Adams család a vese fiziológiájában és patológiájában 2. rész

5. ADAM-ok vesebetegségekben

Az ADAM jelátvitel alapvető fontosságú a sejtfolyamatok modulálásáhozvesefejlesztése, míg az ADAM-ok felszabályozása és aktiválása részt veszvesebetegségs. Ebben az áttekintésben az ADAM10 és az ADAM17 kiemelkedő szerepére összpontosítunk, amelyek mindenütt jelen vannak a vesebetegségekben. Nevezetesen, az ADAM17/EGFR jelátvitel nemcsak az AKI iniciációjában és CKD-vé való progressziójában vesz részt, hanem más esetekben is fontos.vesebetegségeka 4. ábrán látható módon.

Cistanche-éantioxidáns és öregedésgátló tulajdonságai segítenek megvédeni a veséket az oxidációtól és a szabad gyökök okozta károsodástól. Ezjavítja a vesék egészségétés csökkenti a szövődmények kialakulásának kockázatát. Cistanche is segíterősítse az immunrendszert, ami elengedhetetlen a vesefertőzések leküzdésében ésa vese egészségének elősegítése.

Kattintson a Cistanches Herba vesebetegségre lehetőségre

Kérdezz többet:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

A hagyományos kínai gyógynövénygyógyászat és a modern nyugati orvoslás kombinálásával azok, akik avesebetegségekÁtfogóbb megközelítést alkalmazhatunk az állapot kezelésére és életminőségük javítására.Cistanchekezelési terv részeként kell használni, de nem a hagyományos orvosi kezelések alternatívájaként.

5.1. Akut vese sérülés

Az AKI-t a szérum kreatininszintjének gyors emelkedése jellemzi, oliguriával vagy anuriával nyilvánul meg, és vesefunkciós és szerkezeti változásokat mutat. Számos tanulmány megerősítette, hogy az ADAM17 aktiválása hozzájárul az AKI kialakulásához, ami arra utal, hogy az ADAM17-közvetített leválás megzavarja a sejt homeosztázist és elősegíti a szövetkárosodást [33, 48, 49]. A folyamatbanAKI,Az ADAM17 túlzott expressziója a tubuláris hámsejtek sérülését okozza, főként az EGFR jelátvitel aktiválásával, ami gyulladást és proliferációt indukál. Az ADAM17/EGFR jelátvitel AKI utáni tartós aktiválása fokozza a proinflammatorikus és pro-fibrotikus faktorok szintézisét és felszabadulását, ami makrofág-infiltrációhoz, valamint vesefibrózishoz vezet [35, 50]. Ezen túlmenően, az ADAM17 indukálja az IL-6 transz-szignált a membránhoz kötött IL-6 receptor [51] leadásával, amelyről kimutatták, hogy serkenti a crescentic glomerulonephritist [52, 53] és a lupus nephritist [54]. Másrészt az ADAM17 a KIM-1 kiürülését idézi elő. A konstitutív és indukált KIM-1 ADAM17 általi leadása csökkenti a TEC-ek apoptotikus kapacitását és korlátozza a sejtek helyreállítását.vese[55]. Ezenkívül az ADAM10 fontos lehet a vesetubulusok sérülésében. Az aktivált ADAM10 főként TEC-ekben expresszálódik az AKI kísérleti modelljében. Az ADAM10 részt vesz a Meprin A felszabadításában és újraeloszlásában, amely felelős a gyulladásért és az ECM-remodellingért az AKI-ban [56]. Az ADAM10 részt vesz a KIM-1 ektodomén felszabadulásában is, és az ADAM10-indukált KIM-1 leadása elengedhetetlen az apoptotikus sejtek fagocita-clearance modulációjához AKI után [57]. Az ADAM17 és az ADAM10 együttesen túlzottan expresszálódnak és aktiválódnak a vese tubuláris sejtjeiben, és káros szerepet játszanak az AKI-ban.

