Népességalapú módszer a molekuláris sugárterápia időbe integrált aktivitásának meghatározására
Mar 20, 2022
Deni Hardiansyah1, Ade Riana1, Peter Kletting2,3,Nouran RR Zaid2,Matthias Eiber4,Supriyanto A. Pawiro1, Ambros J. Beer3, és Gerhard Glatting2,3*
Absztrakt
Háttér:A daganatok és szervek időbe integrált aktivitásának (TIA) kiszámítása szükséges a molekuláris sugárterápia dozimetriájához. A számított TIA-k pontossága nagymértékben függ a választott ft függvénytől. Ezért nagyon fontos a megfelelő funkció kiválasztása. A modell (azaz a funkció) kiválasztása azonban pontosabban működik, ha több biokinetikai adat áll rendelkezésre, mint amennyit általában egyetlen betegnél kapunk. Ebben a retrospektív elemzésben ezért kidolgoztunk egy olyan populáció alapú modellszelekciós módszert, amely alkalmas az egyéni időbe integrált tevékenységek (TIA) meghatározására. A módszert a [177Lu]Lu-PSMA-I&T példáján mutatjuk bevesebiokinetika. Ez a populációillesztésen alapul, és kifejezetten előnyös azokban az esetekben, amikor betegenként kevés biokinetikai adat áll rendelkezésre.
Mód:Tizenhárom, metasztatikus, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő, planáris képalkotással szerzett [177Lu]Lu-PSMA-I&T vese biokinetikáját alkalmazták. Húsz exponenciális függvényt származtattunk mono- és bi-exponenciális függvények különféle paraméterezéseiből. A funkciók paramétereit (a megosztott és egyéni paraméterek különböző kombinációival) az összes beteg biokinetikai adataihoz illesztettük. Az illesztés jóságát az illesztett görbék és a variációs együtthatók vizuális ellenőrzése alapján elfogadhatónak feltételezték<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">
Eredmények:Az A1 e−(- 1 plusz -Phys)t plusz A1(1 − )e−(Phys)t függvény megosztott paraméterrel lett kiválasztva az adatok által leginkább támogatott függvénynek 97 százalékos Akaike súllyal. Az A1 és -1 paramétereket minden pácienshez külön-külön, míg a paramétert a populáció megosztott paramétereként illesztettük, ami 0.9632±0.0037 értéket eredményezett. Következtetések: A bemutatott populáció alapú modellválasztás lehetővé teszi a vizsgált ft függvények nagyobb számú paraméterét, ami jobb illeszkedést eredményez. Csökkenti a kapott Akaike súlyok és az ezek alapján kiválasztott legjobb ft függvény bizonytalanságát is. A populáció által meghatározott megosztott paraméter leendő betegekre való alkalmazása lehetővé teszi a megfelelőbb funkciók illesztését olyan betegek számára is, akikről csak kevés egyéni adat áll rendelkezésre.
Kulcsszavak:TIA-k, felszívódott dózis, modellválasztás
Kapcsolatfelvétel: ali.ma@wecistanche.com
Háttér
Egyéni kezelési tervezés kívánatos a radionuklid terápia során, hogy maximalizálják a tumor elnyelt dózisát, miközben kímélik a veszélyeztetett szerveket [1–3]. Az elnyelt dózisokat nagyrészt az időbe integrált aktivitások (TIA) határozzák meg [4, 5]. A TIA-k megegyeznek a felhasznált radionuklid adott szervben történő szétesésének számával. A TIA-k kiszámításához először egy matematikai függvényt illesztenek a 2D vagy 3D képalkotásból több időpontban nyert mért biokinetikai adatokra [6–9], majd ezt a függvényt integrálják a nullától a végtelenig. Az ezen illesztési módszer alapján számított TIA értékek a választott ft függvénytől függenek [10]. Ezért az "optimális" ft függvény [11] használata kulcsfontosságú a TIA-k, majd az elnyelt dózisok pontos és precíz meghatározásához. Az optimális ft függvény lényeges kritériumai az.
(1) a vizsgált függvény illeszkedik az adatokhoz, azaz az illeszkedés jósága kielégítő, és
(2) a funkciót leginkább a megfigyelt adatok támasztják alá. A "legtöbb" itt a vizsgáló által meghatározott ésszerű funkciók egy halmazára utal.
