőpont egyeztetés. A mintákat rutin- és speciális klinikai laboratóriumokba szállították. Minden klinikaia laboratóriumok CLIA-jóváhagyással rendelkeznek.A teszteket korábbi ME/CFS-vizsgálatok eredményei alapján választottuk ki(S1 táblázat).Ezek közé tartozott a teljes vérkép differenciált, átfogó metabolikus panellel,standard lipid panel, acilkarnitin profil, szerves savak vizeletvizsgálata, hormonok (beleértvekortizol, pajzsmirigy-stimuláló hormon/pajzsmirigyhormonok (TSH/T3/T4), tüszőstimulálóhormon, és luteinizáló hormon (FSH/LH), tesztoszteron, ösztrogén ésarginin vazopresszin), vitaminok (B7/biotin, B12/folát, D, metilmalonsav), válogatottkémiai elemzők és betegség biomarkerek, limfocita alcsoportok és természetes gyilkos sejtekfunkció. A nyál kortizol monitorozását minden alanynál négy időpontban teszteltéknap: 30 perccel a reggeli ébredés után, délben, délután és éjszaka. Mindezek a tesztek voltaka Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA) végezte.

2.5. Kórokozók elleni antitestek és antigének vizsgálata

Ezenkívül tesztelték a vírusok és baktériumok elleni antitesteket és antigéneketkórokozók (S2 táblázat). Megtörtént a vírusok elleni IgG és IgM antitestek vizsgálataa Quest Diagnosticsnál, amely magában foglalta a Herpes simplex 1. és 2. vírust (HSV1/2, HHV1/2),Epstein-Barr vírus (EBV, HHV4),Citomegalovírus(CMV, HHV5), humán herpeszvírus 6és 7 (HHV6/7), valamint főemlősEritroparvovírus1 (Parvovírus B19, B19).A Quest Diagnosticsnál Lyme-kór ellenanyag-teszteket végeztek, amelyek IgG-t is tartalmaztakés IgM antitest tesztek és Western blot. A Western-blothozBorrelia burgdorferiAz IgM akkor tekinthető pozitívnak, ha a három sáv közül kettő jelen volt; Az IgG-t figyelembe vettékpozitív, ha a 10 sávból öt jelen volt. Ezen kívül Ceres Nanotrap antigéntesztek(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) végezték a kimutatástBorreliaKülső felületprotein A (OspA) antigén. Mycoplasma tüdőgyulladásIgG és IgM antitesteket vizsgáltaka Quest Diagnostics által.BartonellaA teszteket a Galaxy Diagnosticsnál végezték (ResearchTriangle Park, NC, USA), amely tartalmazta a PCR-tesztetBartonellaa teljes vér fajtája,szérum és vértenyészetek 8, 14 és 21 napon. Ezen kívül immunfluoreszcenciaassay-t (IFA) alkalmaztuk az IgG-hezBartonella henselaeésBartonella Quintana,és eredményekettitereivelNagyobb vagy egyenlő1:256 volt pozitív az elemzés szempontjából.

Az összegyűjtött biológiai mintákat archiválták a gének további omikai vizsgálataihoz,fehérjék, metabolitok és mikrobák jelen vannak súlyosan beteg ME/CFS betegekben.

2.6. Adatelemzés

Összehasonlítani a SIPS-ben szenvedő betegek életminőségét és a betegek által bejelentett egészségi állapototés a kontrolloknál Wilcoxon előjeles rangú tesztet alkalmaztunk. A közelség/távolság vizualizálásáraAz SF-36-ból a SIPS-minták, az általános CFS és más kapcsolódó egészségügyi állapotok közül a tSNE voltfelhasználva (az Rtsne R csomagban implementálva) az SF-36 pontszámok kétdimenziós kivetítésére.

A SIPS-ben szereplő 12 tüneti kategória súlyosságának és gyakoriságának számszerűsítéséhez,kategóriánként operatívan meghatároztunk egy terhelési pontszámot, amely összegezheti a95 tüneti mérés az összes kérdőívből. Először egységesítettük a tartományokat ésa mérés irányai.

