Többállapotú modell a vesebetegség progressziójára
Mar 29, 2022
Kapcsolattartó: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
M.K. Lintuegy, K. M. Shreyasb, Kamath Ashaegy,* és mtsai
Elvont
Háttér:A vesebetegség progressziójának megértése nagy érdeklődést mutat a klinikusok körében. A többállapotú modell megfelelő eszköz a kovariánsok hatásainak modellezésére, amelyek befolyásolják a vesefunkció kialakulását, progresszióját és regresszióját.
Objektív:E tanulmány célja, hogy sztochasztikus modellt javasoljon avesebetegségprogresszió és annak alkalmazásának demonstrálása.
Módszertan:Egy félparaméteres, folyamatos, idő homogén, többállapotú Markov-modellt javasoltunk a vesebetegség progressziós adataihoz, amelyeket egy retrospektív vizsgálatból nyertünk, amelyben 225 beteg kolisztint (egy újra felbukkanó antibiotikumot) írtak fel egy tengerparti Karnataka egyik harmadlagos gondozó kórházában. A vesebetegség különböző szakaszait a vesebetegséget javító globális eredmény (KDIGO) pontszám alapján határozták meg. A modell három átmeneti állapotból és egy elnyelő halálállapotból áll. A kétirányú átmenet arányára gyakorolt kovariáns hatásokat a többállapotú modell segítségével becsültük meg.
Eredmények:225 beteg adatait használtuk fel vesebetegségük progressziójának megtekintésére. Minden beteg kolisztin terápia alatt állt. A kórházi tartózkodás medián hossza 21 nap volt. A kórházban összesen 83 (36,89%) beteg halt meg. A prognosztikai tényezők, mint például a nem, a magas vérnyomás, a szepszis és a műtét, jelentős tényezők, amelyek befolyásolják a vesebetegséget különböző szakaszokban.
Következtetés:A tanulmány megállapításai hasznosak lesznek a közegészségügyi döntéshozók számára a betegek túlélésének javítását célzó politikák és kezelési tervek végrehajtásában. Ezenkívül a betegség progressziójának modellezése segít megérteni a betegség várható terhét.
Kulcsszavak:Többállapotú modell,Vese betegség, Átmeneti intenzitás, köztes események, A betegség progressziója
cistanche deserticola előnyei: vesebetegség kezelése
1. Bevezetés
Vese betegségfontos közegészségügyi probléma. A korai beavatkozás azonban elkerülhetőveseProblémáktartósan. A kedvezőtlen kimenetelek és aidültBetegségekpéldáulvesebetegségmegfelelő gyógyszerekkel és életmódbeli változtatásokkal szabályozható. Mivel a vesebetegségek gyakran kórházi kezeléshez vezetnek, a klinikusok körében nagy érdeklődésre tart számot a tartózkodás hosszának, a túlélésnek és a vesebetegség progressziójának modellezése.
A szokásos túlélési megközelítések, mint például a Kaplan-Meier módszer vagy a Cox arányos veszélyek modellje, elegendőek az egyszerű túlélési beállítások kezeléséhez, köztes események nélkül. A vesebetegség progressziója azonban egy példa egy összetett folyamatra, amely különböző közbenső eseményekkel rendelkezik. A többállapotú modell hatékony módja az ilyen összetett folyamatok kezelésének. Az alanyok a tanulmány elején egy állapotban lehetnek, tovább haladhatnak a különböző állapotokon, és végül végső állapotba kerülhetnek. Egy téma ezen átmenetei modellezhetők, és a különböző átmenetek túlélési idejével kapcsolatos kockázati tényezőket többállapotú modell segítségével lehet azonosítani. A modell megbecsüli a különböző klinikai és demográfiai tényezők komplex betegségfolyamatokra gyakorolt hatását.1–3
A többállamos modellt általában használják a rákvizsgálatokban, mivel a ráknak különböző szakaszai jelzik a betegség progresszióját.4,5 Hasonlóképpen tanulmányokat is végeznek az AIDS progresszióját befolyásoló kockázati tényezők azonosítására HIV-betegeknél.6–8 Az olyan betegségek, mint a cukorbetegség, a krónikus vesebetegség stb., szintén hatékonyan kezelhetők egy többállapotú modellel, nem pedig egy egyszerű túlélési modellel.9, 10
Ebben a cikkben egy több államból álló modellt javasoltunk a kórházi tartózkodásuk alatt kolisztint kapó betegek vesebetegségének progressziójára. 225 beteg esetnyilvántartását szerezték be, és különböző időpontokban elért KDIGO-pontszámaikat egy klinikai kísérődokumentumhoz férték hozzá. A kórházi tartózkodás időtartama a felvételtől a halálukig / mentesítésükig eltelt napok száma. A kórházi tartózkodás alatt a betegek a betegség súlyosságának különböző szakaszain mentek keresztül. A folyamatot négy állammal határoztuk meg. A KDIGO pontszámból származó három átmeneti állapotot az 1. táblázat tartalmazza.