Míg az (1) elem könnyen ellenőrizhető szabványos kritériumok alkalmazásával, mint például az illesztett grafikon szemrevételezése, vagy az illesztett paraméterek variációs együtthatóját használó kvantitatív értékelés (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">
A modellválasztásnak két bemenete van: egyrészt a modellek halmaza, másrészt a mögöttes megfigyelt adatok. Az előbbi azonban az utóbbitól függ, mivel kevés adat csak kevés paraméterrel rendelkező modellek (vagy megfelelő függvények) használatát teszi lehetővé.
A nukleáris medicinában a biokinetika mérését gyakran csak néhány időpontban végzik el. Ezért ahelyett, hogy egyetlen beteg adatait, azaz egyéni alapú modellkiválasztást (IBMS) használnánk, további, ugyanazzal a betegségben szenvedő, ugyanazzal a radiofarmakonnal kezelt betegek adatainak figyelembevétele is fontos lehet az optimális ft funkció meghatározásához (. 2) fent). Egy ilyen populáció alapú modellválasztás (PBMS) növeli a bemenetként használt megfigyelt adatok számának arányát a becsült paraméterek számához képest, és így csökkenti a modellválasztás bizonytalanságát. Ezen túlmenően lehetővé teszi a kibővített modellkészlet használatát, mivel nagyobb számú paraméterrel rendelkező funkciók válnak lehetővé. Ezenkívül a korábbi betegek idő-aktivitás görbéjének funkcionális alakjára vonatkozó információk felhasználhatók a jövőbeli betegek számára.
Ebben a munkában ezért egy általános módszert mutatunk be a TIA-k kiszámításának javítására, egy populáció biokinetikai adatait használva egyetlen beteg helyett. A módszer PBMS megközelítés alapján végzi el a szükséges modellválasztást, és a példáján mutatjuk bevesebiokinetika a [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terápiában. Ebből a célból matematikai modellek vagy függvények halmazát definiálják, populáció alapú ft-t hajtanak végre, és az adatok által leginkább támogatott függvényt választják ki az Akaike súlyok módszerével. A kidolgozott módszerrel a leendő betegek egyéni TIA-jait lehet meghatározni egy korábban mért populációból nyert legjobb függvény felhasználásával.
Anyag és módszerek
A [177Lu]Lu-PSMA-I&T biokinetikai adatai vesékben
Ebbe a retrospektív elemzésbe tizenhárom, metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő beteget vontak be [13, 14]. Valamennyi betegen [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terápia (RLT) és posztterápiás síkbeli teljes test szcintigráfia történt. A [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT biokinetikai adatai (idő-aktivitási adatok)vese-ből számították kiveseaz érdeklődésre számot tartó területeket az elülső és a hátsó számlálások geometriai átlagának felhasználásával háttérkorrekciókkal. Tizenhárom beteg közül 3 betegnél 5-időpontadatok, 1 betegnél 4-időpont adatok és 9 betegnél 3-időpont adatok. A biokinetikai adatokat (1,1±0,7) óra, (20,7±2,3) óra, (51,0±10,1) óra, (92,3±47,2) óra, (163,8±47,2) után kaptuk. 2.1) h pi
Vizsgált exponenciális függvények halmaza
A vizsgált modellkészletben egyre összetettebb exponenciális függvények összegeit használtam, mivel az ilyen matematikai függvényeket gyakran használják biológiai folyamatok leírására [6–9]:
ahol fia egy ft függvény I paraméterekkel, az Ai nagyobb vagy egyenlő, mint 0 a prefaktorok, Phys a radionuklid fizikai bomlási állandója a 177Lu {{5} T1/2 felezési idejéből számítva }Phys=ln (2)/T1/2- and -1 and -2 leírja a radiofarmakon biológiai kiürülési sebességét. Ezenkívül a következő függvényeket is használták, amelyeket a csillapított oszcillátor degenerált sajátértékeihez analóg módon határoztak meg (vegye figyelembe a további t tényezőt):
A három függvény (10)–(12) az egyenletből származik. (9) a ft paraméterek számának csökkentésével. Az Eqs. (1)–(12), az alábbi funkciókat vizsgáltuk a betegpopuláció összes biokinetikai adatának és egy megosztott paraméteres megközelítésnek a felhasználásával. Feltételezzük, hogy a megosztott paraméterek minden betegnél azonosak, és a betegpopuláció összes adatára együtt becsüljük meg. A többi paramétert egyedileg becsültük az adatokból. Az összes következő függvény az f3a függvényből származik ((6) egyenlet) különböző megosztott paraméterekkel ((13)–(15) és különböző paraméterezésekkel ((16)–(18) egyenletek):
ahol a paraméterek a megfelelő exponenciálisok töredékes hozzájárulásai, amelyek értéke 0 és 1 közé esik. Az S index egy megosztott paraméterre utal. A teljesség kedvéért a következő egy és négy becsült paraméterű exponenciális függvényeket is elemeztük:
Adatillesztés Minden függvényt ((1)–(20) egyenlet) illesztettünk a biokinetikai adataira.veseaz IBMS és a PBMS megközelítések használatával, minden paraméter pozitív értékre korlátozva. Az illesztéseket a SAAMII v.2.3 szimulációs elemző és modellező szoftverrel (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) végeztük [15]. Az illesztésekhez a következő számítási beállításokat használtuk: Rosenbrock algoritmus, 10–4 konvergenciakritérium és abszolút alapú varianciamodell 0,15-ös tört szórással [15].