A szabványosítás után minden mérés tartományba esett0-ról 1-re, és a magasabb érték a tünet súlyosbodását jelezte. Konkrétan azértkvantitatív fenotípusok esetén az x képletet használtuk−min(x)/max(x)−min(x) az átméretezéshezaz egyes mérések értékeit, és megfordította annak irányát, ha az egészséges kontrollok átlaganagyobb volt, mint a SIPS betegek átlaga. Bináris fenotípusok esetén, ahol 1-et jeleztünka tünetekkel, az értékeket a tünetek gyakoriságával súlyoztukbetegek. Az egyes tüneti kategóriák terhelési pontszámát akategóriához rendelt szabványosított mérések.

A terhelési pontszámokat vizualizáltukaz R csomag hőtérképével, és az egyéneket hierarchikusan csoportosították a maguk általEuklideszi távolságok.Fitbit mérésekhez és kognitív tesztekhez STEN (Standard Tens) pontszámok, Studentt-tesztet végeztünk annak tesztelésére, hogy van-e szignifikáns különbség a SIPS betegek közöttés vezérlők. Egyoldalú Fisher-féle egzakt tesztet végeztek annak tesztelésére, hogy van-e szignifikánsnagyobb számú beteg klinikailag szignifikánsan alacsony STEN pontszáma a négy típusrakognitív képességek.

Minden olyan klinikai teszt esetében, ahol a különböző nyers értékek alig követték a normális értékeketeloszlás, Box-Cox transzformációt hajtottunk végre, hogy illeszkedjen az állapotkontrollokból származó értékekheznormál eloszlásba. Egy bootstrapt-tesztet is végeztek a klinikai vizsgálatokongenerálja ap-értékeket, és az FDR-eket is kiszámították.A hosszú COVID alatt hat hónap után fennmaradó tünetek prevalenciájáról számoltak beegy friss tanulmánybancikk Függelékéből és 11a ábrájából lett lekérve ésösszehasonlítva a SIPS betegek megfelelő tüneteivel.Az összes elemzést és vizualizációt az R programmal végeztük.

3. Eredményeka krónikus fáradtság szindróma terápiája

Az eredmények között szerepel a beteg által bejelentett egészségi állapot és tünetek (szakasz3.1), tevékenység,alvásfigyelés és kognitív tesztek (szakasz3.2), Klinikai laboratóriumi vizsgálatok(Szakasz3.3), valamint antigén- és antitesttesztek vírusos és bakteriális kórokozók ellen (szakasz3.4). ÖsszesAz alábbiakban ismertetett eredmények a teljes kohorsz adatain alapultak, hacsak másképp nem jelezzük. 

3.1. A betegek által bejelentett egészségi állapot és a súlyos betegség tünetei

3.1.1. A betegek demográfiai jellemzői és életminősége

A vizsgálati alanyok demográfiai adatait a táblázat mutatja1. A SIPS-benbetegeknél a betegség időtartama 2,4 év és 50 év között mozgott, átlagosan14,5 év. Míg az összes beteg otthon volt, felüknek jelentős szüksége volt rásegítségnyújtás és gyakori orvosi ellátás, 35 százalékuk pedig fogyatékos és speciális ellátásra szorult éssegítségnyújtás, amint azt a Karnofsky-skála is jelzi.

Asztal 1.A súlyos myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság demográfiai adatai és életminőségeszindrómás (ME/CFS) betegek és egészséges kontrollok

Az SF-36 eredmények azt mutatták, hogy a SIPS-ben szenvedő betegek szignifikánsan alacsonyabb pontszámot értek el ehhez képestegészséges kontrollokkal (táblázat1 és ábra1a) Különösen a fizikai eredményekműködés (PF), szerepkorlátozás a fizikai egészség miatt (RP), általános egészség (GH), vitalitásAz /energy/fatigue (VT) és a társadalmi működés (SF) mindegyike rendkívül alacsony voltkevesebb, mint 20. Amint az ábrán látható1a, az általános betegek pontszámaihoz képestME/CFS, mind az öt skála szignifikánsan tovább csökkent a SIPS-betegeknél.Ez összhangban van más, az ME/CFS életminőségével foglalkozó tanulmányokkal is. Mertexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 abetegek (35.2± 21,9 és 32,5± 19.1 a kezelt és a placebo csoportra vonatkozóan), míg ebben a vizsgálatban a PF pontszám az volt<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). A miénkAz eredmények arra utaltak, hogy a súlyos betegségek nagymértékben csökkentették ezek életminőségétbeteg betegeknél, még az általános ME/CFS betegpopulációnál is tovább.