5.2. Krónikus vesebetegség

Az ADAM-ok nemcsak az AKI kiváltásában vesznek részt, hanem kritikusak a CKD progressziójában is. Magasabb ADAM17 expressziót figyeltek meg aCKD veséia fibrotikus régiókban a TGFa-val együtt lokalizálódó betegek, kiemelve az ADAM17 gyulladást elősegítő és profibrotikus szerepének fontosságát a betegség progressziójában.CKD[13]. Ezenkívül a keringő ADAM17 aktivitása jelentősen megnő a CKD progressziójával, és a vese kimenetelének független kockázati tényezőjeként azonosították [58]. Az unilaterális ureterelzáródás (UUO) állatmodellben az ADAM17 aktivációja lényeges a különféle tubuláris sérülésekre adott vesefibrózisos válasz szempontjából [33, 34]. Ezen túlmenően, mind a CKD-betegeknél, mind az UUO egereknél megfigyelték az ADAM10 fokozódását, ami súlyosbítja a vesekárosodást, ami megnövekedett fibrotikus faktorokat és a tubuláris epitélium EMT-jét eredményezi [59]. Ezenkívül Li és munkatársai kimutatták, hogy az ADAM10 expressziója megnövekedett az IgA nefropátia progressziója során, és az ADAM10 folyamatos aktivációja elősegítette a vese intersticiális fibrózisát és veseműködési zavarát [60]. Fontos, hogy a közelmúltban végzett kutatásunk azt találta, hogy az ADAM19 felszabályozott az akut-krónikus vesemodellben, valamint az ADAM19 fokozott expressziója a súlyos osztályú IgA nefrológiai betegek veséjében [61]. Az ADAM19 fokozott szabályozása közvetlenül indukálta a fibrotikus géneket, a CCL2-t és a makrofág infiltrációt, míg a makrofágok kimerülése javíthatja az ADAM19 fibrotikus hatásait [61]. Ezenkívül az ADAM19 fokozódása a Notch1 intracelluláris domén felhalmozódását idézte elő, míg a Notch1 útvonal antagonistája csökkentheti a CCL2 szintet és a makrofág infiltrációt [61]. Ezek az eredmények új betekintést nyújtanak az ADAM19 expressziójábavesebetegségekés a vesefibrózis hátterében álló ADAM19 lehetséges mechanizmusait kínálják.

A másodlagos hyperparathyreosis (SHPT) gyakori szövődményCKDolyan betegeknél, akiket ásványianyag- és csontrendszeri rendellenességek, valamint érmerevségre és meszesedésre való hajlam jellemeznek. A mellékpajzsmirigy-hiperplázia részben az EGFR-aktivációnak tulajdonítható, és az EGFR-aktiváció gátlása hatékonyan csillapítja az SHPT progresszióját. Nevezetesen, SHPT-ben szenvedő betegeknél az ADAM17 szintje emelkedett a mellékpajzsmirigy szöveteiben, ami súlyosbítja az EGFR által vezérelt noduláris hiperpláziát. Arcidiacono és munkatársai azt találták, hogy az ADAM17 expressziójának elnyomása gyengítette a mellékpajzsmirigy-megnagyobbodást és csökkentette a mellékpajzsmirigy hormonszintjét SHPT patkányokban [62]. Fontos, hogy az ADAM17 1,25-dihidroxi-D-vitamin-gátlása nemcsak az SHPT progresszióját javítja, hanem az ADAM17/TGFa által vezérelt szisztémás gyulladást is [63].

A CKD a kardiovaszkuláris (CV) események jól megalapozott kockázati tényezője. Magas az önéletrajz-események arányavesebetegségprogresszióját, és a CV események széles spektruma ebben a populációban kulcsfontosságú a CKD prognózisához. Az ADAM-ok részt vesznek a szív-érrendszeri betegségek kialakulásában és progressziójában, például az ADAM17 a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek szív- és érrendszeri elhalálozásának fokozott kockázatával jár [64]. Nagyobb figyelmet érdemel az ADAM-ok szerepe a vesefunkció és a CV események progressziójában CKD betegekben. A NEFRONA vizsgálatban 2570 CKD-beteg keringő ADAM-aktivitását értékelték, ami azt jelzi, hogy az ADAM-aktivitás független összefüggésben áll a CKD-betegek szív- és érrendszeri eseményeivel [58]. Ezenkívül az ADAM17 magas szintje korrelál a 23-as fibroblaszt növekedési faktor magas szintjével, amely fontos mutatója az oxidatív stressznek és a CV-kockázatnak CKD-s betegekben [65]. Ezért az ezen állapotok közötti lehetséges patogén kapcsolatot az ADAM{7}}felszabadult TGFb fokozott termelése jelenti, amely közvetítőként működik a keresztbeszédű vese- és CV-betegségben. Hasonlóságokat találtak a mátrix metalloproteinázok családja között is, amint azt a legutóbbi áttekintések tárgyalták [66, 67]. Mindezek a fontos bizonyítékok megerősítették, hogy a metalloproteinázok hozzájárulnak a CKD-től a CV-betegségekig terjedő kockázat-orientáltság erősítéséhez.