A különböző epidemiológiai vizsgálatokból kitűnik, hogy a különböző biomarkerek és társbetegségek fontos szerepet játszanak a vesebetegség progressziójában. A többállapotú modell segítségével megbecsültük a kovariánsok hatásait, amelyek befolyásolják a vesefunkció kialakulását, progresszióját és regresszióját. Bemutatjuk az adatdokumentációt, -elemzést és -értelmezést is, hogy az olvasók könnyen megvalósíthassák a többállapotú modellt. Legjobb tudomásunk szerint a többállapotú Markov-modellt nem használták a kolistin által kiváltott vesebetegség progressziójának modellezésére.
A tanulmány további részében bemutatjuk az adatokat, elmagyarázzuk a módszertant és megvitatjuk az eredményeket.
cistanche deserticola
2. Anyagok és módszerek
2.1. Az adatok leírása
A retrospektív vizsgálatot eredetileg azért végezték, hogy megértsék a kolisztin által kiváltott nefrotoxicitáshoz kapcsolódó kockázati tényezőket azoknál a betegeknél, akiket a manipali Kasturba Kórház Orvostudományi Tanszékén kezeltek 2016 januárja és 2017 decembere között. Tovább vizsgáljuk a kórházon belüli halálozást, a kórházi tartózkodás hosszát és a vesebetegség progresszióját. Az összesen 600 vizsgált esetrekordból 225 beteg volt megfelelő a jelenlegi vizsgálathoz. E 225 beteg kórházi esetnyilvántartása képezi a jelen tanulmány alapját.
A KDIGO pontszámát különböző időpontokban érték el, hogy figyelemmel kísérjék avesefunkciójavulás és hanyatlás. Minden betegnél rögzítették az olyan prognosztikai tényezőket, mint az életkor, a nem, a cukorbetegség, a magas vérnyomás stb. A szakirodalomban szereplő hasonló tanulmányok úgy közelítették meg a logisztikai regresszió vagy a szokásos túlélési elemzés problémáját, hogy a végpontot vesefunkció-hanyatlásnak tekintették. Ezek a módszerek figyelmen kívül hagyják a progressziós és regressziós átmeneteket a különböző államok között. A többállapotú modell mélyrehatóan megérti az általánosvese funkciójavulási vagy romlási minták és halálozási eredmények az átmenet valószínűségének függvényében. Az átmenet az állapotváltozás egy tanulmány során, és az átmenet valószínűsége az egyik állapotból a másikba való elmozdulás valószínűsége. Úgy tűnt, hogy a betegek többsége többször oszcillál az 1. állapot, a 2. állapot és a 3. állapot között, ami azt jelzi, hogy ezek az állapotok reverzibilisek. Az átmenet akkor reverzibilis, ha a téma oda-vissza mozog két állam között.
Az adatelrendezés fontos lépés a többállapotú modell illesztésében. Az egyes betegeknek adott egyedi azonosító gondoskodik egyetlen téma csoportosításáról. Ezért az adatok dokumentálása során ügyelni kell arra, hogy az egyetlen betegtől származó összes információ ugyanazon egyedi azonosító alá tartozzon. A mintaadat-elrendezést a 2. táblázat tartalmazza.