1.ábra.Súlyosan beteg myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma (ME/CFS) életminőségének összehasonlításaés egyéb súlyos betegségek. (a) Súlyos betegségben szenvedő betegek vizsgálata (SIPS), általános CFS-betegek és egészséges betegek SF-36 pontszámavezérlők. Összehasonlítva az általános CFS-betegpopulációval, a fizikai működés (PF) pontszámai, a szerepkorlátok miatta fizikai egészség (RP), az általános egészségi állapot (GH), a vitalitás/energia/fáradtság (VT) és a szociális működés (SF) szignifikánsan alacsonyabb volt.(b) tSNE of SF-36 pontszámok SIPS, általános CFS és egyéb egészségügyi állapotok. T2D – II-es típusú cukorbetegség, HT – magas vérnyomás,CHF – pangásos szívelégtelenség, COPD – krónikus obstruktív tüdőbetegség, MSC – mozgásszervi panaszok, BPH –jóindulatú prosztata hiperplázia, AMI – elülső szívizominfarktus és OA – osteoarthritis. Az életminőség pontszámaiA SIPS-betegek egyértelműen elkülönültek a kontrollcsoportoktól, és a legpozitívabban korreláltak a pangásos szívelégtelenséggel(CHF) és legnegatívabban korrelált a klinikai depresszióval.

Másrészt az érzelmi problémák (RE) miatti szerepkorlátozások sokkal kisebbek voltakbefolyásolta, majd a mentális egészség/érzelmi jóllét (MH), SIPS betegeknél, amelyekhasonlónak tűnt az általános ME/CFS-hez (ábra1a). Ezután összehasonlítottuk a SIPS SF-36 pontszámát más egészségügyi állapotok értékévelaz USA. Az eredmények azt mutatták, hogy a SIPS SF-36 pontszáma jól elkülönültaz Egyesült Államok általános lakossága, valamint egyéb egészségügyi állapotok (ábra1b). Ahhoz képestA súlyosan beteg ME/CFS betegek hatnál alacsonyabb pontszámot értek elnyolc skála, kivéve RE és MH (S1a ábra). Ezen túlmenően ezen egészségügyi állapotok közötta SIPS-betegek életminőségi pontszámai a legpozitívabban korreláltak a pangásos betegséggelSzív elégtelenség (r = 0.63), és a legnegatívabban korrelált a klinikai depresszióval(r = −0.33) (S1b ábra).

3.1.2. A beteg által bejelentett egészségi állapot

Számos kérdőívet adtunk ki az egészségi állapot értékelésérebetegek. Öt PROMIS műszert alkalmaztak, amelyek a fizikai,mentális és szociális jólét a páciens szemszögéből. A táblázat szerint2, ahhoz képesta kontrolloknál a súlyosan beteg betegek jelentős fáradtságról, alvászavarról számoltak be,alvással összefüggő károsodás, fájdalomélmény (fájdalomviselkedés) és a fájdalom interferenciájatevékenységekre (fájdalom interferencia).

Hasonlóképpen a pittsburgi alvásminőségi index (PSQI) eredményeinek elemzése is azt mutatta,jelentősen alacsonyabb alvásminőséget, több alvászavart és rosszabb globális PSQI-t abetegek a kontrollokhoz képest. Ezenkívül a betegek közül 4 (20 százalék) valószínűleg nyugtalan voltLáb szindróma (RLS).

3.1.3. A betegek gyakori tüneteinek értékelése

Adatok olyan specifikus tünetekről, amelyek ismerten korrelálnak az ME/CFS-szelszerezték megszabványosított kérdőív segítségével. Az eredményeket az S2a ábra mutatja, jelezve, hogyegy beteg vagy kontroll egy bizonyos károsodást vagy a károsodás mértékét tapasztalta. ÁbraAz S2b ezen tünetek hierarchikus csoportosítását mutatja a betegek között, ahol a tünetekaz alvászavarral kapcsolatos és a fájdalommal kapcsolatos tünetek csoportosulnak. EzekAz egyes tüneteket ezután 12 tüneti kategóriába sorolták, amelyeket megemlítettekaz ME/CFS IOM és ICC leírásában. Az egyik rendkívül beteg beteg voltnem tudta kitölteni a kérdőívet, és nem szerepelt a downstream elemzésben.