A lopások jóságát az illesztett grafikonok szemrevételezésével ellenőriztük, az illesztett paraméterek CV variációs együtthatóját (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">
Modell kiválasztása
Az adatok által leginkább támogatott funkció kiválasztásához a korrigált Akaike Information Criterion AICc, amelyet az N adatok számának a K paraméterek számához viszonyított alacsony arányára korrigálunk, azaz N/K.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">
ahol P az illesztésre minimalizált becsült célfüggvény, AICcmin az összes illesztett függvény legalacsonyabb AICc értéke, i az I függvény AICci és az AICcmin különbsége, F a vizsgált függvények teljes száma és a CCI a Akaike függvény súlya i. Az Akaike súlyok azt a valószínűséget jelzik, hogy a modell a legjobb a vizsgált modellek halmaza közül [11].
From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>A 0.05-öt választották ki az adatok által leginkább támogatott funkciókként. Ezekkel határoztuk meg a [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT idő-aktivitás görbéjének görbe alatti területét.vese.
Munkafolyamat
A javasolt PBMS módszerben az Eqs. (1)–(12) pontjait avesepopuláció biokinetikai adatai (13 beteg). Annak vizsgálatára, hogy a betegek adatai leírhatók-e közös paraméterekkel, populációillesztést végeztünk a függvények paramétereinek egyenletekben való becslésére. (13) - (18) megosztott paraméterbecsléssel. A modellek kiválasztását az Akaike súlyok ("Adatillesztés" szakasz) segítségével végeztük.
A PBMS módszer mellett az IBMS módszert [8, 9] is végrehajtottuk az Eqs függvényei segítségével. (1)–(12) P1, P3 és P4 betegek esetében, akiknél öt biokinetikai mérési adatpont áll rendelkezésre. Az AICc-alapú modellválasztáshoz szükséges adatpontok minimális száma megegyezik a beállítható paraméterek számával, Kmax plusz 2, amint az egyenletből látható. (21). Ezért csak erre a 3 betegre volt használható az összes funkció legfeljebb 3 paraméterrel. Az IBM által ezekre a betegekre vonatkozó módszerrel kapott legjobb modellt használták a [177Lu]Lu-PSMA-I&T TIA-jának kiszámításához mind a tizenhárom betegben. Az adatok által leginkább támogatottnak választott funkciók teljesítményét PBMS, illetve IBMS megközelítéssel az illesztett grafikonok szemrevételezése alapján értékeltük. Ezenkívül összehasonlították és elemezték a TIA-k relatív eltérését a két megközelítés között. A modellkiválasztás során kiválasztott legjobb modell stabilitásának elemzésére a Jackknife módszert alkalmaztuk [11, 16]: Ebből a célból az Akaike súlyok kiszámításához 13 alkalommal, mindössze 12 betegnél a kihagyás módszert alkalmaztuk. A Te Jackknife segítségével ellenőrizték, hogy a PBMS-ből és az IBMS-ből származó modellválasztás kimenete megváltozik-e az elemzésben használt eltérő adathalmaz esetén (azaz egy beteget 13-szor hagytak ki).