2.2. Többállapotú modell
A vesebetegség progressziója sztochasztikus folyamatként vizualizálható, véges állapottérrel, folyamatos időben. A különböző állapotok tükrözik a betegség súlyosságát. Az állapotok kétféle típusúak: átmenetiek és elnyelőek. Az abszorbeáló állapot olyan állapot, amely a belépés után nem hagyható el. Míg a tranziens állapotok azok, amelyek további átmenetekkel rendelkeznek. A többállapotú modell hasznos eszköz a szubjektum különböző állapotok közötti mozgásának folyamatos időben történő leírására. A modell kiszámítja az átmenet valószínűségét az összes lehetséges átmenetre.11,12
Négyállapotú folyamatos, idő homogén, többállapotú Markov modellt javasoltunk a vesebetegség progressziós adataihoz. A folyamat markovian, ha a jövő csak a jelentől függ. A modell az 1. ábrán látható.
A nyilak jelzik a lehetséges átmeneteket. A kétoldalas nyilak reverzibilis átmeneteket jelentenek. Az átmenetek visszafordíthatók, ha a téma oda-vissza mozog két állam között. A három átmeneti állapot (nyilakkal rendelkező állapotok) a következők: 1. állapot (KDIGO > 60), 2. állapot (30< kdigo="">< 60),="" and="" state="" 3="" (kdigo="">< 30).="" state="" 4="" (death)="" is="" absorbing="" (state="" without="" arrows="" out).="" the="" process="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" with="" state-space="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" describes="" the="" state="" occupied="" at="" time="" t.="" the="" time="" variable="" is="" measured="" in="" days="" starting="" from="" hospital="" admission.="" the="" multi-state="" model="" characterizes="" the="" transition="" probabilities.="" the="" transition="" probabilities="" (functions="" of="" time)="" are="" given="" by:="" covariate="" effects="" (age,="" gender,="" hypertension,="" diabetes,="" etc.)="" on="" the="" bidirectional="" transition="" rates="" were="" estimated.="" the="" estimate="" of="" the="" hazard,="" λij="" is="" given="">
ahol λij az i államból j államba való áttérés pillanatnyi kockázata. Az átmeneti intenzitás mátrixát a következők adják meg:
A folytonos változók átlagként (SD) jelennek meg; kategorikus változók mint gyakoriság (%).
Q az n × n átmeneti intenzitás mátrix, ahol n a folyamatban részt vevő állapotok maximális száma. Az átmeneti intenzitás megadja az egyik állapotból a másikba való átmenet pillanatnyi sebességét. Az (i, j) bejegyzés 0, ha nincs lehetséges átmenet i-ről j-re. Az átlós bejegyzések a következők: λii(t) = λi. = − ∑i=∕jλij(t) minden I-re ∈ S. 4. állapot abszorbeáló állapot, az ebből az állapotból való kiköltözés valószínűsége nulla. Az átmeneti mátrix minden egyes sorának elemeinek összege nulla. A többállapotú modell illesztése az a folyamat, amelynek során megtaláljuk azokat az ismeretlen átmeneti intenzitásokat, amelyek maximalizálják a valószínűséget.13
A több államra kiterjedő modell megbecsüli az egyes állapotokban eltöltött átlagos tartózkodási időt, amely az az átlagos időszak, amelyet a beteg átmeneti állapotban tölt egyetlen tartózkodás alatt, mielőtt más államokba költözne. A várható ottléti időt − 1/λjj-ként számítjuk ki, ahol λjj q(t) j-edik átlós bejegyzése.
Az átmeneti valószínűségeket az átmeneti intenzitásokból P(t) = exp[Q(t)] képlettel számítjuk ki. Az átmeneti valószínűségi mátrixot a következő képlet adja meg:
A P sor összege egyenlő egyrel. A j abszorbeáló állapotra Pjj(s,t) =1.
A valószínűségi függvény az átmeneti valószínűségekkel jön létre. Ezt az L(Q) valószínűségfüggvényt a következő képlet adja meg:
Ahol a Li,j elem az s(tij) sor és az s(ti,j+1) oszlop bejegyzése az átmeneti valószínűségi mátrixban.