ábrán látható módon2a, minden betegnél volt fáradtság, alvászavar és terhelés utáni állapotrossz közérzet, és vagy kognitív károsodás (19/19 vagy 100 százalék), vagy ortosztatikusintolerancia (15/19 vagy 79 százalék), vagy mindkettő. Ezért minden beteg megfelelt az IOM ME/CFS-nekdiagnózis kritériumai. További tünetek közé tartozik a fájdalom, a neuroszenzoros zavar, az influenzaszerűségtünetek és/vagy vírusfertőzésekre való hajlam, gyomor-bélrendszeri károsodások,Genitourináris károsodás és légzési elégtelenség.

Nevezetesen, a betegek 100 százaléka(19/19) jelentős fájdalomtól szenved, és 89 százalékuk (17/19) fényérzékeny,zaj, rezgés, szag, íz és érintés (S2a ábra).Ezt követően megvizsgáltuk a súlyos betegek 3 legproblémásabb tünetét(Ábra2b). A betegek által bejelentett tünetek a következők voltak: fáradtság (85 százalék), fájdalom (65 százalék),kognitív károsodás (50 százalék), ortosztatikus intolerancia (45 százalék), alvászavar (35 százalék), terhelés utánirossz közérzet (30 százalék), neuroszenzoros zavar (30 százalék), gyomor-bél traktus károsodás (30 százalék), influenzahasonló tünetek (15 százalék), és a termosztatikus stabilitás elvesztése (5 százalék). Fáradtság és terhelés utánia rossz közérzetet a leggyakrabban a legzavaróbb tünetnek minősítették a betegek 50 százaléka és 20 százaléka.a betegek, ill

2. ábra.Súlyos ME/CFSP-betegek gyakori tünetei.

(a)A SIPS-betegek tüneteinek hasonlósága és változatossága

és(b)a SIPSPatients három legproblémásabb tünete.

3.2. Súlyos ME/CFS-betegek aktivitás-, alvás- és kognitív tesztjei

A vizsgálatban részt vevő súlyosan beteg betegek otthon voltak, és több mint 14 órát töltötteknaponta ülve és fekvő helyzetben, a beteg vagy a gondozó bejelentése szerint. Nak nekobjektív figyelemmel kíséri a súlyosan beteg betegek fizikai aktivitását, a betegeket biztosítottukFitBit eszközzel. A SIPS-betegek által megtett napi medián lépésszám 912 volt, ami az voltszignifikánsan alacsonyabb, mint az egészséges kontrolloké, valamint a jelentett értékekkorábbi tanulmányok az amerikai lakosságról, és hasonló eredményeket láttak a napilapbantávolság, a megtett FL-szintek száma és az elégetett kalóriák száma. Ezek az eredmények megerősítették, hogy aa betegek mobilitását erősen korlátozta a betegség.

Alvással kapcsolatos problémák, mint például álmatlanság, alvászavarok és nem frissítő alvás,az ME/CFS fő tünetei közé tartoznak. A betegek éjszakai alvása az voltnon-invazív Sleep Profiler (Advanced Brain Monitoring) monitorozása. Alvási idő ésFelülvizsgálták a hatékonyságot, az alvási architektúrát, a késleltetéseket, a folytonosságot, a horkolást és a kardiota vizsgálati személyzet által, és a megállapított normatív tartományokhoz képest elemezték. Öt paramétert azonosítottak az alvásprofilban, ahol a betegek több mint 50 százaléka,a mérések következetesen kívül esnek a normál tartományon, vagyis vagy kizárólagosana normál tartomány alsó határa alatt vagy felső határa felett. Ábra3a mutatjaezt az öt paramétert és azon betegek százalékos arányát, akiknek a paraméterei kiestek anormál tartományok. A súlyosan beteg betegek 75 százalékánál volt abnormálisan magasabb a számébredések (Awakening/hrNagyobb vagy egyenlő30 s), 65 százalékuk abnormálisan hosszabb volt az ébrenléti idő után elalvás utánkezdete (ébredés elalvás után), és 50 százalékuknál az alvás hatékonysága (alvási hatékonyság) alacsonyabb voltnormál tartomány. Továbbá az EEG-profilból kiderült, hogy a betegek 70 százalékánál a százalékosaz R stádium (REM) a normál tartomány alatt volt, és fordítva, a betegek 90 százalékánál aaz N1 stádium százalékos aránya a normál tartomány felett volt. A megfigyelt magas százalékokAz N1 stádium és az R stádium alacsony százaléka összhangban volt a gyakori felébredésselezeknél a betegeknél megfigyelt alvás alatt. 