Eredmények
A PBMS megközelítést alkalmazva az exponenciális függvények paraméterei egyenletekben. (1)– (20) pontjait illesztettük a biokinetikai adatairaveseminden betegnél. Az illesztések a vizsgált függvények közül 14 esetében nem feleltek meg a ft-jóság kritériumának, azaz az illesztés az illesztett gráf szemrevételezése vagy nem megfelelő ft jósága alapján nem sikerült (1. táblázat). Az f4 funkció 4 paraméterrel nem illeszthető be olyan betegek számára, akiknek van adatuk
csak {{0}}időpont. A fennmaradó 5 függvény közül az f3aS4-et választották ki a PBMS-megközelítés adatai által leginkább alátámasztott funkciónak az Akaike 97 százalékos súlya alapján (1. táblázat). A becsült értéke, amelyet minden betegnél megosztott paraméterként illesztettünk, (0.9632±0.0037). A Jackknife-módszer alapján az f3aS4 függvény PBMS-módszerének eredménye nagyon stabil volt (97 százalékos medián Akaike-súly 33 százalékos -100 százalékos tartományban, 1. táblázat).
Az IBM megközelítésével az exponenciális függvények paraméterei egyenletekben. (1)– (12) pontjait egyedileg illesztettük a biokinetikai adataihozveseP1, P3 és P4 betegeknél. Az illeszkedési kritériumok 8 függvény esetében nem feleltek meg (2. táblázat). Az f2b függvényt választották a legjobb modellnek az IBM megközelítésében a P1, P3 és P4 Akaike 100 százalékos, 60 százalékos és 100 százalékos súlyozásának értékei alapján (2. táblázat). A Jackknife módszert az IBMS technikára nem végeztük el, mert a P1, P3 és P4 betegek adatainak 4-re csökkentése csak 2 paraméteres függvények esetén tette lehetővé az AICc súly kiszámítását ((21) egyenlet).
Az 1. ábra a PBMS megközelítésből nyert f3aS4 függvény és az IBM megközelítéséből származó f2b függvény összehasonlítását mutatja a vizsgált biokinetikai adatok magyarázatában.vese. Az 1. ábra grafikonjainak szemrevételezése azt mutatja, hogy az f3aS4 függvény teljesítménye viszonylag jobb vagy legalább egyenértékű, mint az f2b függvény. A 2. ábra a megfelelő időben integrált tevékenységeket (TIA) mutatja be.
Vita
Ebben a munkában populáció alapú modellválasztást alkalmaztunk az egyes TIA-k kiszámításához, amelyek pontos meghatározása az egyéni dozimetria és a kezelés tervezése szempontjából fontos. A modellkiválasztási eljárás alkalmazása azért előnyös, mert a függvények (modellek) halmazából objektíven kiválasztva egy ft függvényt növeli az eredmények reprodukálhatóságát, ellentétben a hüvelykujjszabály [7] alkalmazásával vagy egyszerűen a felhasználói találgatásokkal. A jó matematikai modell (azaz függvény) kiválasztása a TIA-k kiszámításához fontos, mivel a nem megfelelő függvény használata érvényteleníti vagy legalábbis rontja az eredményt. Ezért a modellválasztás fontos és kritikus szempont a tudományos adatok elemzésében [12].
A nukleáris medicinában rendelkezésre álló populációs adatok általában heterogének és ritkák. A bemutatott módszer erre a gyakori helyzetre használható. A heterogén adatok farmakokinetikai információi származtathatók egy populációból, és bevezethetők az egyén illeszkedésére. Módszerünk előnyeit mindkét input javításával érjük el, azaz (1) az adatokat és (2) a modellkészletet, amelyből a legjobbat választjuk. Ez pedig az eredményt is javítja.