5.3. Diabéteszes vesebetegség

Diabéteszes vesebetegség (DKD)tartós albuminuria és progresszív csökkenés jellemziveseműködés, amit az ECM felhalmozódása és a fibrózis kísér. Egyre növekvő bizonyítékok mutatják, hogy az ADAM10, ADAM17 és ADAM19 explicit módon indukálódik mind a glomerulusokban, mind a tubulusokban DKD-s betegekben [68, 69]. Alan és munkatársai azt találták, hogy a szérum ADAM10 túlzott expressziója figyelemreméltóan összefüggésbe hozható az előrehaladott glikációs végtermékekkel, amelyekről felismerték, hogy fontos hozzájárulnak a cukorbetegség szövődményeihez [70]. Ezenkívül a vizelet ADAM17 fokozódását figyelték meg albuminuriában szenvedő cukorbetegeknél, és ezt a vizelet angiotenzin-konvertáló enzim 2 (ACE2) szintjének emelkedése kíséri, ami az ADAM{11}}közvetítette ACE2 potenciális szerepére utalhat a DKD patogenezisében [71].

Ezekkel összhangban az 1-es típusú diabéteszes egerekben a hiperglikémia fokozza a vese ADAM17 expresszióját és ADAM17 aktivációt indukál, ami fokozza az oxidatív stresszt és az extracelluláris mátrix felhalmozódását. Megjegyzendő, hogy az ADAM17 gátló TMI-005-val kezelt egereket a Ⅳ típusú kollagén, a Nox4 és a NADPH oxidáz aktivitásának csökkenése védi a vesekárosodástól [32]. Ennél is fontosabb, hogy az ADAM17 knock-out egereket az 1-es típusú diabetes mellitus által okozott vesepro-gyulladásos és pro-fibrotikus károsodások védelmére használták, ami azt mutatja, hogy a specifikus endoteliális ADAM17 deléció megakadályozza a vese fibrózisát és gyulladását, és a specifikus proximális tubuláris ADAM17 deléció megvéd pro-fibrotikus események, podocita veszteség, és gyengíti a vese RAS-t [72]. A db/db egerekben az ADAM17 felszabályozott, és az ACE2-vel együtt lokalizálódik a vesetubulusokban. Egy tanulmány arról számolt be, hogy aktiválta az ADAM17-etkárosodott veseműködésaz ACE2 aktivitás indukálásával és a roziglitazon kezelés javította a hiperglikémiát és helyreállította az ADAM17-et, ezáltal gyengítette az AGE által kiváltottvese sérülésdb/db egerekben [73]. Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy db/db egereknél az edzés önmagában vagy metforminnal kombinálva védelmet nyújtott az albuminuria ellen, mivel megakadályozta az ADAM{1}}közvetítette renális ACE2-leválást [74]. Az ADAM17 szignifikánsan megemelkedik a streptozotocin (STZ) által kiváltott diabéteszes patkányok veséjében, míg az ADAM17 gátlása enyhítheti a vesegyulladást [75]. Továbbá az Src-függő EGFR transzaktiváció STZ-indukálta diabéteszes nephropathiában podocita deplécióhoz és ECM-felhalmozódáshoz vezet, míg az ADAM17 gátlás megszünteti az EGFR foszforilációját, aláhúzva az ADAM17 és az EGFR jelátvitel közötti kölcsönhatást DKD-ben [40]. A TIMP3, egy endogén ADAM17 gátló hiánya cukorbeteg egerekben súlyosbítja a membránvastagságot és a mezangiális expanziót, ami a FoxO1/STAT1 kölcsönhatáson keresztül hozzájárul az oxidatív stresszhez és az autofágiához [76]. Emellett az ADAM17 podocita deléciója gyengíti az STZ által kiváltott ECM-felhalmozódást, a glomeruláris károsodást és a vizelet albumint, ami azt jelzi, hogy az ADAM17 jelátvitel megcélzása terápiás lehet a DKD esetében.