ME/CFS-ben elterjedtek a kognitív rendellenességek, amelyek közé tartozik a rossz figyelem éskoncentráció, lassú információfeldolgozás, valamint károsodott memóriaregisztráció és -konszolidáció. A betegek és a kontrollok kognitív teljesítményét értékeltékWebNeuro tesztek (Brain Resource Group) segítségével. A kognitív képességek négy típusa – a figyelem,labirintus, memória és érzelmek azonosítása – értékelték és összehasonlították a megállapítottakkalnormál tartományok. 

A betegek és a kontrollok összehasonlításakor a legjelentősebb különbséga SIPS-betegek nagyobb száma, akiknek problémái voltak az érzelmek azonosításával,ahol a pontszámok kívül esnek a normál tartományon (a betegek 94 százaléka vs. a betegek 40 százalékavezérlők,p = 0.005). Különösen a betegek reakcióideje volt szignifikánsan hosszabbmint a boldogság és a harag irányítóié (p {{0}},015 és 0,007).Ráadásul a betegek több figyelemproblémát mutattak, mint a kontrollcsoportok (a betegek 81 százalékabetegek a kontrollok 40 százalékával szemben,p = 0.043). Ezzel szemben a SIPS-betegek nem mutattak ajelentős különbség a memória és a labirintus pontszámaiban. Hasonlóképpen nem azonosítottunk egyet semkonzisztens különbség a betegek és a kontrollok között az EEG-jel monitorona kognitív tesztek során vették, ami potenciálisan a heterogenitásnak köszönhetőszerzett adatok.

3. ábra.Súlyos ME/CFS-betegek alvásfigyelése és kognitív tesztjei. (a) Öt paraméter az éjszaka folyamána Sleep Profiler által végzett megfigyelés, ahol az értékek vannakNagyobb vagy egyenlőA betegek 50 százaléka folyamatosan a normál tartományon kívül volt. Ezekinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), hosszabb ébrenléti idő elalvás után, magasabbszázalékban az N1 szakaszban, és alacsonyabb százalékban az R szakaszban (REM). (b) A betegek és a kontrollok összehasonlítása mindegyiknéla kognitív tesztek négy szakasza közül. Az Y-tengely azon alanyok százalékos arányát mutatja, akiknél súlyos/hiányos állapotot észleltekértékvesztés. A kontrollokhoz képest a betegek szignifikánsan több problémát mutattak az érzelmek azonosításában (94 százalék).a betegek és a kontrollok 40 százaléka,p = 0.005), valamint több figyelemprobléma (a betegek 81 százaléka vs. a betegek 40 százalékavezérlők,p = 0.046). 

3.3. A klinikai laboratóriumi vizsgálatok eredményei

Szisztematikus értékelése, hogy a klinikailag felismert biomarkerek mutatják-e a különbségeta súlyos ME/CFS és az egészséges kontrollok között, kiterjedt klinikai laboratóriumebben a vizsgálatban vér-, vizelet- és nyálmintákon végeztek teszteket.A legjelentősebb különbség a súlyos ME/CFS és a kontrollok között innen származotta 4-pontos nyálkortizolszint, amelyet ébredéskor, délben, délután teszteltek,és éjszaka. Egészséges egyénekben a kortizol szintje ébredéskor és folyamatosan emelkedikcsökken a nap folyamán. ábrán látható módon4a, a súlyos betegek szignifikánsan mutattakalacsonyabb nyálkortizol koncentráció reggel, ahol a medián szint volt{{0}},20 mcg/dl és 0,45 mcg/dl a betegekben és a kontrollokban (p = 0.002). Ban benEzenkívül a kortizolszint csökkenése jelentősen csökkent a nap folyamána betegekben a kontrollokhoz képest: a kortizolszint átlagos együtthatója (meredeksége).(log skálán) idővel (órákban) volt−0.059 a betegeknél és−0.156 a vezérlőkben(p = 0.003).

