Átfogó áttekintés a rák-immunitás ciklusról (CIC) a HPV által közvetített méhnyakrákban és a felmerülő terápiás lehetőségek kilátásairól 2. rész

2.2. Rögzítés és antigén feldolgozás (2. lépés)

Az antigénprezentáló sejtek (APC) jellemzője, hogy a membránjuk külső felületén mintázatfelismerő receptorok (PRR-ek) találhatók, amelyek képesek az exogén (kórokozóhoz kapcsolódó molekuláris minták – PAMP-ok) és endogén antigének (károsodások) széles skálájának felismerésére. -asszociált molekuláris mintázatok – DAMP-ok) [68]. A PRR-ekkel történő antigénkötés olyan jelátviteli utakat indít el, amelyek lehetővé teszik az internalizációt, a feldolgozást és az adaptív immunsejtek számára történő későbbi bemutatást (CIC-2. lépés) [68]. Ezen mechanizmusok változásait is megfigyelték a CC kialakulása során. Tanulmányok kimutatták, hogy a HPV-fertőzés fennmaradásának egyik fő oka az, hogy a vírus képes megzavarni a veleszületett immunitás receptorát és érzékelését, és így kijátszani a gazdaszervezet immunrendszerét.

Ennek fényében azt találták, hogy a toll-like Receptor (TLR) 9 kulcsszerepet játszik a HPV fertőzés és a méhnyakrák elleni immunválasz rendszerében [69]. In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a TLR9 megváltozott expressziója összefüggésben áll a tumor mikrokörnyezetével a HPV-vel összefüggő méhnyakrákban [69–73]. Más génexpressziós vizsgálatok csak a TLR1 szignifikáns csökkenését és a TLR3 növekedését mutatták ki az epiteliális sejtekből méhnyakrákban [74]. Ezenkívül a TLR4 receptor jelenléte pozitív korrelációt mutatott a tumor mikrokörnyezetének hipoxiás állapotával, és úgy jellemezheti ezeket a változásokat, hogy azok megfeleljenek a CC különböző stádiumainak és altípusainak, és így világosabban felismerhetőek azok funkciói. a daganatellenes immunválaszban.

Az APC-k és a tumor mikrokörnyezete közötti kölcsönhatás eredményeként az APC-k száma csökkenhet, és funkcióik megváltozhatnak [76,77]. Az APC-k számának csökkenése mind a rezidens APC-k számának csökkenéséből, mind a migrációs APC-kből ered. Kezdetben meg kell jegyezni, hogy a HPV fertőző ciklusa önmagában is egy kitérő mechanizmus a gazdaszervezet immunrendszere számára, mivel a vírus replikációja és az új vírusrészecskék felszabadulása nem okoz sejtlízist, mivel a keratinociták halála programozott. Így az APC-k migrációját aktiváló proinflammatorikus citokinek mennyisége csökken, vagy teljesen hiányzik [78]. Valójában változásokat találtak néhány citokin expressziójában, amelyek stimulálják az APC-k migrációját a tumorba. Például CC-sejtekben az APC-k csökkent vándorlását a nyaki epitéliumba az antigénfelvétel céljából a kemokin CC-motívum ligandum (CCL) 2, CCL20 és kemokin (CXC motívum) ligandum (CXCL) 14 csökkentése okozza [79– 81]. Ezenkívül a CC-vel végzett in vitro és in vivo vizsgálatok bizonyítékot találtak az LC-k CD11b és CD207 markereinek lelassulására, ami befolyásolta az antigénbefogást és csökkentette a dendritikus sejtek (DC-k) differenciálódását és érését [79–81]. Bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a HPV CCL20 célpontja a Langerhans-sejtek sejtvonzó kemokinje (LC), amely megzavarja az NF-κB útvonalat [79]. Ez az út több, a pro- és gyulladásgátló folyamatokban részt vevő gén expresszióját szabályozza, mint például a kemokinek, citokinek és adhéziós molekulák [82]. A HPV által az NF-κB út gátlására alkalmazott egyéb immunelkerülési stratégiák közé tartozik a vírus onkoproteinek kölcsönhatása a P300/CBP-asszociált faktorral (PCAF), valamint az UCHL1 fokozása [83–85].

Ezenkívül a vizsgálatok kimutatták, hogy a HPV onkoproteinek megzavarják a keratinocita és az LC közötti kölcsönhatást az adhéziós molekulákon keresztül. Az LC-k kis mennyisége a cadherin és a CC-ben található adhéziós fehérjék csökkent expressziójából adódik [77,86]. Egy közelmúltbeli tanulmány azonban, amelyben in vivo modelleket alkalmaztak, kimutatta, hogy bár az E-cadherin csökkenése megváltoztatta az LC-k morfológiáját, nem volt elengedhetetlen annak biztosítása, hogy a hámban maradjanak [87]. Ezenkívül a HPV E5 onkoprotein leszabályozza a sejtfelszíni major hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályát azáltal, hogy megzavarja az antigénprezentációt, és ezáltal a HPV-vel fertőzött sejtek felismerését a citotoxikus T-limfociták által [88,89]. További vizsgálatokra van azonban még szükség az APC-k antigénfeldolgozásának belső mechanizmusaiban jelentett változások feltárásához, beleértve az olyan tényezőket, mint a különböző HPV-törzsekkel való kölcsönhatás, a szövettani jellemzők, a mikrokörnyezeti ingerek és a klinikai stádium, valamint annak meghatározása, hogy milyen Ez jelentősen befolyásolhatja a daganatellenes immunválaszt.

A genetikai variációk, például a polimorfizmusok, az immunrendszer különböző aspektusait érinthetik, beleértve az antigének befogását és feldolgozását. Ezeknek a genetikai változatoknak a funkcionális következményei a genomban lévő variációk formájától és helyzetétől függenek, és a génfunkció elhanyagolhatótól a lényeges változásig terjedhetnek. A TLR receptorok területén végzett bioinformatikai elemzés feltárta, hogy a polimorfizmusok potenciálisan befolyásolhatják a transzkripciós faktorok kötőhelyeit, és megzavarhatják a TLR jelátviteli útvonalak aktiválódását.