Az arányos veszélyek regressziós modelljét használtuk az átmeneti intenzitásokra gyakorolt kovariáns hatások beépítésére. Adott egy Z kovariáns vektor,
A βij a regressziós együtthatók vektora. Az MSM csomagot használtuk az R 4.0.2-es verziójában a többállapotú elemzés elvégzéséhez.14 A modell kiválasztása a valószínűségi arány teszttel történt.
cistanche szár
3. Eredmények
3.1. Feltáró adatok elemzése
Ennek a retrospektív tanulmánynak az volt a célja, hogy modellezze a kórházi tartózkodásuk alatt colistint kapó betegek vesebetegségének progresszióját. A 225 beteg közül 83 (37%) beteg halt meg a kórházban, és 142 (63%) beteget engedtek el élve. A leíró statisztikák a 3. és a 4. táblázatban találhatók. A tartózkodás medián (IQR) hossza 21 (16) nap volt. A kórházba 166 férfi és 59 női beteg került be. A betegek medián (IQR) életkora 57 (26), az átlag (± SD) pedig 54 ( ±17) volt. 87 (39%) magas vérnyomásban szenvedő beteg, 78 (35%) cukorbeteg, 115 (51%) szepszisben szenvedő beteg, 30 (13,3%) krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő beteg, 123 (55%) tüdőgyulladásban szenvedő beteg és 59 (26%) betegnek volt akut vesekárosodása (AKI). A kórházba került betegek közül 194-et (86%) vettek fel intenzív osztályra, és 119 (53%) beteget megműtöttek.
A 225 beteg közül 83 (37%) beteg halt meg a kórházban, a fennmaradó 142 (63%) beteg pedig életben maradt. A túlélési idő medián ideje 38 nap volt (5. táblázat). A 2. ábra a túlélési függvény Kaplan Meier-becsléseit mutatja be.
3.2. Többállapotú elemzés
Az 1. államban 126, a 2. államban 48, a felvétel időpontjában pedig 51 beteg volt a 3. államban. A folyamat átmeneti mátrixát a 6. táblázat tartalmazza. Mivel az átmenetek reverzibilisek voltak, ugyanabban a betegben egynél több azonos típusú átmenet volt.
32 átmenet történt az 1. államból a 4. államba, ami azt jelzi, hogy 32 beteg, akik az 1. államhoz tartoztak, meghaltak a kórházban. Hasonlóképpen, a 2. államban 27, illetve 24 haláleset történt. Az átlós bejegyzések jelzik azoknak az eseteknek a számát, amikor a betegek ugyanabban az állapotban maradtak a következő időpontokban. A becsült átlagos tartózkodási időt a 7. táblázat tartalmazza.
az msm csomagot a többállapotú elemzés elvégzésére használták, hogy megkapjuk a kovariánsok hatását az átmeneti intenzitásokra. Az egyváltozós többállapotú modelleket klinikailag jelentős kovariánsokkal építették. Statisztikai szignifikanciát mutató kovariánsok (p-érték)<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">
Az 1. állapotban lévő férfi betegeknél a nőkhöz képest nagy a kockázata [HR: 2,55; 95% CI (1,31–4,92)]. A regresszió esélye azonban a 2. államban lévő férfi betegeknél is nagyobb. A 3. államban élő nőkhöz képest a férfiaknak 86%-kal kisebb az esélyük a kedvezőtlen kimenetelre. A cukorbetegség jelenléte vegyes hatást mutatott a különböző átmenetekben. A 2. állapotban lévő hipertóniás betegeknél nagyobb a kockázata a betegség progressziójának, mint a többieknek, és a 3. állapotból való regressziós esélyük is kisebb. A szepszis kockázati tényező volt, és jelentős hatást mutatott az 1. állapotból és a 2. állapotból az abszorbeáló állapotba való átmenetben. Ez azt jelzi, hogy a szepszisben szenvedő betegeknél nagy a halálozás kockázata. Hasonlóképpen, a műtéten átesett betegeknél nagyobb a halálozás kockázata a 3. államban. Egyes csoportok egyensúlyhiánya miatt előfordulhat, hogy vannak olyan hamis asszociációk, amelyek nem jelzik a klinikai jelentőséget.
cistanche vélemények: vesebetegség kezelése
4. Vita és következtetés
A vesebetegség fontos közegészségügyi probléma. A korai beavatkozások azonban tartósan elkerülhetik a veseproblémákat. A betegség progressziójának modellezése segít megérteni a betegség várható terhét, ami még hasznos lehet a nemzeti közegészségügyi döntéshozók számára.