(1) A modellválasztási eljáráshoz nem egyetlen beteg, hanem egy populáció adatait használjuk. Példánkban a [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terápiában az f2b függvény használata az az eset, amikor mind a PBMS, mind az IBMS megközelítés azonos. Amint az 1. táblázatból látható, az Akaike-súly, azaz annak a valószínűsége, hogy az f2b a legjobb függvény, 3247-nél nagyobb faktorral kisebb, mint az f3aS4 függvénynél, ami lényegesen jobb illeszkedést jelez. Ezenkívül az f2b az a függvény, amelyik a legalacsonyabb valószínűséggel rendelkezik az összes függvény közül, amelyek elfogadható jósága ft. A modellkiválasztási eljárás stabilitásának értékeléséhez a Jackknife-módszert kell alkalmazni [11, 16]: A PBMS legjobb funkciójához f3aS4, egy beteg eltávolítása 5, 4 vagy 3 adatpont esetén az N/K arány 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Ezek az arányok csak kis mértékben térnek el a teljes betegpopuláció értékétől: N/K=46/27≈1,70. Az IBMS legjobb f2a funkciójához a vizsgált páciens egy adatpontját el kell távolítani a stabilitás értékeléséhez. Így egy adatpont eltávolítása az 5, 4 vagy 3 adatponttal rendelkező betegeknél 4/2=2, 3/2=1,5, 2/2=1 N/K arányt eredményez, illetőleg. Azonban az Eq. (21), az AICc kiszámításához az következik, hogy Kmax=N−2. Így az IBMS módszer stabilitásának felmérése lehetetlenné válik a csak 4 vagy 3 adatponttal rendelkező betegeknél, és nagy valószínűséggel instabil az 5 elérhető adatponttal rendelkező betegeknél.
A PBMS-eredményeknek ez az IBMS-hez képest nagyobb stabilitása az 1. és 2. táblázat eredményeinek összehasonlításakor is látható: míg a PBMS-módszer esetében a legjobb függvény Akaike-súlya 97,4 százalék (1. táblázat), 97 százalékos mediánnal és 33 és 100 százalék közötti tartományban, az IBMS módszer esetében egy páciens legjobb lábfüggvénye (P3, 2. táblázat) meglehetősen bizonytalan, mindössze 60 százalékos súllyal, és – ami a legfontosabb – a Jackknife módszer az Akaike súlyok bizonytalanságának kiszámítására mindhárom beteg számára lehetetlen. (2) A modellek azon halmazát, amelyek közül a legjobbat választják, a Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12] is korlátozza. Ezért példánkban a PBMS módszer elvileg lehetővé tenné, hogy a modellkészletbe akár 44 paraméteres függvényeket is beépítsünk. Nyilvánvaló, hogy a függvényben egyre összetettebb függvények jobb modellkiválasztási eredményt tesznek lehetővé, és így jobban tükrözik a valódi biokinetikát. Ezzel szemben az egyedi modellválasztás (pl. három adatponttal rendelkező betegeknél) csak egy paramétertől függő funkcióknál lehetséges. Az ilyen funkciók azonban nem képesek megfelelően tükrözni a biokinetikát.
A PMBS módszer másik előnye, hogy a sokaságban megosztott paraméterekkel rendelkező függvényeket használhatunk. Betegpopulációnk esetében függvényt adtunk a becsléshezveseTIA-k =0.9632-vel. Ez az eredmény alkalmazható jövőbeli betegekre, ha a megosztott paramétert rögzített paraméterként használja, és csak a következő betegekre becsüli meg az A1 és -1 értékeket. Így a legjobb modell azonosítása után ez a modell használható a következő betegeknél a megfelelő rögzített paraméterekkel. Még a kevesebb adattal rendelkező betegek is beilleszthetők az ilyen megosztott paraméterek, mint rögzített paraméterek használatával.
A klinikai dozimetria általános problémája, hogy nem világos, hogy melyik funkció illik az adatokhoz. Ez még azokra az esetekre is igaz, amelyeknél szervenként sok adat van, de még inkább azokra az esetekre, amelyekben csak néhány adat van. Ez egyben reprodukálhatósági probléma is, mivel minden felhasználó más funkciót fog használni, ami nagyon eltérő eredményeket ad. A javasolt módszerünk azonban két okból sokkal reprodukálhatóbb lesz: először is sok funkciót használunk, és kiválasztjuk a legjobbat (modellválasztás): Ez már csökkenti a különböző felhasználók által elért eredmények változékonyságát. Másodszor, a modellválasztásnak is van egy bizonytalansága, amelyet akár lehetetlen is kiszámítani, ahogy azt példánkban az IBMS-re mutatjuk, ha csak egy páciens adataira alkalmazzuk. Ezt a bizonytalanságot nagymértékben csökkenti a PBMS megközelítés, ha hozzáadjuk a hasonló betegek populációjában található információkat (1., 2. táblázat).