5.4. Policisztás vesebetegség

Policisztás vesebetegség (PKD)fokozatosan növekvő vese ciszták jellemzik, amelyek progresszív fibrocisztás vesebetegséget és veseműködési zavarokat okoznak. A PKD előrehaladtával a sejtproliferációban, az apoptózisban és adhézióban bekövetkező változások, valamint a fokozott ECM és a sejtmetabolizmus kritikus szerepet játszanak a vesekárosodás súlyosbodásában. Az ADAM17/EGFR jelátvitel szintén fontos lehet a PKD kialakulásában. Az ADAM17 túlzott expresszióját és aktivációját azonosították PKD sejtekben, míg az ADAM17-szabályozott EFGR-leválás az EGFR/MAPK/ERK útvonal aktivációját indukálja, és valószínűleg elősegíti a TEC proliferációját. Ezenkívül a sejtek anyagcseréjében és a glükózfogyasztásban bekövetkező változásokat vese ciszta képződése és expanziója kíséri, és az ADAM17 gátlása részt vesz ezeknek a hatásoknak a gátlásában [78]. Ezenkívül a PKD1 mutáció megváltoztatja a sejt polaritását és adhézióját azáltal, hogy fokozza az E-cadherin leadását, amelyet a megnövekedett ADAM10 modulál. Az ADAM10 specifikus gátlása stratégiaként szolgál a cisztogenezis javítására [79]. Jelenleg néhány fontos előrelépés a PKD kezelésében a progresszió megállítására összpontosítottveseciszták és a hanyatlás mérsékléseveseműködés, míg a podocitákkal kapcsolatban nem publikáltak újabb tanulmányokat. Bár az ADAM-ok ígéretes terápiás célpontokat jelentenek a vese ciszta progressziójának mérséklésére, a PKD jövőbeni kezelése valószínűleg több gyógyszeres terápiát foglal magában, hogy megcélozzák azokat a különböző molekuláris útvonalakat, amelyek befolyásolják a ciszta folyadék szekrécióját, a sejtproliferációt, a gyulladást és a fibrózist.

5.5. Vesetranszplantációs diszfunkció

A diszregulált ADAM-okat az allograft nephropathiában is felismerték, amelyek fontos szerepet játszanak a gyulladásban, az immunválaszban és a fibrózisban. Egy tanulmány megfigyelte, hogy az ADAM10 masszív expressziója együtt járt a beszűrődő T-sejtekkelveseakut intersticiális kilökődésben szenvedő transzplantált betegek, ami arra utal, hogy az ADAM10 szabályozhatja az immunválaszt és a gyulladást az akut allograft kilökődés során [12]. Az allograft nefropátia során a gyulladás kiváltásában szerepet játszó ADAM17 jelátvitelt is értékelték. Az ADAM17 expresszálódik és aktiválódik a transzplantált vesék TEC-jében, és az ADAM17 aktiválása elősegíti a tumor nekrózis faktor receptorok leválását [80]. Más tanulmányok azt is kimutatták, hogy az ADAM17 expressziója fokozódott a krónikus vese allograft kilökődésben, ami felelős lehet a gyulladás és a fibrózis modulálásáért [14, 81]. Emellett fokozott ADAM19 expressziót mutattak ki glomeruláris scleroticus léziókban, vesetubulusokban és gyulladásos CD4 plusz sejtekben krónikus allograft nephropathiában, valamint a vese allograftok akut kilökődésében szenvedő betegeknél [82].

6. Terápiás kitekintés

Az ADAM család új terápiás célponttá válik a vesebetegségben és a kapcsolódó szövődményekben szenvedő betegek körében. Fontos, hogy az ADAM-ok szerepe az emberi vesebetegségben azután érvényesüljön, hogy az utakat megcélzó specifikus terápiákat alkalmazzák. A mai napig a metalloproteinázokat moduláló kis molekulájú inhibitorok főként az ADAM-ok és a mátrix metalloproteinázok proteolitikus aktivitásának csökkentésére összpontosítanak. A kis molekulájú inhibitorok első generációja a metalloproteinázok cinkionját célozza meg, ami gyenge szelektivitást és számos mellékhatással jár [83]. Így specifikusan célzott kis molekulák fejlesztése és klinikai vizsgálatok folynak, mint például a GI254023X, amely nagy szelektivitással rendelkezik ADAM10-re [84]. Másrészt az antigén-antitest és a TIMP-ADAM interakción alapuló fehérjeterápiák a szelektivitás és a stabilitás kiváló lehetőségét kínálják. Bár a TIMP-k pontosan szabályozzák az ADAM-ok aktivitását térben és időben, a TIMP-ek ADAM-független kölcsönhatásai ellentmondásos fehérjeállványokká teszik őket a betegségek kezelésében. Ezért a TIMP-k ADAM-független funkciójának megértése kritikus fontosságú a TIMP állványok következő generációjának hatékony terápiás eszközként történő kifejlesztéséhez. Ezenkívül a katalitikus domén felszínét célzó természetes antitestek alacsony immunogenitású és toxicitásúak jelennek meg. Emellett az ADAM-ok sajátos szubsztrátjainak további megértése vesebetegségekben elősegítheti a nagyon célzott kezelések kidolgozását. Mivel az ADAM-ok és a szabályozók molekuláris jellemzése a különböző szövetekben eltérő, Adams szervezetben zajló homeosztázisának megértése szükséges ahhoz, hogy a terápiás modulációban rejlő teljes potenciált kiaknázzuk.