Ezeknek az eszközöknek a funkcionalitásra való következtetési képessége azonban korlátozott, és további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük a változások mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusokat [90]. Mindeközben egy metaanalízist végeztek a prevalencia TLR9 és TLR2 génvariációk (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2–196 – –174 del/ins) hatásának vizsgálatára a CC előfordulására. Az elemzés feltárta, hogy a TLR9–1486T/C (rs187084) polimorfizmus a CC fokozott kockázatával áll összefüggésben, míg a TLR2–196–174 del/ins változattal nem találtak kapcsolatot [72,73]. Hasonlóképpen, egy másik tanulmány kimutatta, hogy az IL-12B rs3212227 és TLR9 rs352140 variánsok semmilyen módon nem növelték a CC valószínűségét. Ezzel szemben az XRCC3 RS861539, a TNF-rs1800629 és az IL-6 rs1800795 genetikai variációk korreláltak [91]. Egy másik génpolimorfizmus-analízis kimutatta, hogy az rs311678 SNP GG genotípusa a STING (interferon gének stimulátora) útvonal ciklikus GMP-AMP (cGAMP) génjében a méhnyak prekancerózus lézióinak szignifikánsan csökkentett kockázatával jár. Ezen túlmenően, ugyanez a tanulmány szignifikáns antagonista kölcsönhatást is talált a HPV fertőzés és az rs311678 polimorfizmus között egy additív skálán, három lókuszos interakciós modell alkalmazásával, beleértve a HPV fertőzést, a menarche korosztályát és az rs311678 SNP-t cGAS-ban [92]. A polimorfizmusok befolyásolhatják az MHC-I proteaszóma alegységeiért felelős géneket is, potenciálisan befolyásolva az antigénprezentációt. Az rs2071543 polimorfizmusról megállapították, hogy a HPV-vel összefüggő CC fokozott kockázatával jár, ha a proteaszóma 8. béta alegységének T/T és T/G genotípusaként, valamint a 9. alegység A/A és A/G genotípusaként van jelen [93 ].

Egy nemrégiben végzett metaanalízis feltárta a nem kódoló SNP-k és a rákmegelőző elváltozások és a CC közötti kapcsolatot. A tanulmány 48 polimorfizmust vizsgált, és 16 SNP-t talált (immunfehérjékhez, köztük interleukinekhez, interferonhoz, TLR-ekhez, TNF-hez, CTLA-hoz és metalloproteinázokhoz kapcsolódóan), amelyek szorosan összefüggtek a CC fokozott kockázatával [94]. Ennek alapján feltételezhető, hogy a polimorfizmusok széles körben megfigyelhetők a HPV-vel összefüggő CC elleni immunválaszrendszerrel kapcsolatos génekben, és egy dinamikus környezethez való alkalmazkodást jelenthetnek. A polimorfizmus-vizsgálatok eredményei azonban eltérőek lehetnek a különböző populációk és etnikumok között. Ezeknek a vizsgálatoknak is vannak korlátai, többek között: (a) a metaanalízisben szereplő tanulmányok eltérései, (b) bizonyos polimorfizmusokat vizsgáló tanulmányok alacsony száma és (c) a publikációs torzítás lehetősége. Mindazonáltal a HPV által kiváltott karcinogenezishez kapcsolódó genetikai polimorfizmusok közötti funkcionális különbségek kísérleti validálása segíthet célzott immunterápiák kidolgozásában meghatározott populációk számára.

2.3. Az immunsejtek beindítása és aktiválása (3. lépés)

Az antigének befogása és feldolgozása után a T-sejtek aktiválása és aktiválása naiv T-sejtekből történik (3. lépés) (1. ábra). Ez megköveteli, hogy az APC-k a nyirokcsomókba vándoroljanak. Azonban a CCR7 alacsony expressziójával összefüggő csökkent migrációs kapacitást figyeltek meg, amely a T-sejtek perifériás szövetekből való kilépéséhez és a nyirokcsomókba való belépéshez szükséges receptorhoz kapcsolódik [95]. Az érintett mechanizmusok között bizonyítékot találtak arra, hogy a HPV-ből származó E6 és E7 fehérjék a méhnyakrák sejtvonalakban az IL-6 fokozásával csökkentik a CCR7 szabályozását [96,97]. Másrészt az in vitro modellek azt mutatták, hogy az s-Poly-I:C-vel stimulált CC-kből származó LC-k expresszálják a CCR7-et, és növelik a ligandjukhoz (CCL21) való migrációt, ami hangsúlyozza expressziójuk fontosságát az LC-k migrációjában nyirokcsomók a T-sejtek feltöltéséhez [98,99].

Amint az APC-k beszivárognak a nyirokcsomókba, naiv T-sejtekkel találkoznak, ahol megkezdik a feltöltődést és az aktiválást. Ebben a fázisban a CC-vel végzett in vivo kísérletek során megfigyelték, hogy az LC-k prime CD8 plusz T-sejtek mérsékelt proliferációs aktivitással, alacsony IFN-termeléssel és magas IL-10 szinttel [100] és IL-17A [101]. Az IL-10 (gyulladásgátló citokin) konkrét esetében meg kell jegyezni, hogy a CC-ben a keratinociták, a makrofágok és az LC-k is fokozott IL-10-termelést mutatnak [102], és egy tanulmány azt is megfigyelte. hogy a Treg sejtek in vitro az IL-10 hatásai révén csökkentik a naiv T-sejtek aktivációs kapacitását, ami az immunválasz visszacsatolási mechanizmusaként értelmezhető [102,103]. Kimutatták, hogy a miR-155 expressziós szintjének csökkenése összefüggésbe hozható a HPV fertőzéssel, és kedvező mikrokörnyezetet teremt a karcinogenezis számára az IFN expressziójának csökkentésével és az IL-10 expressziójának növelésével [104,105]. Ezenkívül az E7 HPV-16 fehérjét expresszáló K14E7 egereket használó in vivo modellek a CD8 plusz T-sejtek LC-k általi aktiválásának csökkenését mutatták [106], a DC-k által aktivált Th1-sejtek számának csökkenése, ami túlsúlyban van. a Foxp3 plusz fenotípusú T-sejtek beindítása, valamint a CD73 és a folát receptor 4 magas expressziója CD4 plusz naiv T-sejtekből [107]. Azonban váratlanul egy másik tanulmány, amely az E7 HPV-16 fehérjét expresszáló in vivo egérmodellt alkalmazta, annak ellenére, hogy csökkent az LC-k száma és aktiválási markerei; továbbá a CD8 plusz citotoxikus T-sejtek beindításának csökkenése független volt az LC-ktől [108].