A nem halálos közbenső események némelyike több betekintést nyújt a betegség progressziójába. A legtöbb tanulmányban ezeket az eseményeket gyakran figyelmen kívül hagyják. Ezek a köztes események azonban nagy jelentőséggel bírnak a klinikusok számára a kezelési tervek javításában. A többállapotú Markov-modellt számos krónikus betegség progressziójának megértésére használták, amelyek különböző közbenső állapotok közötti átmeneteket foglalnak magukban, jelezve a betegség súlyosságát a folyamatos idő alatt. A modell több betekintést nyújt az összetett eseménymintába, így hatékony eszközként használható a kezelések hatékonyságának tanulmányozására. A több államot érintő modellt használják a rákvizsgálatokban, mivel a ráknak különböző szakaszai vannak, amelyek különböző átmeneteket alkotnak.4,5 Hasonlóképpen tanulmányokat is végeznek az AIDS progresszióját befolyásoló kockázati tényezők azonosítására HIV-betegeknél.6–8 Az olyan betegségek, mint a cukorbetegség, a krónikus vesebetegség stb. szintén hatékonyan kezelhetők egy többállamos modellel, nem pedig egy egyszerű túlélési modellel.9, 10 A krónikus vesebetegség progressziója területén azonban kevesebb alkalmazás található. A legutóbbi tanulmány, amely többállapotú modellt használt a krónikus vesebetegség progressziójának megértésére, Grover és munkatársai voltak.10
4 államból álló, többállapotú modellt javasoltunk a kolisztint kapó betegek vesebetegségének progressziójára. Kísérletet tettek arra, hogy egyszerű módon bemutassák az egészségügyi szakembereket célzó több államot célzó több államra kiterjedő modellt. A fejlett szoftvereszközök elérhetőségével az elemzés egyszerű és hatékony. Annak ellenére, hogy az általános Markov-modellre helyeztük a hangsúlyt, a folyamat jellegétől függően különböző típusú többállapotú modellek léteznek.1,2,15–18
A többállapotú modell használatához a következő alapvető lépések ajánlottak: (i) definiálja a folyamatot a különböző állapotok és lehetséges átmenetek azonosításával az 1. ábrán és a 2. táblázatban látható módon. Tartsa minimálisan az állapotok számát a modell zökkenőmentes működéséhez, (ii) dokumentálja az adatokat megfelelően az 1. táblázatban látható módon. iii. megfelelő szoftvert és csomagot használ a modellhez való illeszkedéshez(iv) az eredmények értelmezése anélkül, hogy elveszítené a többállapotú modell előnyeit a többi szabványos túlélési elemzési technikával szemben.
A tartózkodás medián hossza 21 nap, a túlélési idő mediánja pedig 38 nap volt. Az eredmények azt mutatják, hogy a nem, a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a szepszis és a műtét jelentős tényezők, amelyek befolyásolják a vesebetegség progresszióját vagy regresszióját. A jelen vizsgálatból nyert eredmények a kisebb számú alany miatt korlátozottak a hatalmi viszonyokban. Ezért ezeket a megállapításokat óvatosan kell általánosítani. Ezt követően a kisebb mintaméret miatt a vesebetegség különböző szakaszai egyesültek. Ez befolyásolná az eredmények általánosíthatóságát, mivel a vesebetegség progressziójának átmeneti mintáiról nem szerepel a pontos kép.8
Az R 4.0.2-es verziójában lévő msm csomagot a többállapotú modellhez használták. Mivel az MSM-csomag dokumentációjában felsorolt korlátozások 14 a konvergenciaproblémák miatt kihívást jelentett a több kovariáns bevonása. Ezért bonyolultabb problémák esetén ingatlancsomag is használható.