7. Rendkívüli kérdések

ADAMOKfontos szabályozókveseembriogenezis és patológiás progresszió. A vese embriófejlődésébenADAMOKrészt vesznek a sejtproliferációban, -differenciálódásban és -vándorlásban, főként ADAM{0}}közvetített Notch jelátvitelen és ADAM17-közvetített EGFR jelátvitelen keresztül. Vesekárosodás esetén az ADAM-ok újra expresszálódnak és aktiválódnak a proximális tubulusokban, a glomeruláris mezangiumban és a podocitákban, ami hozzájárul a gyulladáshoz és a fibrózishoz. A terület folyamatosan fejlődik, mind az ADAM-szubsztrát felismerésével a vesebetegségekben, mind pedig az ADAM család és a vesebetegségek közötti összefüggéseket megalapozó mechanizmusok egyre növekvő megértésével. Noha az ADAM-ok károsító hatásait vesekárosodásban megállapították, az ADAM-ok sejtszintű hatásai nagyon változatosak a különböző vesebetegségekben, és az ADAM-ok aktiválásának köszönhető pontos jelzés továbbra is nagyrészt megfoghatatlan. Ezért továbbra is számos fontos kérdésre van szükség, amelyek további megválaszolása szükséges. Egyrészt a legfontosabb kérdés az lesz, hogy az ADAM-ok mely szubsztrátjai határoznak meg bizonyos vesepatológiás folyamatokat, és hogy az ADAM-ok által kiváltott vesekárosodás egyes aspektusai bizonyos effektorok következményei, továbbra sem ismert. Másrészt annak megértése, hogy az ADAM aktivitása hogyan szabályozódik a különböző sejtekben környezetfüggő módon, döntő fontosságú a vesepatológiában betöltött szerepének megfejtéséhez. Fontos, hogy a kísérleti adatok klinikai fordítása az emberi rendszerre továbbra is kihívást jelent. Az ADAM-ok célpontjai szabályozhatják a vesén túli sejtfolyamatokat, és farmakológiai célzásuk váratlan mellékhatásokhoz vezethet. Ezért a szövetspecifitás és az ADAM-moduláció mértékének figyelembevétele elengedhetetlen lesz a védőhatás maximalizálásához. A nyilvánvaló nehézségek ellenére, az ADAM-ok fiziológiában és patológiában való mindenütt jelenléte és fontossága alapján, a veséből szerzett ismeretek elősegíthetik az Adams-család lehetséges alkalmazásainak megértését, és újszerű transzlációs betekintést nyújthatnak más szervekbe.

8. Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok

A jelen áttekintés adatait a MEDLINE, Current Contents, PubMed keresései, valamint releváns cikkekből származó hivatkozások azonosították a keresési kifejezések használatávalvese", "ÁDÁM", és a "nephrogenesis". A találkozók kivonatait és beszámolóit csak akkor tüntettük fel, ha közvetlenül a korábban publikált munkához kapcsolódnak. Csak az 1980 és 2021 között angol nyelven megjelent cikkek kerültek bele.

Közreműködők

Nyilatkozat a versengő érdekeltségről

A szerzők kijelentették, hogy nincs egymással versengő érdek.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81770674) és a Zhejiang tartomány elsődleges kutatási és fejlesztési terve (2020C03034) Fei Han támogatásával támogatták. A finanszírozó szervezetnek nem volt szerepe a jelen áttekintő cikk megtervezésében, értelmezésében vagy megírásában.

Hivatkozások

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. ADAM metalloproteinázok. Mol Aspects Med 2008;29:258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. ADAM géncsalád: adhéziós és proteázaktivitású felszíni fehérjék. Trends Genet 2000;16:83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. A membránfehérjék leválasztása az ADAM család proteázai által. Esszék Biochem 2002;38:141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. A tumor nekrózis faktor-alfa konvertáló enzimet proprotein-konvertázok dolgozzák fel érett formájára, amely a forbol-észter stimuláció hatására lebomlik. Eur J Biochem 2003;270:2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. A VAP1 kristályszerkezetei feltárják az ADAM-ok MDC tartomány architektúráját és egyedi C-alakú állványát. EMBO J 2006;25:2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. A tetraspanin15 szabályozza a sejtforgalmat és az ADAM10 ektodomén sheddáz aktivitását. Cell Mol Life Sci 2012;69:2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J és mások. Az SAP97-közvetített ADAM10 forgalom a Golgi előőrsökről a PKC foszforilációjától függ. Cell Death Dis 2014;5:e1547.