4. ábra.A klinikai laboratóriumi tesztek eredményei jelentősen eltérnek a súlyos ME/CFS és a kontrollok között. (a) A 4-pont eredményeinyálkortizol ébredéskor, délben, délután és éjszaka. A súlyos betegek szignifikánsan alacsonyabb értéket mutattaka nyál kortizol koncentrációja reggel és a napi kortizol profil jelentős ellaposodása. (b–d) Eredményei aszignifikánsan magasabb koleszterin/HDL arányb), alacsonyabb albuminszint, (c) és alacsonyabb összbilirubin, (d) a vérbena betegeknél, mint a kontrolloknál.Ábra4b–d további eredményeket mutat, amelyek jelentősen eltérnek a súlyos betegek közöttbetegek és a kontrollok (FDR < 0.1).="" ezek="" közé="" tartozik="" a="" magasabb="" koleszterin/hdl="">arány (b), alacsonyabb albuminszint (c) és alacsonyabb összbilirubin (d) a betegek vérébenmint a vezérlőké. Másrészt nem volt szignifikáns különbség aa többi laboratóriumi teszt, beleértve a CBC-t DIFF/PLT-vel, a limfocita alcsoportokat, a Natural KillertSejtfunkció, Átfogó Metabolikus Panel, Szabványos Lipid Panel, Acilkarnitin profil,Szerves savak, hormonok (TSH/T3/T4, FSH/LH, tesztoszteron, ösztrogén, AVP) vizeletvizsgálata,vitaminok (B7/biotin, B12/folát, D, metil-malonsav) és válogatott kémiai elemzőanyagokés a betegség biomarkerei. Az eredményeket az S1 táblázat tartalmazza.

3.4. Vírusos és bakteriális kórokozók elleni antigének és antitestek vizsgálata

Mivel az ME/CFS betegek gyakran számolnak be vírusfertőzéssel kezdődő tünetekről, teszteltüka betegek, valamint a gyakori kórokozók csoportjának kontroll antitestjei és antigénjei.Ezek közé tartoztak a 6-os és 7-es humán herpeszvírus (HHV-6/7) elleni IgG és IgM antitestek,herpes simplex vírus 1 és 2 (HSV-1/2 vagy HHV-1/2), Epstein-Barr vírus (EBV vagy HHV-4), Citomegalovírus(CMV vagy HHV-5) és parvovírus B19. Emellett teszteket is végeztekantigénjeinek és antitesteinek kimutatásáraBorrelia burgdorferi, Bartonellafajok, ésMycoplasma tüdőgyulladás. A táblázat szerint3, nem volt kimutatható szignifikáns különbség a súlyosbeteg betegek és egészséges kontrollok az elvégzett vizsgálatokban. A minták százalékos arányaaz egyes tesztekben pozitívnak azonosított eredmények hasonlóak voltak az egyes antitest- és antigéntesztekbenvírusos és bakteriális kórokozók. Részletesebb információk az S2 táblázatban találhatók.

3. táblázat.Ellenanyagok és antigének tesztjei.

Hasonlóképpen kevés bakteriális antigén vagy IgM teszt volt pozitív a betegeknél (0/18 forBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 forBorreliaOspA, 1/19 forMycoplasma tüdőgyulladásIgM és 0/20 forPCR ofBartonellaDNS a vérben, szérumban és tenyészetben) szignifikáns különbség nélkülösszehasonlítva a kontrollok eredményeivel (0/9 forBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 érteBorreliaOspA, 0/10 forMycoplasma tüdőgyulladásIgM és 0/9 a PCR-hezBartonellaFaj a vérben,Szérum és kultúra). Ugyanazokban a mintákban az IgG antitesteket azonos arányban mutatták ki benbetegek vs. kontroll csoportban ({{0}}/18 vs. 0/9Borrelia Burgdorferi, 13/18 vs. 6/7 forMycoplasmaPneumoniae, 11/20 vs. 4/9 forBartonella Henselae, és 7/20 vs. 4/9Bartonella Quintana). 