Ez utóbbi megfigyelés összefügghet azzal a ténnyel, hogy az APC-knek több altípusa van, és ezek az érés változó szakaszait mutatják. Ennek alátámasztására in vitro vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak arra vonatkozóan, hogy a Langerin-DCs altípus prime CD8 plusz T-sejtek fokozott proliferatív aktivitással, magas IFN-termeléssel és alacsony IL-10-vel rendelkeznek [109]. Azonban további vizsgálatokra van szükség, amelyekben az APC-altípusok közvetlenül részt vesznek az egyes T-sejt-altípusok beindításában és aktiválásában, a CC altípustól függően. Így például, amikor a T-sejt-altípusokat hasonlítottuk össze cervicalis adenocarcinomából (ADC) származó tumor-elvezető nyirokcsomókban, nagyobb volt a T-sejtek jelenléte, túlsúlyban a Tregs-sejtek, a CD8 plusz T-sejtek nagyobb arányban. "kipufogó" profil, magasabb szintű CD8 plusz központi memória T-sejtek (TMC CD27 plusz CD45RA-) és CD8 plusz effektor memória T-sejtek (TEM CD27-CD45RA-), mint a nyaki laphámsejtes karcinóma (SCC) esetében. [110]. Ezért a CC szövettani altípusai között különbségek vannak (a T-sejtek beindítása és aktiválása szempontjából), amelyeket fel kell tárni.

2.4. Az immunsejtek vándorlása a daganatba (4. lépés)

Ezt követően az APC-k által feltöltött és aktivált T-sejteknek a tumorba kell vándorolniuk (4. lépés). Ahogy az előző lépéseknél megfigyeltük, számos rendellenességet találtak. Így bizonyos kemokinek jelenléte különösen fontosnak bizonyult. Például a CC sejtek megnövelték az IL-6 termelését, ami a stroma fibroblasztjait CCL20 citokin termelésére serkenti a CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP ) jelátviteli útvonalon keresztül, ami viszont a megnövekedett tumorhoz kapcsolódik. CD4/IL17/CCR6 plusz Th17 pro-tumorigén sejtek toborzása [41,101]. Ezenkívül az in vivo és in vitro modellek azt mutatták, hogy a HPV E7 onkoprotein csökkenti a CXCL14 expresszióját a CXCL14 promoter hipermetilációjával. Ily módon ennek a kemokinnek a kényszerített expressziója CC-ben felgyorsítja az NK-sejtek, a CD4 plusz T-sejtek és a CD8 plusz T-sejtek migrációját a helyi környezetbe [111,112]. Hasonlóképpen, az XCR1 alacsony expressziója a DC-kben fontosnak bizonyult, mert csökkenti a CD8 plusz T-sejtek közvetlen migrációját a CXCL1 kemokin ligandum kölcsönhatása révén, valamint saját és az NK-sejtek aktiválódását [113,114]. Továbbá, in vitro a CXCL9, CXCL10 és CXCL11 kemokin receptor ligandumoknak a mátrix metallopeptidáz protein 9 (MMP-9) általi hasítása a T-sejt-migráció csökkenéséhez vezetett; A korábbi eredményekkel összhangban az MMP9 gátlása a CXCL10, az IL-12p70 és az IL18 fokozott expresszióját mutatta [115].

Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a változások a CC szövettani altípusától függően eltérőek lehetnek. Így a T-sejtek migrációja az ADC-ben alacsonyabb, mint az SCC-ben; ezt az egyedülálló tulajdonságot a CXCL9, CXCL10 és CXCL11 alacsony expressziójával hozták összefüggésbe ADC-ben az SCC-hez képest, és úgy gondolják, hogy ez a hagyományos 1-es típusú DC-k (cDC1) nagyobb jelenlétének tulajdonítható az SCC-ben, nem pedig az SCC-ben. ADC, amely a citokinek magasabb termelésével jár, amelyek stimulálják a citotoxikus CD8 plusz T-sejtek migrációját a tumorba [110]. Ezenkívül a CCL4 és -Catenin alacsony expresszióját, valamint pozitív korrelációt találtak szintjei és a tumorba infiltráló cDC1 között [110]. Így a T-sejt citokinek kemoattrakciójának profilváltozata részben megmagyarázhatja a CC-ben az immunsejtek migrációs hibáiban megfigyelt heterogenitást.

2.5. Immunsejtek beszivárgása a daganatba (5. lépés)

Feltöltés és aktiválás után a T-sejtek beszivárognak a tumorszövetbe (5. lépés). Ebben a lépésben a CD4 plusz Th17 T-sejtek és a Foxp3 plusz T-sejtek nagyobb infiltrációs rátával rendelkeznek, mint a normál szövetekben. Úgy gondolják, hogy ez a két sejtaltípus hozzájárul a tumor progressziójához az IL-6, IL-10 és a transzformáló növekedési faktor (TGF-) növekedése révén [101,116]. Ezenkívül egy immunhisztokémiai vizsgálat a STING-szintek, a CD103 plusz T-sejt-infiltráció és a méhnyakrák prognózisa közötti kapcsolatot vizsgálta. Ez a tanulmány megállapította, hogy a magas STING-szint és a magas CD103 plusz T-sejt-infiltráció kombinációja a méhnyakrák jobb prognózisának elérésének eszköze. Mindazonáltal meg kell jegyezni, hogy további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük az ezen összefüggések hátterében álló mechanizmusokat, és meghatározzuk az STING és a CD103 plusz T-sejt-infiltráció pontos potenciálját, mint méhnyakrák terápiás célpontját [117]. Ezenkívül a bizonyítékok alátámasztják azt a nézetet, hogy az extracelluláris mátrixban a tumorsejtek fejlődése és progressziója által előidézett változások fontos szerepet játszanak az immunsejtek beszivárgásának szabályozásában. Így például a tumorsejtek stimulálják a mátrix komponensek fibroblasztok általi szintézisét azáltal, hogy sűrűbb struktúrákat hoznak létre, amelyek akadályozzák az immunsejtek, például a CD8 és a T-sejtek beszivárgását [118]. A tumornövekedés és a csökkent T-sejt-infiltráció melletti metasztázisok fokozódását elősegítő mechanizmusok egyik bizonyítéka az extracelluláris mátrix és a növekedési faktorok és citokinek általi stimulus átalakulása [115,119].