[8] Seals DF, Courtneidge SA. A metalloproteázok ADAM családja: többfunkciós többdoménes fehérjék. Genes Dev 2003;17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. ADAM proteázok és a gyomor-bélrendszer működése. Annu Rev Physiol 2016;78:243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD és mások. A Timp géncsalád elvesztése elegendő a CAF-szerű sejtállapot megszerzéséhez. Nat Cell Biol 2014;16:889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F és mások. Az exoszómák szerepe az L1 és CD44 konstitutív és stimulus által kiváltott ektodomén hasításában. Biochem J 2006;393:609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€ uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. A CXCL16 és az ADAM10 jellemzése normál és transzplantált vesében. Kidney Int 2008;74:328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. ADAM17 upregulation in human rerenal disease: a role in modulating TGF-alpha available? Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ és mások. ADAM17 upreguláció vesetranszplantációs diszfunkcióban és nem transzplantációval kapcsolatos vesefibrózisban. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2114–22.

[15] Takeda S. ADAM és ADAMTS család fehérjék és kígyóméreg metalloproteinázok: szerkezeti áttekintés. Toxins (Bázel) 2016;8.

[16] Stuart RO, Bush KT, Nigam SK. Változások a génexpressziós mintázatokban az ureterbimbóban és a metanefris mesenchymában a vesefejlődési modellekben. Kidney Int 2003;64:1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS és társai. A hasított fehérjék megkötik a Robo receptorokat, és evolúciósan konzervált szerepük van a taszító axonvezetésben. Cell 1999;96:795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. A gerinces Slit géncsalád és feltételezett receptoraik, a Robo gének expressziója a fejlődő egérvesében. Mech Dev 2000;94:213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M és mások. Az Adam10 közvetíti a választást a fő sejtek és az interkalált sejtek között a vesében. J Am Soc Nephrol 2015;26:149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Notch jeladás szükséges ahhoz, hogy a vesefejlődés során stromális mesenchyma prekurzorból mezangiális sejtek képződjenek. Fejlesztés 2014;141:346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. A Notch jelátvitel szerepe a podocita és a proximális tubulusok specifikációjában a fejlődő egérvesén belül. Kidney Int 2005;68:1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. Az ADAM10-függő jelzés a Notch1-en és Notch4-en keresztül szabályozza a szervspecifikus érrendszerek kialakulását. Circ Res 2016;119:519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R és mások. A glomeruláris endoteliális sejtek érése az ADAM10-től, a Notch jelátvitel kulcsfontosságú szabályozójától függ. Angiogenesis 2018;21:335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. Az ADAM10 humán podocitákban expresszálódik, és glomeruláris vesebetegségben szenvedő betegek vizeletében található. J Biomed Sci 2010;17:3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V és mások. Mechanisztikus betekintés egy TIMP3-érzékeny útvonalba, amely alapvetően részt vesz az agyi hemodinamika szabályozásában. Elife 2016;5.