Példánkban az 1. ábra grafikonjain jól látható, hogy a PBMS megközelítésből kapott f3aS4 függvény jobb vagy hasonló teljesítményt nyújt az IBM megközelítése által előnyben részesített f2b függvényhez képest. A 2. ábra bemutatja, hogy a kiválasztott ft funkció milyen nagy hatással lehet egyes betegek TIA-jaira (pl. P6).
A PBMS használatának nagy előnyei az IBMS-hez képest feltételezik, hogy a populáció kinetikája megfelelő közös vonásokkal rendelkezik, amelyeket a PBMS megfelelően észlel. Ehhez különösen szükséges, hogy a „helyes” függvények szerepeljenek a vizsgált függvénykészletben. Például, ha nem vettük volna fel az f3aS4 függvényt a függvénykészletünkbe, akkor az f3aS3 függvény lett volna kiválasztva a legjobb függvénynek 98,1 százalékos Akaike súllyal (ami még magasabb, mint az f3aS4 függvényé). Ezért pusztán az Akaike súly alapján még nem következtethetünk arra, hogy egy függvény nagyon jó. Következésképpen nagy hangsúlyt kell fektetni arra, hogy a modellkészletben minden releváns funkció szerepeljen.
Biokinetikai adataivesein [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligand terápiát alkalmaztunk az eljárás bemutatására. A módszer azonban különböző szervekre és daganatokra is alkalmazható és alkalmazható. Az eljárás egyetlen része, amelyet esetleg a különböző szervekhez kell igazítani, a funkciók halmazára vonatkozik, mivel ennek a halmaznak olyan megfelelő funkciókat kell tartalmaznia, amelyek jól leírják a szóban forgó szerv biokinetikáját. Például, ha a daganatoknak hosszú felhalmozódási fázisa van, akkor megfelelő függvényeket kell beépíteni a funkciókészletbe, hogy az adatok által legjobban alátámasztott funkció valóban jól leírja a megfelelő biokinetikát.
A tanulmányban javasolt PBMS-módszer bevitele, feldolgozása és kimenete a következő korlátokkal rendelkezik.
A PBMS bemenetéhez:
1. A kvantitatív adatok bizonytalansága befolyásolhatja a modellválasztást. Kimutatták, hogy a pontos és precíz mennyiségi adatok elengedhetetlenek a TIA-k kiszámításához [17], és a „szemét a szemétben” elv érvényesül. Mivel a jelen tanulmány fő célja a PBMS módszer bemutatása, ezért a módszer megvalósítása bizonyos esetekben, pl. különböző szervekben történő megvalósítás vagy a kép kvantifikáció hatásának elemzése túlmutat jelen tanulmány keretein.
2. Viszonylag alacsony a vizsgálatunkban felhasznált adatok száma. Ebben a cikkben egy olyan módszert mutatunk be, amelyre elsősorban olyan esetekben van szükség, amikor nem áll rendelkezésre sok adat. Következésképpen fontos, hogy a módszert a korlátozott adatokkal rendelkező betegek számára mutassák be. Természetesen a több adat pontosabb és pontosabb eredményhez vezet. Bár az alacsony adatszám természetesen korlátozza eredményeink jelentőségét, másrészt az eredmények azt mutatják, hogy megközelítésünk működik.
3. A tanulmányunkban alkalmazott modellválasztás egy meghatározott módszeren, azaz az AICc-n alapul. Léteznek más módszerek is a modell kiválasztására, mint például az F-Test [11, 18] és a Bayes-féle információs kritérium (BIC, [11, 19]). Az AICc módszer azonban hatékony és eredményes megközelítésnek bizonyult, alkalmazható beágyazott és nem beágyazott modellekre [11].
4. A vizsgált modellkészletben növekvő komplexitású exponenciális függvények összegeit használtam, mivel az ilyen matematikai függvényeket gyakran használják biológiai folyamatok leírására [6–9]. Minden függvényben a fizikai lecsengést faktorként implementálják, mivel kimutatták, hogy egy ilyen megközelítés jobb eredményeket ad, ha ezen felül feltételezzük, hogy I nagyobb vagy egyenlő, mint 0 [20, 21]. Nincsenek azonban általános szabályok, hogy melyik függvényt vegyük fel a modellfüggvények halmazába, kivéve, hogy az összes rendelkezésre álló elméleti és empirikus információt fel kell használni a jelölt modellek megfelelő halmazának a priori meghatározásához [11]. Ez annak a következménye, hogy az AICc csak a Kullback–Leibler legjobb modellt tudja kiválasztani a jelölt modellek közül. "Ha minden jelölt modell gyenge, az AICc a legjobb közelítő, de ennek ellenére gyenge modellt választja." [11].