4. Megbeszélésa krónikus fáradtság szindróma terápiája

Az ME/CFS jelentősen csökkenti a betegek életminőségét, és a súlyosaz itt vizsgált esetek szisztematikusan legyengítő betegség képét mutatják be. Súlyosan érintettaz otthonhoz kötött és többnyire ágyhoz kötött betegek nagyobb csökkenést szenvednekéletminőségükben a többi jelentős krónikus betegséghez képest, valamint az általánosME/CFS populáció. Fizikai működés közben az energia/fáradtság és a kapcsolódó működésrendkívül alacsony volt ezeknél a betegeknél, az érzelmi jólét egyértelműen kevésbé volt érintett – aegyértelmű különbséget tesz a klinikai depresszió gyakori téves diagnózisától ezeknél a betegeknél.A SIPS-betegek az IOM kritériumaiban szereplő összes alapvető tünetet mutattákés egyéb tünetekmint a fájdalom és a neuroszenzoros zavar, összhangban a korábbi jelentésekkel. A legzavaróbb tünetek a fáradtság (85 százalék), a fájdalom (65 százalék), a kognitív zavarok voltak.(50 százalék), ortosztatikus intolerancia (45 százalék), alvászavar (35 százalék), terhelés utáni rossz közérzet (30 százalék),neuroszenzoros zavar (30 százalék), GI traktus károsodás (30 százalék). Farmakológiai és nem farmakológiaiezen tünetek enyhítésére irányuló megközelítések segíthetnek az egyes betegekenkezelni ezt a betegséget, mivel jelenleg nincsenek jóváhagyott kezelések ME/CFS-re. Az alvászavarok és a kognitív károsodások az ME/CFS fő tünetei. A non-invazív alvásmonitorozás kimutatta, hogy a súlyosan beteg betegek többsége aabnormálisan sok felébredések, abnormálisan hosszú ébrenléti idő az elalvás után, ésaz alvás hatékonysága a normál tartomány alatt van, ami összhangban van a magas százalékokkalaz N1 stádiumban, és alacsony százalékban az R stádium (REM) figyelhető meg EEG-profiljukban. 

A kognitív tesztek szignifikáns különbségeket mutattak ki a súlyosan beteg betegek azonosításábanérzelmek és figyelemproblémák, miközben nem volt különbség a labirintusban ésmemóriatesztek a betegek és a kontrollok között. A megosztott figyelem károsodásakorábban ME/CFS betegeknél jelentették, és eredményeink következetesekazzal a hipotézissel, hogy a figyelem megosztottságának nehézsége jelentősen hozzájárulhatkognitív problémák az ME/CFS-ben. További vizsgálatok kifinomult módszertannalelengedhetetlenek az alvási és kognitív zavarok jobb jellemzéséhez és megértéséhezME/CFS.Jelenleg nincs diagnosztikai vizsgálat az ME/CFS-re, és elsősorban a laboratóriumi vizsgálatokdifferenciáldiagnosztikában használják alternatív állapotok és társbetegségek azonosítására.

Itt a vér-, vizelet- és nyálminták klinikai laboratóriumi vizsgálatainak kiterjedt készletét értékeltük.A súlyosan beteg betegek és a kontrollok között volt a legjelentősebb különbségalacsonyabb volt a nyál kortizol koncentrációja reggel és a napi ellaposodáskortizol profil a betegekben, összhangban a korábban közölt megfigyelésekkela napi nyál kortizol ritmusának változásai ME/CFS-ben. A többi elvégzett teszt sikerültnem mutat észrevehető jelentőséget. Miközben nem végeztük el az összes ajánlott vizsgálatotaz Egyesült Államok ME/CFS Klinikai Koalíciója, ezek a laboreredmények újra megerősítik a korlátait aszabványos laboratóriumi teszt akkumulátor ME/CFS-ben, és rávilágít a fejlesztés sürgős szükségességéreúj diagnosztikai tesztek a betegség kimutatására. 