[26] Sakurai H, Tsukamoto T, Kjelsberg CA, Cantley LG, Nigam SK. Az EGF receptor ligandumok az embrionális vesék által kiválasztott in vitro elágazó morfogének nagy részét alkotják. Am J Physiol 1997; 273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. A metanefris transzformáló növekedési faktor alfa szükséges a vese organogeneziséhez in vitro. Am J Physiol 1992; 262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Intermediate filaments, EGF és TGF-alfa expressziója korai emberi vesefejlődésben. J Mol Histol 2008;39:227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M stb. Gyűjtőcsatorna morfogenezis indukciója in vitro heparinkötő epidermális növekedési faktor-szerű növekedési faktorral. Am Soc Nephrol 2001;12:964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB és mások. A podociták Notch-útvonala szerepet játszik a glomeruláris betegségek kialakulásában. Nat Med 2008;14:290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. A paricalcitol gátolja az aldoszteron által kiváltott gyulladást elősegítő faktorokat azáltal, hogy modulálja az epidermális növekedési faktor receptor útvonalát tenyésztett tubuláris epiteliális sejtekben. Biomed Res Int 2015;2015:783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. Az ADAM17 közvetíti a Nox4 expressziót és a NADPH oxidáz aktivitást az OVE26 egerek vesekéregében. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. Az ADAM17 szubsztrát felszabadulása a proximális tubulusban vesefibrózist okoz. JCI Insight 2016;1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS és mások. A proximális tubulusból származó amfiregulin felerősíti és integrálja a profil-erotikus EGF receptor jeleket a vesefibrózisban. J Am Soc Nephrol 2019; 30:2370–83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Heparinkötő epidermális növekedési faktor és Src család kinázai a vese epiteliális sejtek proliferációjában. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. A 5-HT2A receptor ERK foszforilációt és proliferációt indukál az ADAM-17 tumornekrózis faktor-alfa konvertáló enzim (TACE) aktiválása és a heparinhoz kötött epidermális növekedési faktor-szerű növekedési faktor (HB-EGF) mezangiális sejtekben történő leadása révén . J Biol Chem 2006;281:21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. A ciklosporin A és a takrolimusz a renális Erk1/2 útvonalat indukálja ROS-indukált és metalloproteináz-függő EGF-receptor jelátvitelen keresztül. Biochem Pharmacol 2012;83:286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. A profibrotikus válaszok ADAM17 aktiválásával történő szabályozásához magas glükózszinten szükség van a C-terminálisra és a FAK-ra. J Cell Sci 2018:131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ és mások. A HB-EGF felszabadulás közvetíti az epidermális növekedési faktor receptor glükóz által kiváltott aktiválását a mezangiális sejtekben. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L és mások. Az Src kináz gátlása blokkolja a magas glükóz által kiváltott EGFR transzaktivációt és a kollagén szintézist a mezangiális sejtekben, és megakadályozza a diabéteszes nefropátiát egerekben. Diabetes 2013; 62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. A CXCL16 és a feldolgozó ADAM10 és ADAM17 metalloproteinázok szerepe a humán mezangiális sejtek proliferációjában és migrációjában. Biochem Biophys Res Commun 2008;370:311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. Az ADAM 15 szerepe a glomeruláris mezangiális sejtvándorlásban. J. Biol. Chem. 2002; 277:33683–9.