Elemzésünkben további (nem exponenciális) függvényeket lehetett volna hozzáadni a tesztelt függvények halmazához. Ezt azonban a korábbi empirikus ismeretek nem támasztják alá, mivel az exponenciális függvények elegendőek a legtöbb biokinetika leírásához. Az 1. ábrán bemutatott biokinetikai adatok alapján a több paraméterű exponenciális összegek összeadása sem lesz hatékony. Bár nagyobb számú függvény tesztelésével nagyobb bizalmat nyerhetünk a modellválasztásunk eredményeiben, ez megnöveli a munkaterhelést, és valószínűleg ugyanazt az eredményt adja az adatok által legjobban alátámasztott függvény esetében.
5. Ebben a tanulmányban csak a rendelkezésre álló adatokon alapuló módszert javasolunk. Nyilvánvaló, hogy a különböző időbeosztások hatásának vizsgálata a javulásra e módszer alkalmazása esetén szintén érdekes lenne, de túlmutat jelen tanulmány keretein.
A PMBS feldolgozásához: Az illesztési elemzéshez bizonyos szoftvereket, azaz a SAAMII-t használtam. Ahhoz azonban, hogy egy ft reprodukálható legyen, elegendő ugyanaz a bemeneti adat, ugyanaz a célfüggvény és egy tetszőleges algoritmus, amely megtalálja a célfüggvény minimumát. Ezért minden olyan szoftver, amely képes ilyen algoritmusra, ugyanazokat az eredményeket fogja hozni. Ugyanezt az algoritmust használó szoftver például a NUKFIT szoftver [8], amely egyetemi használatra ingyenes. A PBMS kimenetéhez: A legrosszabb esetben a PBMS módszerrel származtatott legjobb függvényben szereplő populációs információ nem biztos, hogy alkalmas a következő beteg TIA-jának pontos meghatározására. Ez azonban nem valószínű, hogy megtörténik, mivel számos tanulmány kimutatta, hogy a populációs információk megvalósítása javíthatja a TIA-számítások pontosságát [3, 22].
Következtetések
Ebben a retrospektív elemzésben egy módszert javasolunk egy betegpopuláció modell kiválasztására, hogy megbecsüljük az egyes TIA-kat a következő betegeknél. A javasolt módszerrel jobban indokolt függvényt kaphatunk a TIA-k meghatározására, mivel a modellválasztás egy betegpopuláción, azaz több adaton alapul, nem csak egy betegen. A több adat egyrészt lehetővé teszi a vizsgált ft függvények nagyobb számú paraméterét, és így növeli a modellválasztás függvénykészletébe beilleszthető illeszkedési függvények terét. Másrészt csökkenti a kapott Akaike súlyok bizonytalanságát és ezáltal a kiválasztott leginkább támogatott ft függvény bizonytalanságát. Ez a megközelítés különösen fontos, ha – ahogy az a klinikai nukleáris medicinában gyakran előfordul – csak kevés biokinetikai adat áll rendelkezésre betegenként a vizsgált betegpopulációban.
A cistanche előnyei és mellékhatásai, kattintson ide további információkért
Abbfordulatiatitovábbs
AICc: javított Akaike információs kritérium; IBMS: Egyedi alapú modellválasztás; PBMS: Populáció alapú modellválasztás; RD: Relatív eltérés; RLT: Radioligand terápia; TIA: Időbe integrált tevékenység.
Authors' ctovábbtributitovábbs
A DH tervezte a retrospektív elemzést, kutatást végzett és megírta a kéziratot. Az AR kutatást végzett és megírta a kéziratot. Részt vettem a betegadatok gyűjtésében és megírtam a kéziratot. NZ, SAP és AJB ellenőrizte és megírta a kéziratot. PK és GG tervezte a retrospektív elemzést és megírta a kéziratot. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végső kéziratot.
Funding
Az Open Access finanszírozást a Projekt DEAL engedélyezi és szervezi. Ezt a munkát az Universitas Indonesia (NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019) együttműködési kutatási támogatása és a németországi Ulmi Egyetem, mint a kutatás partnere támogatta. . Az NRRZ hálásan köszöni a DAAD (Német Akadémiai Csereszolgálat, Kutatási Ösztöndíjak, Doktori Programok Németországban 2018/19-57381412) finanszírozását.