A több államra kiterjedő modell eredményei hasznosak lesznek a közegészségügyi politikai döntéshozók számára, hogy olyan politikákat és kezelési terveket hajtsanak végre, amelyek javítják a betegek túlélését. Ezenkívül a betegség progressziójának modellezése segít megérteni a betegség várható terhét.
cistanche kivonat előnye: javítja a vesefunkciót
Etikai jóváhagyás és hozzájárulás a részvételhez
A tanulmány másodlagos elemzést mutat be. Etikai jóváhagyást kapott a klinikai kísérődokumentumhoz.
Finanszírozás
Ez a kutatás nem kapott finanszírozást.
Versengő érdekeltségről szóló nyilatkozat
A szerzőknek nincs összeférhetetlenségük, amelyet nyilvánosságra kellene hozniuk.
Hivatkozások
1 Andersen PK. Több államot érintő modellek a túlélési elemzésben: a cukorbetegség nefropátiájának és halálozásának vizsgálata. Stat Med. 1988;7(6):661–670.
2 Andersen PK, Esbjerg S, Sørensen TI. Többállapotú modellek vérzéses epizódokra és májcirrózisban bekövetkező halálozásra. Stat Med. 2000;19(4):587–599.
3 Amorim LD, Cai J. Ismétlődő események modellezése: oktatóanyag az epidemiológia elemzéséhez. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM és mtsai. Több államra kiterjedő modellek alkalmazása rákklinikai vizsgálatokban. Clin próbák. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage J, de Bock GH és mtsai. Becslés és előrejelzés az emlőrák több államot érintő modelljében. Biom J. 2006;48(3):366–380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal J és mtsai. Az AIDS-re való progresszió és a HIV-fertőzés utáni halálozás kockázati tényezőinek azonosítása a betegség-halál több államra kiterjedő modell segítségével. Clin Epidemiology Glob Health. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M és mtsai. Több állam rekurzívan implikált túlélési fák az eseményenkénti adatok elemzéséhez: alkalmazás az AIDS-re és a HIV-fertőzés utáni halálozási adatokra. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J és mtsai. HIV-betegség progressziója az antiretrovirális terápiás betegek körében Zimbabwéban: több államot érintő Markov-modell. Front Közegészségügy. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A és mtsai. Több államot érintő modellek a 2-es típusú cukorbetegség késői szövődményeinek kialakulásának előrejelzésére egy nyílt kohorszvizsgálatban. Cukorbetegség Metab Syndr Obes. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S és mtsai. Többállapotú Markov-modell a krónikus vesebetegség progressziójához. Turkiye Klinikleri J Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Többállapotú modellek és eredményjóslatúció csontvelő-transzplantációban. Stat Med. 2001;20(12):1871–1885.
12 Klein JP, Qian C. A csontvelő-transzplantációval szemléltetett többállami túlélés modellezése. Biometria. 1996:93–102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M és mtsai. A többállapotú megközelítés előnyei a sebészeti kutatásokban: hogyan befolyásolják a közbenső események és a kockázati tényező profilja a lokálisan előrehaladott végbélrákban szenvedő beteg prognózisát. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Többállapotú modellek paneladatokhoz: az R. J Stat Software MSM-csomagja. 2011;38(8):1–29.
15 Marshall G, Jones RH. Többállapotú modellek és diabéteszes retinopátia. Stat Med. 1995 szept. 30;14(18):1975–1983.
16 Meira-Machado L, de Una- ̃ Alvarez ' J, Cadarso-Suarez ' C és mtsai. Többállapotú modellek az idő-esemény adatok elemzéséhez. Stat Methods Med Res. 2009;18(2):195–222.
17 Megkezdve A, Icks A, Waldeyer R és mtsai. Több államból álló folyamatos idejű, nemhomogén Markov-láncmodell azonosítása csökkent vesefunkciójú betegek esetében. Med Decis készítés. 2013. február;33(2):298–306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Búcsú VT. Korrelált több államot érintő modellek több folyamathoz: alkalmazás a vesebetegség progressziójára szisztémás lupus erythematosusban. Királyi Statisztikai Társaság. 2018;67(4):841–860.