[43] Nagata M. Podocita sérülés és következményei. Kidney Int 2016;89:1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR és mások. A bradikinin csökkenti a podocita permeabilitását az ADAM17-függő epidermális növekedési faktor receptor aktiválása és a zonula occludens-1 átrendeződés révén. J Pharmacol Exp Ther 2010;334:775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. A CXCL16 podocitákban expresszálódik, és az oxidált kis sűrűségű lipoprotein scavenger receptoraként működik. Am J Pathol 2009;174:2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J és mások. Az oxLDL elősegíti a podocita migrációt a CXCL16, ADAM10 és ACTN4 szabályozásával. Mol Med Rep 2020;22:1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. The pathogenic role of Notch activation in podocytes. Nephron Exp Nephrol 2009;111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Új bizonyíték akut vesekárosodásra COVID-ban-19. J Clin Med 2020;9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Renal ADAM10 és 17: Fiziológiai és orvosi jelentéseik. Front Cell Dev Biol 2018;6:153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P és mások. A GEF-H1 kicserélődési faktor központi szerepe a Rac, ADAM17/TACE és RhoA TNF-a által kiváltott szekvenciális aktiválásában tubuláris epiteliális sejtekben. Mol Biol Cell 2013;24:1068–82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 aktivitás és IL-6 transzszignál gyulladásban és rákban. Rák (Bázel) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM és mások. Az IL-6 transz-jelzés az egér félhold GN-jét hajtja meg. J Am Soc Nephrol 2016;27:132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I stb. A gyulladás által kiváltott IL-6 természetes fékként működik a makrofágokon, és korlátozza a GN-t. J Am Soc Nephrol 2015;26:1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM és társai. Az interleukin-6 transzszignálja súlyosbítja a gyulladást és a vesepatológiát lupuszra hajlamos egerekben. Arthritis Rheum 2013;65:2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S és mások. A felgyorsult receptorvesztés gátolja a vesekárosodás molekula-1 (KIM-1) által közvetített efferocitózist. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. Az ADAM10 a fő sheddáz, amely felelős a membránhoz kapcsolódó meprin A. J. Biol. Chem. 2014; 289:13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Az egérvesekárosodás molekula-1 proteolitikus hasítási helyének feltérképezése és funkcionális jellemzése. Mol Cell Biochem 2021;476:1093–108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E és mások. A keringő ADAM-ok vese- és kardiovaszkuláris kimenetelekkel járnak krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Nephrol Dial Transpl 2020;35:130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. A PAX2 ADAM10 expressziót indukálhat a vese tubuláris epiteliális sejtjeiben, és hozzájárulhat a hám-mezenchimális átmenethez. Int Urol Nephrol 2018;50:1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ és mások. Az ADAM10 közvetíti a méhen kívüli proximális tubulusok fejlődését és a vesefibrózist a Notch jelátvitel révén. J Pathol 2020;252:274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L és mások. A mikroRNS-874-3p/ADAM (Disintegrin and Metalloprotease) 19 közvetíti a makrofágok aktivációját és a vesefibrózist akut vesekárosodás után. Hypertonia 2021;77:1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. A C/EBPb indukciója hozzájárul a D-vitamin ADAM17 expressziójának gátlásához és a mellékpajzsmirigy-hiperpláziához vesebetegségben. Nefrológia, dialízis, transzplantáció: az Európai Dialízis és Transzplantációs Szövetség – Európai Veseszövetség hivatalos kiadványa. 2015; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. A TACE D-vitamin-gátlása és a renális osteodystrophia és a kardiovaszkuláris mortalitás megelőzése. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ és társai. A tumor nekrózis faktor-alfa (TNF) és a TNF-alfa konvertáló enzim (TACE/ADAM17) gének polimorfizmusai a kardiovaszkuláris mortalitásról: az AtheroGene tanulmány. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T és mások. ADAM17, egy új játékos a krónikus vesebetegség patogenezisében – ásványi anyag és csontbetegség. J Ren Nutr 2017;27:453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N és mások. A mátrix metalloproteinázok összefüggése a krónikus vesebetegséggel és a perifériás érbetegséggel: fény az alagút végén? Biomolekulák 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P és mások. Aorta aneurizmák, krónikus vesebetegségek és metalloproteinázok. Biomolekulák 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC és társai. A vese endothel protein C receptor expressziója és leadása a diabéteszes nefropátia során. J Thromb Haemost 2016;14:1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W és mások. ADAM19 expressziója humán nefrogenezisben és vesebetegségben: összefüggések a klinikai és szerkezeti romlással. Kidney Int 2006;70:1269–78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Az előrehaladott glikációs végtermékek oldható receptorainak szérumszintje az 1-es típusú cukorbetegségben egy dezintegrinnel és metalloproteináz 10-hez kapcsolódik. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G és mások. Megnövekedett vizelet angiotenzin-konvertáló enzim 2 és neprilizin szintje 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Am J Physiol Renal Physiol 2018; 315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP és mások. Mind a specifikus endoteliális, mind a proximális tubuláris adam17 deléció védelmet nyújt a diabéteszes nefropátia ellen. Int J. Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. A 2-es típusú diabéteszes db/db egerek roziglitazon kezelése csökkenti a vizelet albumin és az angiotenzin-konvertáló enzim 2 kiválasztását. PLoS One 2013;8:e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. A napi gyakorlati edzés véd az albuminuria és az angiotenzin-konvertáló enzim 2 leválása ellen db/db cukorbeteg egereknél. J Endocrinol 2014; 221:235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Az Abelmoschus manihot teljes flaflavonjai javítják a diabéteszes nephropathiát az iRhom2/TACE jelátviteli útvonal aktivitásának gátlásával patkányokban. Pharm Biol 2017;56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M és mások. A TIMP3 elvesztése a diabéteszes nefropátia hátterében áll a FoxO1/STAT1 kölcsönhatás révén. EMBO Mol Med 2013;5:441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. A vese TIMP3 szintjének helyreállítása genetikai és farmakológiai megközelítés révén megakadályozza a kísérleti diabéteszes nephropathiát. Clin Transl Med 2021;11:e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE és mások. Az ADAM17 elősegíti a gyűjtőcsatorna vese epiteliális sejtjeinek proliferációját az ERK aktiválása és a fokozott glikolízis révén policisztás vesebetegségben. Am J Physiol Renal Physiol 2014; 307 F551-F9.

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM és mások. A policisztin-1 és a Ga12 szabályozzák az E-cadherin hasítását a vese hámsejtekben. Physiol Genomics 2015;47:24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR és mások. A tumornekrózis faktor – egy átalakító enzim – szerepe a vesetranszplantátum kilökődésében. Am J Nephrol 2010;32:362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP és mások. A metzincinek differenciált szabályozása kísérleti krónikus vese allograft kilökődésben: lehetséges markerek és új terápiás célok. Kidney Int 2006;69:358–68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Az ADAM19 felszabályozása krónikus allograft nephropathiában. Am J Transpl 2006;6:1673–81.

[83] Raeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Metalloproteinázok és inhibitoraik: lehetőség új terápiák kifejlesztésére. Cellák 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Az ADAM10 inhibitor GI254023X javított szintézise. Neurodegener Dis 2010;7:232–8.

Kérjen többet: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501