Availability of data és materials
A felhasznált adatok ésszerű kérésre a megfelelő szerzőtől beszerezhetők.
Declaratitovábbs
Ethics kbrpetesejtl és consent to participate
A Müncheni Műszaki Egyetem Etikai Bizottsága jóváhagyta a retrospektív elemzést (115/18 S engedély), és lemondott a tájékozott hozzájárulás megszerzésének követelményéről.
Conshut for kocsmalicatitovább
Minden szerző elolvasta a kéziratot, és hozzájárult annak közzétételéhez.
Competing interest
A szerzők kijelentik, hogy nincsenek egymással versengő érdekeik.
Author Részletek
1 Orvosi fizika és biofizikai osztály, Fizikai Tanszék, Matematikai és Természettudományi Kar, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonézia. 2 Orvosi sugárfizika, Nukleáris Medicina Tanszék, Ulmi Egyetem, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Németország. 3 Nukleáris Medicina Tanszék, Ulmi Egyetem, 89081 Ulm, Németország. 4 Nukleáris Medicina Tanszék, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Németország.
Hivatkozások
1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, bizottság ED. EANM Dozimetriai Bizottság útmutató dokumentuma: a klinikai dozimetriai jelentés jó gyakorlata. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.
2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Kezelési tervezés a molekuláris sugárterápiában. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.
3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM és társai. A betegközpontú kezeléstervezés szerepe a peptidreceptor radionuklid terápiában. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.
4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA és mások. Fontos farmakokinetikai paraméterek a 177 Lu-PSMA terápia individualizálásához: globális érzékenységi elemzés egy fiziológiás alapú farmakokinetikai modellhez. Med Phys. 2021;48(2):556–68.
5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Impact of interpatient variability on organ dose becslések a MIRD séma szerint: bizonytalanság és variancia alapú érzékenységelemzés. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.
6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokinetikai modellezés. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515–27.
7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF és mások. MIRD füzet sz. 16. ábra: A kvantitatív radiofarmakon biológiai eloszlási adatok gyűjtésére és elemzésére szolgáló technikák az emberi sugárdózis becsléséhez. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.
8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et al. Molekuláris sugárterápia: a NUKFIT szoftver az időbe integrált aktivitási együttható kiszámításához. Med Phys. 2013;40(10):102504.
9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et al. A NUKDOS szoftver a molekuláris sugárterápia kezelésének megtervezéséhez. Z Med Phys. 2015;25:264–74.
10. Konijnenberg M. A képalkotástól a dozimetriáig és a biológiai hatásokig. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.
11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Az optimális ft függvény kiválasztása: az Akaike információs kritérium és az F-teszt összehasonlítása. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.
12. Burnham KP, Anderson DR. Modellválasztás és többmodell következtetés. New York: Springer; 2002.
13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ és társai. A teljes tumortérfogat hatása a daganat biológiailag hatékony dózisára ésvese177 Lu-jelölt PSMA peptidhez. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.
14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J és munkatársai. A tumorválasz modellezése és előrejelzése a radioligand terápiában. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.
15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A., Vicini P és munkatársai. SAAM II: szimulációs, elemző és modellező szoftver nyomjelző és farmakokinetikai vizsgálatokhoz. Anyagcsere. 1998;47(4):484–92.
16. Shao J, Tu D. The jacknife and bootstrap. New York: Springer; 1995.
17. Glatting G, Lassmann M. Nukleáris medicina dozimetria: kvantitatív képalkotás és dózisszámítások. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.
18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung Statistischer Methoden. 9. kiadás Berlin: Springer; 1999. p. 887.
19. Schwarz G. Egy modell dimenziójának becslése. Ann Stat. 1978;6(2):461–44.
20. Glatting G, Reske SN. Radioaktív bomlás kezelése farmakokinetikai modellezésben: befolyás a paraméterbecslésre szív-13 N-PET-ben. Med Phys. 1999;26(4):616–21.
21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY és mások. A radioaktív bomlás korrekciójáról a farmakokinetikai modellezésben. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.
22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. A kezelés tervezési pontosságának függősége peptid receptor radionuklid terápiában a mintavételi ütemtervtől. EJNMMI Res. 2016;6(1):30