Ennek megfelelően a méhnyak krónikus gyulladásos és daganatos állapotaiban megnövekedett az extracelluláris mátrix fehérjék, például a fibronektin 1 (FN1), MMP1 és MMP9 termelése [51,119–122]. Ezen túlmenően a szerzők pozitív összefüggést mutattak ki expressziós szintjük és a krónikus gyulladásos folyamatok, a klinikai progresszió, az invázió és a tumormetasztázisok növekedése között [119,120,122]. Emiatt az MMP9 más tumormarkerekkel, például CA{11}} kombinált alkalmazása javasolt a CC diagnosztizálására [121]. In vitro vizsgálatokat végeztek SiHa, HeLa és C-33A sejtekkel e sejtek migrációjának elemzésére, és azt találták, hogy a mikrobiota laktobacillusai által gyakran termelt fenil-tejsav (PLA) fokozza a sejtmigrációt és az MMP9 expresszióját. [123,124]. Azt javasolták, hogy az NF-kB jelátviteli útvonal aktiválásával fokozódjon az IκB és a p65 faktor nukleáris transzlokációja a PLA inger hatására [124]. Az MMP9 expresszió szabályozásában javasolt mechanizmusok között szerepelt a méhnyakrák tumorsejtek IL-6 termelésének növekedése [95]

A méhnyakrák kóros neovaszkularizációs folyamata bebizonyította, hogy ez nem csak a daganatsejtek vérellátásával függ össze; hozzájárul a daganatos immunszuppresszív környezet kialakításához is. Ennek az az oka, hogy az angiogenezis anomális módon megy végbe, és az immunszuppresszív sejtek differenciálódásához, valamint a citotoxikus immunsejtek infiltrációs képességének és funkciójának csökkenéséhez vezet [125]. Amikor immunhisztokémiai technikákat alkalmaztak méhnyak laphámsejtes karcinómában, a hipoxia-indukálható faktor -1 (HIF-1) (a) felülszabályozottnak, (b) rosszabb prognózishoz vezetett [126], és (c) az ebben a folyamatban részt vevő lehetséges fehérjeként azonosították. Úgy gondolják, hogy a tumor mikrokörnyezet által generált hipoxia serkenti a HIF-1 és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) expresszióját, miközben kóros angiogenezist okoz, és megváltoztatja egyes intercelluláris adhéziós molekulák (ICAM) expresszióját és a vaszkuláris sejtadhéziót. molekulák (VCAM) [127].

Különböző HPV-típusokkal fertőzött méhnyakrák sejtvonalak összehasonlításakor megfigyelhető volt, hogy a származástól függően eltérések mutatkoznak az immunsejtek infiltrációjában. Például in vivo és csupasz egerek és RAG1-/- modellek alkalmazásával a SiHa (HPV16 plusz) és Hela (HPV18 plusz) sejtek nagyobb infiltrációt mutattak a gyulladásos sejtekbe, mint a C33A sejtek (HPV-) [128]. Ezenkívül a makrofág migrációt gátló faktor (MIF) és a CCL5 magas szintje volt megfigyelhető minden sejtben; azonban csak a SiHa és a HeLa sejtek szabályozzák le az ICAM expresszióját, és a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) szabályozását a C33A sejtek, míg a SiHa és HeLa sejtek csökkentették [128]. Ezért javasolt a méhnyakot krónikusan fertőző HPV különböző típusait is figyelembe venni, hogy tisztázzuk a méhnyakrák daganatok immunsejtek infiltrációjában megfigyelt különbségeket.

2.6. Tumorsejtek felismerése az immunsejtek által (6. lépés)

Ezt követően a T-sejtek beszivárognak a tumorszövetbe, és ez lehetővé teszi számukra, hogy felismerjék a rákos sejteket. Bizonyítékot találtak azonban olyan méhnyakrák daganatsejtekre, amelyek az MHC számos génjét lelassítják, ami azt eredményezi, hogy a citotoxikus T-sejtek és NK-sejtek csökkentik a tumorsejtek felismerését [129,130]. A méhnyakrákban talált, csökkentett MHC-I gének közé tartozik a humán leukocita antigén (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E és HLA g [131]. Bizonyítékot nyújtottak a fej-nyaki rák kialakulására az érintett downregulációs mechanizmusok, valamint a HPV krónikus fertőzés által okozott CXCL14 expresszió csökkenésének, és ezáltal az MHC-I gének downregulációjának azonosítására [112]. Úgy gondolják, hogy ez hasonló módon történhet méhnyakrákban [112]. Ezért in vivo és in vitro vizsgálatokat végeztek annak bizonyítására, hogy a cervicalis adenocarcinomában a circEYA1 egy cirkuláris RNS leszabályozott, és képes befogni a miR-582-3p-t felfelé szabályozó CXCL14-et [132]. Ezen túlmenően, immortalizált keratinocitákkal végzett metilóm-vizsgálatok azt találták, hogy a HLA-E gén disztális promoter eleme (CGI) az E7 HPV onkoprotein által okozott hipermetilációt mutat, és összefüggésben áll annak downregulációjával [131]. Mindazonáltal több epigenetikai vizsgálatra van szükség annak érdekében, hogy megértsük a tumorsejtek T-sejtek általi immunológiai felismerésének sajátos mechanizmusait.

Az MHC-II komplex gének expressziójuk változásainak is célpontjai voltak. Így a K14.E7 egereket használó in vivo modellek az MHC-II csökkenését mutatták be a beszivárgó epidermális LC-kben, valamint a csökkent immunválaszhoz kapcsolódó gének, például az indoelamina{4}}dioxigenáz (IDO) 1 növekedését, Arginase 1, IL-12/23p40 és IL-6 [106]. Továbbá azt találták méhnyakrákban, hogy a Foxp3 plusz Treg sejtek, a membránhoz kapcsolódó E3 ubiquitin ligáz RING-CH (MARCH) 1 és E3 ubiquitin ligáz in vitro upregulációja. Ezek a fehérjék lebontják a DC CD86-át és MHC-II-jét, amelyeket a Foxp3 plusz Treg sejtek által termelt IL-10 közvetít [103]. Úgy tűnik, hogy az extracelluláris mátrixban jelenlévő fehérjék is fontos szerepet játszanak a tumorsejtek felismerési mechanizmusában. Ennek fényében bizonyítékot találtak arra, hogy a galectin protein (Gal) 3 megakadályozza a TCR és a CD8 receptorok közötti kölcsönhatást, inaktivációt okozva és immunszuppresszív aktivitást indukál [133]. Így a tumorsejtek immunsejtek általi felismerése globálisan megváltozhat, nem csak az MHC-I komplex útvonalon.