Például a normálisnál alacsonyabb keringésa vér mennyisége összefüggésbe hozható a súlyos betegeknél észlelt ortosztatikus intoleranciávalbetegeknél, amit érdemes lenne mérni. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy sok ME/CFS-betegnél a betegség hirtelen kialakulásavírusfertőzésnek tűnik. Ezért antitesteket és antigéneket teszteltünkgyakori vírusos és bakteriális kórokozók halmazáról. Az eredmények nem mutattak akut bizonyítékota vizsgált kórokozók által okozott fertőzések a betegekben, míg a várakozásoknak megfelelően nagy százalékbanmind a betegek, mind a kontrollok közül néhány ilyen gyakori vírusos illbakteriális kórokozók. Az enterovírusokat javasolták az ME/CFS okozójakénthanem voltaknem tesztelték ebben a tanulmányban. Azt is érdemes megjegyezni, hogy bizonyos kórokozók neurotróp ésA központi idegrendszeri (CNS) fertőzés bizonyítékait nem mindig derítik fel szerológiai vizsgálatok vérvizsgálatok. Az autoantitestek további elemzése és a kórokozók kimutatása (plszekvenálás) a releváns kérdésekben, például a cerebrospinalis folyadékban (CSF), valószínűlegúj betekintést nyújt a kórokozó-expozíció és az ME/CFS közötti összefüggésbe.A súlyosan beteg betegekről és az egészséges kontrollokról gyűjtött biológiai mintáktöbb omikai tanulmányban tovább elemzik, hogy azonosítsák a gének aláírásait,fehérjék, metabolitok, nehézfémek és mikrobák súlyos ME/CFS és a kapcsolódóklinikai tünetek.COVID utáni állapotok (hosszú COVID, a SARS-CoV-2 fertőzés utáni akut következményei(PASC)), egyre nagyobb számú embert érintenek világszerte, ahol a betegekhosszan tartó fáradtságtól és egyéb tünetektől szenved. 

Egy friss tanulmány3762-ből56 országból igazolt vagy gyanított COVID-betegek azt mutatták, hogy eljött az idő a gyógyulásiga legtöbb betegnél meghaladta a 7 hónapot, ahol a betegek többségének többszöröse voltME/CFS-hez kapcsolódó tünetek. Ezért összehasonlítottuk a tünetek gyakoriságáthat hónap után megmaradt a hosszú COVID-betegeknél a súlyos betegeknélME/CFS betegeknél, és az eredmények feltűnő hasonlóságot mutattak (ábra5). Ez aláhúzzaa kutatás értéke az ME/CFS mechanizmusainak megértéséhez a kezelési ésmegakadályozza a hosszú COVID és egyéb legyengítő posztvírus állapotokat, amelyek együttesen befolyásoljákmilliókat csak az Egyesült Államokban. 

TALÁLJA MEG A LEGJOBB BOTANIKAI HOLISSZTIKAI ÁPOLÁST AZ ANTIGUE MENTESÍTÉSÉHEZ

Gondosan, kézzel készített Neuro Regen formulánk a legjobban kutatott gyógynövényeket tartalmazza. Mindegyik elképesztő potenciált mutat a fáradtság elleni küzdelemben, valamint általános ideg- és neurontámogatást.

Magába foglalja:

A fizikai fáradtság enyhítése -

① Cistanchekülönféle polifenolokat és glikozidokat tartalmaz, amelyek növelhetik az antioxidáns enzimek aktivitását, és a szabad gyökök eltávolítására szolgálnak;

③ Cistanchefunkciója vantáplálja a vesét és erősíti a jangot,és javíthatja a nagy terhelés okozta hipotalamusz-hipofízis-hipofízist A gonád tengely funkciója elősegíti a tesztoszteron szekréciót, jótékony hatással van a szervezet anabolizmusára, fáradtság gátló hatása van;

④ Cistancheszámos hatékony összetevőt tartalmaz, amelyek elősegíthetik a szervezet energiaanyagcseréjét és játszhatnak egyfáradtság gátló hatás.