2.7. A daganatsejtek elpusztítása (7. lépés)

Végül, miután a T-sejtek felismerték a tumorsejteket, be kell indítani azokat a mechanizmusokat, amelyek a daganatsejtek pusztulásához vezetnek (7. lépés). Az ebben a szakaszban feltárt hibák jelei közé tartozik a társgátló molekulák, például az indukálható T-sejt-kostimulátor ligandum (ICOSLG), a CD276, a V-set domént tartalmazó T-sejt aktivációs gátló (VTCN) és programozott sejthalál fehérje ligandum (PD-L), amelyről kimutatták, hogy a daganatellenes immunválasz egyik fő gátló mechanizmusa [134,135]. A HPV-vel összefüggő méhnyakrákban magas szintű PD-L1 és interferon-indukálható 16 receptor (IFI16) expressziót figyeltek meg, és ezt az expressziót a tumor progressziójával hozták összefüggésbe. Továbbá kimutatták, hogy az IFI16 képes serkenteni a PD-L1 expresszióját az STING-TBK1-NF-kB útvonalon keresztül [136].

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a méhnyakrákos betegek T-sejtjei fokozott PD-1 expressziót mutatnak, ami nagyobb TGF- és IL-10 termeléséhez, csökkent IFN-szinthez és károsodott T-sejt proliferáció, ezáltal immunológiai tolerancia kialakítása és a tumor növekedésének elősegítése [135,137]. Ennek alátámasztására az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a PD-L1 expressziójának gátlása CaSki sejtekben a CD8 plusz T-sejtek fokozott proliferációjával és citotoxikus aktivitásával függ össze [138,139]. Ezen túlmenően a PD-1 fokozott expressziója mellett a CD8 plusz beszűrődő T-sejtek laphámsejtes karcinómában magasabb „kimerülési” profillal, valamint a T-sejt immunglobulin és a mucin-domént tartalmazó (TIM) 3-at tartalmazó mucin-domén szintjének fokozódásával rendelkeznek. és a limfocita aktivációs gén (LAG) 3 [110]. In vitro vizsgálatok során azt találták, hogy a magas kockázatú HPV E2 fehérje leszabályozza a STING-et, a daganatok veleszületett immunválaszrendszerének érzékelőjét, amely segíti az I-es típusú IFN-ek termelődését [139].

A HPV-vel kapcsolatos CC STING funkciójának pontos változásai még nem teljesen tisztázottak. Egy in vitro vizsgálat azonban kimutatta, hogy a HPV16 E7 fehérje kölcsönhatásba léphet az NLRX1-gyel, és növelheti az STING érzékelő forgalmát, ami az interferonválasz csökkenéséhez, valamint a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) kialakulásához és progressziójához vezet. A HPV16 E7 fehérje, az NLRX1 és a HNSCC-ben talált STING közötti kölcsönhatás arra utalhat, hogy a CC-ben a gazdaszervezet immunválasz rendszerében hasonló szabályozó mechanizmus működik [140]. Ezenkívül arról számoltak be, hogy a HPV E7 fehérje epigenetikai mechanizmusokon keresztül elnyomhatja a STING expresszióját [141]. Ennek eredményeként felmerült, hogy az STING jelátviteli útvonal a CIC kulcsfontosságú vezérlőjeként működhet, nemcsak azáltal, hogy szerepet játszik a tumorsejtek elpusztításában, hanem aktiválja a DC-ket, fokozza az antigénprezentációt, aktiválja és differenciálja a T növekedését. -sejtek, serkentik a citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) beszűrődését és gátolják az immunszuppresszív szabályozó T-sejtek beszűrődését [20].

A CD8 plusz T-sejt citotoxicitás tekintetében az E-cadherin csökkent expresszióját találták, ami a méhnyakrák rosszabb prognózisával függött össze [142,143]. Az E-cadherinről kimutatták, hogy fontos szerepet játszik a polarizációban és a citotoxikus szemcsék felszabadulásához, amelyeket a CD8 plusz citotoxikus T-sejtek használnak a tumorsejtek elpusztítására, amelyeket a tumorba infiltráló T-sejtek integrin E (CD103) és a kölcsönhatás stimulál. A tumorsejtek E-cadherinje [144–148].

Egyes metabolitoknak a celluláris immunválaszra gyakorolt ​​hatását is tanulmányozták. Így pozitív korrelációt találtak a rákos sejtek által termelt triptofán metabolitok koncentrációja és a daganat progressziója és a nyirokcsomó-metasztázis között a méhnyak laphámsejtes karcinómájában [149]. A vizsgált metabolitok között szerepel a kinurenin, míg a kinunerin/triptofán arány nőtt méhnyakrákban [150]. A méhnyakrák különböző vonalaival végzett in vitro vizsgálat kimutatta a triptofánt lebontó IDO1 enzim fokozódását; in vitro lelassulása azonban nem mutatott különbséget a tumorsejtek növekedésében [151]. Mindazonáltal a BALB/c nude és K14.E7 (E7 HPV gént expresszáló) egérmodellekkel végzett in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy az IDO1 downregulációja szignifikánsan összefügg a beszűrődő NK-sejtek számának növekedésével és a tumornövekedés csökkenésével [151,152]. A K14.E7 egérmodellekben szerepet játszó mechanizmusokat úgy azonosították, hogy megjegyezték, hogy az IDO1 fokozódása az IFN lokális szekréciójával és a CD8 plusz T-sejtek elnyomásával függ össze [152].

Ebben a szakaszban az immunválasz CD4 plusz T-sejtek általi szabályozása is különösen fontosnak tűnik. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a humán immundeficiencia vírus fertőzés (HIV) által immunszuppresszióban szenvedő betegeknél magasabb a méhnyakrák előfordulása [153,154]. Megfigyelték, hogy a keringő CD4 plusz NKG2D plusz T-sejtek megnövekedett száma és a CD28 kostimuláló receptorok alacsony expressziója méhnyakrákos betegekben a citotoxikus markerek gyakoriságának csökkenésével és a proinflammatorikus citokinek termelésének csökkenésével függ össze [155]. Ezenkívül bizonyítékot találtak arra, hogy a galektin-1 fehérje (Gal-1) indukálja a CD4 plusz Th17 és Th1 sejtek kiürülését, és indukálja a Tregs sejtek proliferációját [133].

A különböző immunsejt-altípusok közötti kölcsönhatás szintén befolyásolhatja a tumorsejtek pusztulását. Ennek megfelelően az in vitro vizsgálati modellek azt mutatták, hogy az s-Poly-I:C-vel stimulált méhnyakrák LC-k fokozott expresszióját mutatják a sejtérési markerek (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1 és MHCII), javult a migráció és a gyulladást elősegítő citokinek fokozott termelése a [CD8 plusz sejtek sejtközvetített citotoxikus válaszának (IL-1béta, IL-6, IL-12p70, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1béta és RANTES) [99]. Az egerekkel végzett in vivo kísérletek azonban azt találták, hogy az LC-k kimerülése növeli a T-sejtek citotoxikus aktivitását [109]. Az elmúlt években megfigyelték, hogy a CD4 plusz T-sejtek egy nem világos vagy ellentmondásos funkciójú altípusba, például Th17-sejtekké differenciálhatók [156,157]. A méhnyakrák egészét elemző vizsgálatok azt találták, hogy a Th17 sejtek jelenléte jó prognózissal jár [158]. A csak ADC-t tartalmazó elemzések azonban azt mutatták, hogy a Th17 sejtek túlsúlya tumorprogressziót indukál [159]. A közelmúltban több PU.1 plusz T-sejtet találtak méhnyakrákban, mint a normál méhnyakszövetben, de funkciójuk még mindig ismeretlen [160]. Eddig, amikor in vivo modelleket alkalmaztak CH3 egerekkel, ezekről a sejtekről kimutatták, hogy hatékonyan gátolják a szájüregi laphámsejtes karcinóma növekedését, és apoptózist indukáltak azáltal, hogy stimulálják az IL{36}} termelődését a tumorsejtekben [ 161]. A méhnyakrákban betöltött funkcióik tisztázása azonban továbbra is szükséges.

A daganatsejtek elpusztításával kapcsolatos egyéb vizsgált mechanizmusok között szerepel a reaktív oxigénfajták metabolizmusa. Így az SCC-ben bizonyíték van a kettős oxigenáz 1 (DUOX1), kettős oxigenáz 2 (DUOX2) és NADPH oxidáz 2 (NOX2) gének felszabályozására. Összefüggést találtak a betegségmentes túlélés növekedésével, valószínűleg az interferon gamma (IFN-), interferon alfa (IFN-) termelődésével és az NK-sejtek jelátviteli útvonalainak aktiválásával [162]. Az 1. táblázat bemutatja az egyes CIC-lépéseket és azok változásait a méhnyakrák diszregulált célpontjaira.

3. CIC-célzott immunterápiák méhnyakrákban

3.1. DNS vakcinák

Az antigének felszabadulásában észlelt változások (1. fázis) alapján tanulmányozták az immunválaszt aktiváló különböző molekulák bejuttatásának alternatíváit. Ezek között vannak terápiás epitóp alapú vakcinák; azonban az, hogy a kisméretű peptidek nem képesek erős immunválaszt kiváltani, kihívást jelent az ilyen típusú vakcinák kifejlesztésében [163]. Ezért egyes tanulmányok adjuvánsokhoz kapcsolódó E6 és E7 HPV epitópokat használtak, de az eredmények még az előzetes stádiumban vannak [164]. A genetikai immunizálást számos állatmodellben dokumentálták, mint hatékony stratégiát a humorális és celluláris immunitás kiváltására [165,166]. Egyes tanulmányok azonban alacsony immunogenitást mutatnak, ami a genetikai anyag nem specifikus sejtekbe való bejutásával magyarázható, valamint azzal, hogy nem képes replikálódni vagy a szomszédos sejtekben in vivo átterjedni [167,168]. Így számos kutatási tanulmány létezik, amelyek célja a DNS terápiás vakcinák potencírozása, mint például a DNS-bejuttató rendszerek optimalizálása a sejtekbe fizikai eszközökkel (elektroporáció, bioballisztika, tetoválás stb.) és kémiai módszerekkel (liposzómák, nanorészecskék, kationos oltások) peptidek stb.) [169–175]. Kísérleteket tettek magának a génszekvenciának a javítására: a kodon adaptációja az emlősökben történő expresszióhoz [176]; fúzió más fehérjékkel, amelyek kedveznek a jelenlévő vakcina antigénnek [177–179]; valamint kostimuláló molekulák, például citokinek és kemokinek beépülése [180–182]. Ezeknek a vakcináknak az eredményei azonban még mindig nem elegendőek ahhoz, hogy kezelésként lehessen őket használni, és a preklinikai vizsgálati fázisban maradnak [171].

3.2. DC-alapú vakcinák

Az antigénprezentációban észlelt változások (2. és 3. lépés) eredményeként a DC-ket alkalmazó terápiás vakcinák ígéretes kezelési lehetőséggé váltak az elmúlt években [183]. A DC-k rákellenes terápiás vakcinák kifejlesztésére való alkalmazása azon a képességen alapul, hogy antigéneket prezentálnak és hatékony immunválaszt indukálnak a beindítás, valamint a T-sejtek proliferációjának és aktivációjának stimulálása révén [184]. Jelenleg a DC-ken alapuló rák elleni terápiás vakcinákkal végzett kísérletek magukban foglalják azok HPV-antigéneknek, más típusú antigénfehérjéknek, peptideknek vagy ex vivo tumorlizátumoknak való kitettségüket, a DC-k fertőzését vagy transzfekcióját HPV-antigéneket kódoló DNS-sel vagy RNS-sel, majd a DC-k bejuttatását. betegeknek [183,185–187]. Egyes tanulmányok hatékonynak bizonyultak a méhnyakrák preklinikai stádiumú kezelésében.

Például a Mycobacterium tuberculosis termikus sokkfehérje (MTBHsp70) funkcionális peptidje által a formilpeptid receptor 1 (FPR1) extracelluláris doménjével fuzionált fúziós fehérjével pulzált DC-k a DC-k növekvő érését mutatták, valamint képes növelni az IL-12p70, IL-1, TNF-termelést, és fokozza a citotoxikus T-sejtek (CTL-ek) citotoxikus hatásait egerekben [187]. Valójában egy nemrégiben végzett tanulmányban DC-eredetű, E7 peptiddel és poli(I:C) peptiddel töltött exoszómákat használtak in vitro és in vivo modellekben, amelyek citotoxikus CD8 plusz T-sejtek képződését és proliferációját idézték elő, valamint az IL-2 és az IFN-szekréció növekedése és az IL-10 felszabadulás csökkenése [186]. Ezenkívül a RIX-2 biológiai kombinációt használó in vitro vizsgálatok (amelyek a következőkből állnak: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, A GM-CSF és az IFN ) LC sejtekben az érési markerek fokozott szabályozását, az IL-12}p70, a CXCL10 és a CCL2 fokozott termelését, a CCR7 fokozott expresszióját és a sejtmigrációt, valamint a fokozott proliferációt és aktivációt mutatták. citotoxikus CD8 plusz T-sejtek [188]. Számos súlyos kérdést azonban tisztázni kell ezen vakcinák hatékonyságának növelése, valamint az effektor T-sejtek beszivárgásának és megtartásának javítása érdekében, ideértve a membránreceptorok és DC-k aktivátorok azonosítását, valamint annak meghatározását, hogy a DC-k mely altípusai lehetségesek. részt kell venni ebben a folyamatban a T-sejtek hatékony stimulálása és aktiválása érdekében [189].

3.3. T-sejt alapú vakcinák

A CIC 4-7. lépésében megfigyelt változások olyan terápiás stratégiákat eredményeztek, amelyek a T-sejtek funkcióinak javítására összpontosítanak. Így bizonyíték van arra, hogy E6 és E7 HPV epitóp-specifikus CD4 plus és CD8 plus T-sejtek in vitro termelhetők méhnyakrákos betegek nyirokcsomóiból kivont limfociták felhasználásával [190]. Ezen túlmenően áttétes méhnyakrákos betegeken végzett II. fázisú klinikai vizsgálatok ex vivo kezelt T-sejtek infúziójával, amelyeket E6 és E7 ellen reaktívnak választottak; egyes esetekben megfigyelték a rák teljes vagy részleges regresszióját [191]. Jelenleg azonban körülbelül 30 százalékos hatékonysági rátát jegyeztek fel, a terápiás rezisztencia kialakulásával együtt [191–193]. Ezenkívül az erre a kezelési formára adott változó válasz magyarázható mind az egyéni genetikai variabilitással, mind a rákos sejtek heterogenitásával. Ezt támasztja alá, hogy mutációkat figyeltek meg az interferon gamma 1 és a HLAA receptorokban [194]. Ezen túlmenően bizonyítékok támasztják alá, hogy a HPV16--fertőzött méhnyakrák daganatokkal szembeni T-sejt-reaktivitása eltér a HPV18-fertőzött daganatokban megfigyelt reaktivitástól [195]. Ezért, mielőtt ezt a terápia hatékonyságát javítani lehetne, az ilyen típusú terápia megtervezése megköveteli az egyes egyének genetikájának és a daganat jellemzőinek alaposabb tanulmányozását, mielőtt ex vivo kezelést adnának a betegnek. T-sejtek.

3.4. Nem kódoló RNS-alapú terápiák

Az immunterápiával szembeni rezisztenciával kapcsolatos tanulmányok azt találták, hogy a nem kódoló RNS-ek módosíthatják ezeket a folyamatokat [196]. A méhnyakrákban vizsgált mikroRNS-ek közül azt találták, hogy a PD-L1 expressziója csökkenthető a miR140/142/340/383 stimulációval és a miR-18a elnyomásával [197]. Ez a stratégia nagy értékű, mivel az anti-PD-1/PD-L1 antitestek alkalmazása a méhnyakrákban végzett I. és Fázis II. klinikai vizsgálatok során alacsony hatékonyságot és kezeléssel szembeni rezisztenciát mutatott [198,199]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a miR-34a és sPD-1 szubkután kationos lipid mikrobuborékokkal egerekben történő beadása megnövekedett IFN-termeléshez vezetett, amely fokozott daganatellenes immunválaszhoz társul [200]. A közelmúltban a méhnyakrák más preklinikai tanulmányai az E-cadherin expressziójának indukálását javasolták a miR-185-5p [201] expressziójának stimulálásával, a miR-126 felhasználásával a TNF- és FasL által közvetített citotoxicitás indukálására. 202] és lncRNS HOX (HOTAIR – hosszú, nem kódoló RNS HOX transzkriptum antiszensz) felhasználásával, amely kompetitíven hat a miR-148a ellen, és bebizonyította, hogy képes részt venni a HLA-G expresszió szabályozásában [203]. A bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy még mindig szükség van ezeknek a stratégiáknak a javítására.

3.5. CRISPR/Cas9 génszerkesztés

Egy új eszköz a HPV onkoproteinek, az E6 és E7 expressziójának kiiktatására a CRISPR/Cas9 génszerkesztő eszköz. Inturi és Jemth [204] kimutatta, hogy ezen onkoproteinek CRISPR/Cas9 általi kiütése lehetővé tette mind a p53/p21, mind a pRb/p21 jelátviteli útvonalak helyreállítását, ami öregedést indukált ezekben a sejtekben. Ami a CRISPR/Cas rendszer azon képességét illeti, hogy gátolja a méhnyak tumorsejtek növekedését csupasz egerekben, megfigyelték, hogy a tumor térfogata szignifikánsan kisebb volt azokban az egerekben, amelyeknél a CRISPR/Cas rendszer E6/E7 mRNS-t hasított, mint a kontrollcsoport [205,206]. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a HPV onkogének CRISPR/Cas9 általi megzavarása a HPV-pozitív oropharyngealis laphámsejtes karcinómákban (OPSCC) a cGAS-STING útvonal helyreállítását eredményezi. Ez az eredmény új betekintést nyújt a HPV-fertőzés, valamint a méhnyakrák megcélzásához szükséges kezelésbe, mivel az STING-et a méhnyakrák lehetséges új immunterápiás célpontjaként tekintik [207,208].

Egy nemrégiben készült tanulmányban, amelyben SiHa sejttel xenografált humanizált SCID egereket alkalmaztak, a PD-1 útvonal blokkolását a CRISPR/Cas9-en keresztül a HPV onkogének kiütésével együtt elemezték. Az eredmények azt mutatták, hogy a limfociták működése helyreállt a CD8 plusz és CD4 plusz T-sejtek, valamint a dendritikus sejtek számának növekedésével [209]. Ezenkívül Zhen és munkatársai [210] tanulmánya kimutatta, hogy a CRISPR/cas9 liposzómák in vivo bejuttatása képes megszüntetni a HPV-t, ami a CD8 T-sejtek számának növekedését és a gyulladást elősegítő citokinek expresszióját eredményezi. A T reg sejtek és a mieloid szupresszor sejtek számának csökkenését is megfigyelték.

A CRISPR/Cas rendszer innovatív szállítási formái óriási előrelépést jelentenek, mivel lehetővé teszi új klinikai megközelítések alkalmazását a HPV és a méhnyakrák kezelésében, és hatékonysága in vivo és in vitro egyaránt figyelemre méltó. Az intratumorálisan injektált CRISPR/Cas komponensek bejuttatása jelentős csökkenést mutatott a daganat növekedési ütemében és a daganatban, valamint megőrizte a szomszédos struktúrákat, és biztosította, hogy a technológia megfelelő biztonsági feltételekkel rendelkezzen a normál sejtek számára. A CRISPR/Cas szisztémás bejuttatását a szakirodalom is feljegyezte, és új és potenciális terápiás alkalmazásokat nyitott meg, amelyek nem korlátozódnak az alkalmazás helyére [211].

4. Konklúziók

A fent említett vizsgálatok eredményei alapján egyértelműen nagy fokú komplexitásról van szó a daganatellenes immunválasz vizsgálatakor, mivel a méhnyakrák elleni celluláris adaptív immunválasz minden fázisában számos eltérés van [212]. Hasonlóképpen, a citotoxikus CD8 plusz T-sejtek kulcsszerepet játszanak a tumorsejtek elpusztításában. A bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy ezek önmagukban nem elegendőek a hatékony daganatellenes immunválasz eléréséhez. Ezért a vizsgálatot más, a CIC-ben érintett sejttípusokkal együtt kell megvizsgálni. Például a különböző APC altípusok funkciói befolyásolhatják a T-sejtek beindítását és aktiválását, valamint migrációs és effektor kapacitásukat. Figyelembe kell venni a Treg sejtek immunszuppresszív funkcióját is, mivel a különböző típusú immunsejtek és daganatsejtek között állandó és dinamikus kölcsönhatás van. Ezen túlmenően, mivel sok tanulmány holisztikus módon végzi a méhnyakrák elemzését, vannak ellentmondásos eredmények a méhnyakrák altípusai között, mint például az ADC és az SCC. Ennélfogva a vizsgálatok szövettani altípus szerinti elkülönítése segíthet az immunválaszban szerepet játszó mechanizmusok hatékonyabb tisztázásában.

Jelenleg az ezen elváltozások leküzdésére alkalmazott stratégiák nem elég hatékonyak, és csak a betegek egy kis csoportja részesült előnyben [196,213]. Ennek oka lehet, hogy az azonosított terápiás célpontok többsége redukcionista elemzések eredménye, amelyek jelentősen hozzájárultak az immunválasz mechanizmusának jobb megértéséhez. Mindazonáltal az immunválasz erősen integrált, és több célt elérő terápiát igényel, miközben megakadályozza, hogy a kompenzációs mechanizmusok rezisztenciát keltsenek a kezeléssel szemben. Hasonlóképpen, a jövőbeli terápiás megközelítéseknek személyre szabottabb szemlélettel kell rendelkezniük. Például tovább kell vizsgálni a méhnyakrák elleni immunválaszban az olyan változók által okozott különbségeket, mint a szövettani altípusok, a HPV-törzsek, az életkor és a klinikai stádium.

A szerző hozzájárulásai:

Koncepció, JPA és ECC; irodalomkutatás, JPA és ECC; írás – eredeti tervezet előkészítése, JPA; írás – áttekintés és szerkesztés, BMC és ECC; felügyelet, ECC és BMC Minden szerző elolvasta és elfogadta a kézirat közzétett változatát.

Finanszírozás:

Ezt a tanulmányt részben a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance Code 001 finanszírozta.

Összeférhetetlenség:

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.

Hivatkozások

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Globális rákstatisztika 2020: GLOBOCAN becslések az előfordulási és halálozási arányról világszerte 36 rák esetében 185 országban. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lee, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et al. A HIV-vel összefüggő méhnyakrák globális terhére vonatkozó becslések. Lancet Glob. Egészségügy 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Méhnyakrák: 2021-es frissítés. Int. J. Gynecol. Obstet. 2021, 155 (S1 melléklet), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B.; Starnes, CO Coley toxinjai, tumornekrózis faktor és rákkutatás: történelmi perspektíva. Pharmacol. Ott. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF William B. Coley toxinjai és a csont- és lágyszöveti szarkómák kezelése. Iowa Orthop. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS A 2018-as orvosi Nobel-díjat a rák immunterápiájának kapják. BMC Cancer 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. A rák immunterápia úttörői a Medicine Nobel-díjat. Elérhető online: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (Hozzáférés: 2022. december 16.).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 plusz citotoxikus T-limfociták a rák immunterápiájában: Áttekintés. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Masky, N.; Masky, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et al. A CD4 és CD8 limfociták beszűrődése HPV-vel fertőzött méhnyaki környezetben. Cancer Manag. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. A CD4 plusz T sejt segít a rák immunológiájában és immunterápiájában. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. A szabályozó T-sejtek hozzájárulása a rákhoz: Áttekintés. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynihan, KD; Irvine, DJ Szerepek a veleszületett immunitásért a kombinált immunterápiákban. Cancer Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Cornen, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medzhitov, R.; Vivier, E. A veleszületett immunitás kihasználása a rákterápiában. Természet 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. A humanizált egérmodellek jelentősége a rákvakcinák elleni humorális immunválasz értékelésében. Pers. Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Adaptív immunitási programok mellrákban. Immunology 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com